姚麗，富建華

新生兒疾病專欄

新生兒呼吸暫停診斷及治療策略

姚麗，富建華

新生兒呼吸暫停在早產(chǎn)兒中常見(jiàn)，重度呼吸暫?？赡軐?dǎo)致缺氧，影響患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育。本文從呼吸暫停的病因、臨床表現(xiàn)及治療，特別是咖啡因治療等方面進(jìn)行綜述與歸納。

呼吸暫停/診斷； 呼吸暫停/治療； 藥物療法； 嬰兒，新生

新生兒呼吸暫停是指呼吸停止時(shí)間≥20 s，或者伴有心動(dòng)過(guò)緩(心率<100次/分)或低氧血癥(青紫或血氧飽和度下降)。多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，胎齡越小，出生體質(zhì)量越低，呼吸暫停發(fā)生率越高。持續(xù)時(shí)間超過(guò)20 s的重度呼吸暫停，會(huì)干擾大腦血流動(dòng)力學(xué)，影響患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育。

1 病因和分類

1.1 病因 (1)原發(fā)性呼吸暫停：呼吸暫停的發(fā)生率同孕周及出生體質(zhì)量密切相關(guān)，胎齡34～35周發(fā)生率為7%，32～33周為15%，30～31周為54%，幾乎所有胎齡<29周或出生體質(zhì)量<1 000 g的早產(chǎn)兒都會(huì)發(fā)生呼吸暫停[1]；(2)繼發(fā)性呼吸暫停：早產(chǎn)兒和足月兒均可發(fā)生，如感染、各種原因造成的氧合障礙、代謝障礙(血糖異常和電解質(zhì)紊亂)、母孕期用藥(硫酸鎂、麻醉藥等)、體溫過(guò)高或過(guò)低、顱內(nèi)病變等。

1.2 分類 根據(jù)呼吸氣流停止是否伴隨著持續(xù)的呼吸動(dòng)作和上氣道的梗阻，分為三類：(1)中樞性呼吸暫停：呼吸動(dòng)作完全消失的呼吸暫停；(2)梗阻性呼吸暫停：呼吸動(dòng)作存在而呼吸道發(fā)生梗阻的呼吸暫停；(3)混合性呼吸暫停：梗阻性呼吸暫停存在時(shí)，中樞性呼吸暫停發(fā)生在之前或隨后發(fā)生。其中，中樞性呼吸暫停占10%～25%，梗阻性呼吸暫停占10%～25%，混合性呼吸暫停占50%～75%[2]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 呼吸中樞發(fā)育不完善 (1)腦干的神經(jīng)功能不成熟：隨著孕齡增加，腦干聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)時(shí)間逐漸縮短，呼吸暫停的發(fā)生率在逐步降低;(2)睡眠狀態(tài)的影響：快速動(dòng)眼(REM)睡眠是以不規(guī)律的潮氣量和呼吸頻率為特征的，而REM睡眠在早產(chǎn)兒中占主導(dǎo)地位，故呼吸暫停經(jīng)常發(fā)生在睡眠的這一階段。

2.2 化學(xué)感受器不成熟 與成年人不同，早產(chǎn)兒低氧會(huì)表現(xiàn)為短時(shí)間的換氣過(guò)度，緊接著較長(zhǎng)時(shí)間的換氣不足，對(duì)高碳酸血癥的通氣反應(yīng)較足月兒及成人降低。這說(shuō)明不成熟的外周化學(xué)感受器同呼吸暫停發(fā)生機(jī)制有關(guān)，但大多數(shù)足月兒發(fā)生呼吸暫停之前并無(wú)低氧表現(xiàn)，因此低氧可能是延長(zhǎng)呼吸暫停發(fā)作時(shí)間的原因。

2.3 抑制性反射增強(qiáng) 對(duì)于新生兒，咽后壁刺激、肺部擴(kuò)張、喉部液體刺激或胸廓變形都能引起抑制性的反射，而這些反射可能與呼吸暫?；蚺c呼吸暫停相關(guān)。

2.4 呼吸肌群功能不協(xié)調(diào) 由于咽部肌肉張力較低，尤其在REM睡眠時(shí)，頸部被動(dòng)彎曲、面罩下緣壓迫以及頦下的壓迫都能夠使呼吸道受阻，導(dǎo)致梗阻性呼吸暫停的發(fā)生。

2.5 其他 如胃食管反流，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，但與呼吸暫停確切關(guān)系還有待于進(jìn)一步證實(shí)。

3 臨床表現(xiàn)

早產(chǎn)兒原發(fā)性的呼吸暫停一般發(fā)生在出生后1～2 d，若生后7 d之內(nèi)未發(fā)病，之后發(fā)生呼吸暫停的可能性很小。呼吸暫停伴有皮膚青紫或蒼白、肌張力減低、心動(dòng)過(guò)緩。原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生時(shí)間及發(fā)作頻度雖不同，但通常在矯正胎齡37周時(shí)應(yīng)停止發(fā)作，胎齡<28周的早產(chǎn)兒可持續(xù)到矯正胎齡足月之后。有報(bào)道，部分矯正胎齡43周的早產(chǎn)兒仍能記錄到明顯的呼吸暫停和(或)心動(dòng)過(guò)緩。

