高　晗　李艷麗　鄭紅兵　朱發(fā)霞　袁毅翀　吳緒峰

復(fù)方美藍(lán)溶液治療外陰白色病變療效觀察

高晗李艷麗★鄭紅兵朱發(fā)霞袁毅翀吳緒峰

目的 探討復(fù)方美藍(lán)溶液治療外陰白色病變的臨床療效及安全性。方法 回顧性分析2013年1月至2014年1月外陰白色病變15例患者的臨床診治資料，了解復(fù)方美藍(lán)溶液治療效果。結(jié)果 患者外陰瘙癢評(píng)分：治療前（9.07±0.91）分，治療后1個(gè)月（1.57±1.45）分，3個(gè)月（1.36± 1.01）分，6個(gè)月（1.36±1.28）分，12月（1.93±1.86）分。外陰褪色皮膚面積占比：治療前（57.14±24.94）%，治療后1個(gè)月（47.86±19.49）%，3個(gè)月（29.29±12.54）%，6個(gè)月（15.00±7.07）%，12個(gè)月（9.64±6.03）%。緩解率：治療后1個(gè)月完全緩解率0%（0/14）﹑總體緩解率21.43%（3/14），3個(gè)月完全緩解率64.29%（9/14）﹑總體緩解率100%，6個(gè)月完全緩解率100%（14/14），12個(gè)月完全緩解率85.71%（12/14），總體緩解率100%（14/14）。治療后隨訪1年未見患者復(fù)發(fā)。結(jié)論 復(fù)方美藍(lán)溶液是治療外陰白色病變療效顯著，副反應(yīng)少。

外陰白色病變 美藍(lán) 治療

外陰白色病變屬于外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變（NNEDV），表現(xiàn)為外陰及肛周嚴(yán)重反復(fù)瘙癢、皮膚色素減退及彈性降低，嚴(yán)重影響患者身心健康。其發(fā)病原因不明，可能與反復(fù)搔抓、自身免疫疾病等有關(guān)。目前常用的治療方法為糖皮質(zhì)激素局部外涂，治療效果常不滿意，復(fù)發(fā)常見。作者自2013年1月開始采用在病變區(qū)行復(fù)方美藍(lán)溶液皮內(nèi)注射，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2013年1月至2014年1月湖北省婦幼保健院的外陰白色病變患者14例。 年齡18～62歲，平均44.63歲。病程6～180個(gè)月，平均43.35個(gè)月。病理檢查為外陰鱗狀上皮增生8例、為外陰硬化性苔蘚6例。所有患者均有嚴(yán)重的外陰瘙癢及不同程度的外陰皮膚色素脫失和皮膚彈性減退，其中伴有外陰灼痛感1例，伴肛周瘙癢3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有反復(fù)發(fā)作的外陰瘙癢及外陰皮膚色素脫失表現(xiàn)，病程＞6個(gè)月。（2）病檢為外陰白色病變。（3）年齡＞16歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀或體征不典型。（2）有肝、腎等重要器官嚴(yán)重疾病。（3）生殖道急性炎癥。（4）相關(guān)藥物過敏。（5）近3個(gè)月曾使用激素。本項(xiàng)目獲得湖北省婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法 （1）復(fù)方美藍(lán)溶液配制：將美藍(lán)注射液20mg，地塞米松磷酸鈉針5mg及鹽酸利多卡因注射液0.1g混合，并用0.9氯化鈉注射液稀釋至20ml備用。（2） 皮內(nèi)注射：患者取截石位，常規(guī)消毒鋪巾，將7號(hào)針頭套于20ml注射器上，將復(fù)方美藍(lán)溶液于患者外陰及肛周病變處多點(diǎn)皮內(nèi)注射（表皮與真皮層之間），使皮膚表面呈現(xiàn)橘皮狀改變。病變范圍較大者，可增加藥物劑量。（3）治療時(shí)限：患者共需2次治療，第一次為住院注射治療，患者無明顯不適后出院；治療后半月門診行第二次注射治療，注射后觀察1h，無不適離院。注射后均口服或靜脈使用抗生素3d。

1.3觀察指標(biāo)及隨訪 （1）外陰瘙癢癥狀。采用10分制評(píng)估。最癢10分，無瘙癢0分，由患者自我評(píng)分。（2）外陰皮膚顏色恢復(fù)情況。由褪色皮膚面積占外陰整體皮膚面積百分比（面積占比）進(jìn)行評(píng)估。將大陰唇、小陰唇、陰蒂、包皮、陰唇溝、會(huì)陰體，肛周皮膚視為一個(gè)整體，估算各部分面積占比為50%、20%、5%、5%、10%、10%。在治療前后婦檢估算以上各部分褪色皮膚面積占外陰整體皮膚的百分比。第二次注射治療后1、3、6、12個(gè)月分別門診隨訪。

1.4療效評(píng)價(jià) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全緩解：瘙癢評(píng)分下降≥5分，褪色皮膚面積占比縮小≥50%。（2）部分緩解：患者瘙癢評(píng)分下降≥2分但＜5分，褪色皮膚面積占比縮小≥20%但＜50%。（3）無效：患者瘙癢癥狀評(píng)分下降＜2分，褪色皮膚面積占比縮?。?0%。（4）總體緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×l00%。（5）復(fù)發(fā)：患者治療后完全或部分緩解，但后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)瘙癢和皮膚顏色回復(fù)至治療前或加重。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件。先對(duì)瘙癢評(píng)分及褪色面積占比進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，證實(shí)為正態(tài)分布資料后進(jìn)行多元方差分析。

2　結(jié)果

2.1緩解率 治療后1個(gè)月完全緩解率0%（0/14）、總體