足月兒或近足月兒如發(fā)生呼吸暫停，一般為繼發(fā)性的，常提示存在疾病，如窒息、顱內(nèi)出血、感染、肺部疾病、離子紊亂及藥物抑制等。如果能夠除外藥物抑制及生后窒息，足月兒或近足月兒生后的呼吸暫停一般都是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變引起。

4 診斷

由于阻抗呼吸監(jiān)護(hù)儀難以分辨出氣道梗阻時(shí)的呼吸動(dòng)作和正常的呼吸動(dòng)作，故需監(jiān)測(cè)心率或用監(jiān)測(cè)心率代替監(jiān)測(cè)呼吸。同時(shí)，還需要監(jiān)測(cè)SaO2以了解低氧血癥的發(fā)生。胎齡<35周的早產(chǎn)兒具有呼吸暫停高危因素，出生后至少需監(jiān)護(hù)1周。如有呼吸暫停監(jiān)護(hù)需要持續(xù)到連續(xù)5 d無(wú)明顯呼吸暫停發(fā)生。即使使用了監(jiān)護(hù)，一些呼吸暫停發(fā)作及心動(dòng)過(guò)緩仍不能被發(fā)現(xiàn)。

在首次發(fā)生呼吸暫停之后，應(yīng)評(píng)估可能的病因，一旦病因確定，應(yīng)立即開(kāi)始對(duì)應(yīng)治療。對(duì)于胎齡大于34周的新生兒發(fā)生呼吸暫停應(yīng)該警惕并盡可能尋找病因，評(píng)估內(nèi)容包括病史、體格檢查、血?dú)夥治黾俺掷m(xù)的血氧飽和度監(jiān)護(hù)、全血計(jì)數(shù)、血糖、血鈣及離子水平。

早產(chǎn)兒呼吸暫停，特別是出生1周后的，也需要排除引起繼發(fā)性呼吸暫停的多種病因后，方能診斷原發(fā)性呼吸暫停。

5 治療

如果呼吸暫停反復(fù)、持續(xù)發(fā)作(如每小時(shí)>2～3次)或需要頻繁的面罩氣囊通氣，需要開(kāi)始進(jìn)行治療。

5.1 一般治療 (1)積極查找病因，治療原發(fā)?。?2)必要時(shí)吸氧，維持早產(chǎn)兒適當(dāng)?shù)难躏柡投龋?3)避免可能誘發(fā)呼吸暫停的各種刺激，如吸痰時(shí)動(dòng)作輕柔，必要時(shí)要停止經(jīng)口喂養(yǎng)；(4)避免患兒頸部過(guò)度的彎曲和伸展的狀態(tài)，以減少呼吸道阻塞的可能性；(5)對(duì)于有監(jiān)護(hù)的早產(chǎn)兒，俯臥位可能減少呼吸暫停的發(fā)生。

5.2 持續(xù)氣道正壓通氣 對(duì)頻繁發(fā)作的呼吸暫停，可采用鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣，尤其適用于胎齡<32～34周早產(chǎn)兒及肺部疾病的患兒。一般采用較低水平的壓力(4～6 cm H2O)能降低混合性和阻塞性呼吸暫停的發(fā)生。無(wú)創(chuàng)正壓通氣可能降低機(jī)械通氣后由于呼吸暫停導(dǎo)致的拔管失敗。

5.3 甲基黃嘌呤類藥物 包括咖啡因、茶堿以及氨茶堿，能顯著減少呼吸暫停的發(fā)生以及患兒對(duì)機(jī)械通氣的需求。其作用機(jī)制包括：(1)興奮呼吸中樞；(2)拮抗腺苷(抑制呼吸的神經(jīng)遞質(zhì))的作用；(3)改善膈肌收縮力。

5.3.1 咖啡因 同其他甲基黃嘌呤類藥物相比，咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停更安全，治療范圍更廣泛[3]，血漿半衰期也更長(zhǎng)(100 h)[4]。近年來(lái)，除用于呼吸暫停之外，咖啡因已應(yīng)用于多種新生兒疾病的治療，可以降低新生兒的病死率，比如早產(chǎn)兒RDS(支氣管擴(kuò)張，對(duì)抗膈肌疲勞)，促進(jìn)盡早拔管及撤機(jī)，促進(jìn)早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉及減少手術(shù)關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管的機(jī)會(huì)，降低支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，降低嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率，改善低出生體重兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后及認(rèn)知障礙，降低低出生體重兒的遠(yuǎn)期死亡率及傷殘率[5]。

適用范圍：出生體質(zhì)量<1 250 g的早產(chǎn)兒，生后即開(kāi)始使用咖啡因；出生體質(zhì)量>1 250 g，需機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒，拔管前應(yīng)使用咖啡因；其他頻繁和(或)嚴(yán)重的早產(chǎn)兒呼吸暫停。

用藥方法：(1)首次負(fù)荷劑量枸櫞酸咖啡因20 mg/kg(相當(dāng)于咖啡因10 mg/kg)，口服或靜脈滴注(30 min以上)，24 h后給予維持劑量5～8 mg/(kg·d)(2.5～4 mg/kg咖啡因)，如呼吸暫停持續(xù)存在，再次給予10 mg/kg的枸櫞酸咖啡因，并將維持量增加20%；(2)療程：通常用到矯正胎齡34～36周，連續(xù)5～7 d未發(fā)生呼吸暫停時(shí)停用；<28周早產(chǎn)兒常持續(xù)到大于此矯正胎齡，直到病情平穩(wěn)；(3)由于咖啡因體內(nèi)清除緩慢，停藥前不需要逐漸減量(停藥后咖啡因作用持續(xù)約1周)；(4)如果呼吸暫停癥狀有反復(fù)，則應(yīng)重新開(kāi)始給予枸櫞酸咖啡因，根據(jù)停用枸櫞酸咖啡因至呼吸暫停復(fù)發(fā)之間的間隔時(shí)間，可采用維持劑量或是半負(fù)荷劑量。

副反應(yīng)：包括心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、胃排空延遲、體質(zhì)量不增等。但與氨茶堿及茶堿相比，副反應(yīng)相對(duì)較輕。血清藥物濃度為5～20 mg/L，而濃度>40～50 mg/L方有毒性作用，故枸櫞酸咖啡因使用期間一般不需要常規(guī)測(cè)定血藥濃度。有報(bào)道顯示甲基黃嘌呤類藥物使用和壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生之間存在可能相關(guān)關(guān)系。但目前尚無(wú)證據(jù)顯示咖啡因的應(yīng)用增加壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生。

5.3.2 氨茶堿 首次負(fù)荷劑量5～7 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈滴注，8～12 h后給予維持量1.5～2 mg/(kg·d)，每隔8～12 h給藥1次，療程5～7 d。應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，維持在7～12 mg/L，當(dāng)濃度≥20 mg/L具有毒性作用。其副反應(yīng)主要有心動(dòng)過(guò)速、腹脹、胃潴留、喂養(yǎng)不耐受、高血糖等，當(dāng)發(fā)生上述現(xiàn)象時(shí)應(yīng)減量或換藥。

5.3.3 茶堿 首次負(fù)荷劑量4～6 mg/kg，靜脈或口服給藥，8～12 h后給維持量4～8 mg/(kg·d)，每8～12 h給藥1次。由于該藥的治療濃度與中毒劑量非常接近，且易引起上消化道出血、多尿、高血糖、尿鈣增高，目前臨床已較少使用。

5.4 機(jī)械通氣 以上干預(yù)無(wú)效時(shí)可以考慮應(yīng)用機(jī)械通氣治療。對(duì)于完全依賴呼吸機(jī)的新生兒，目標(biāo)是使用合適的呼氣末正壓(3～4 cm H2O)、較低流量及正常呼吸頻率(30～40次/分)以提供生理性通氣，調(diào)節(jié)PIP(10～18 cm H2O)以避免過(guò)度通氣。對(duì)于因?yàn)殚g歇性而不是持續(xù)呼吸暫停而需呼吸支持的新生兒，低頻率(12～15次/分)即可維持。

6 預(yù)防

(1)對(duì)無(wú)監(jiān)護(hù)的嬰兒，需注意睡眠姿勢(shì)，俯臥位會(huì)掩蓋口鼻，增加呼吸暫停的風(fēng)險(xiǎn)；(2)母親孕期和生后吸煙，增加?jì)雰喊l(fā)生呼吸暫停的風(fēng)險(xiǎn);(3)嬰兒暴露于過(guò)高的室溫或者過(guò)多的包裹導(dǎo)致的過(guò)熱會(huì)增加呼吸暫停的風(fēng)險(xiǎn);(4)有報(bào)道從未經(jīng)過(guò)母乳喂養(yǎng)的嬰兒較母乳喂養(yǎng)的嬰兒具有更高的呼吸暫停風(fēng)險(xiǎn)，因此，提倡母乳喂養(yǎng)。

[1] Martin RJ， Abu-Shaweesh JM， Baird TM. Apnoea of prematurity[J]. Paediatr Respir Rev，2004，5(S1)：S377-382.

[2] Stokowski LA. A primer on Apnea of prematurity[J]. Adv Neonatal Care，2005，5(3)：155-170.

[3] Bloch-Salisbury E, Hall MH, Sharma P, et al. Heritability of apnea of prematurity: a retrospective twin study[J]. Pediatrics，2010，126(4)：779-787.

[4] Mueni E, Opiyo N, English M. Caffeine for the management of apnea in preterm infants[J]. Int Health，2009，1(2)：190-195.

[5] Aranda JV, Beharry K, Valencia GB，et al. Caffeine impact on neonatal morbidities[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23(S3)：20-23.

(本文編輯：李志文)

110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒科

姚麗(1979-)，女，講師。研究方向：新生兒疾病的診斷與治療。

富建華(1965-)，110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.01.001

R722.12

B

1674-3865(2015)01-0001-03

2014-11-24)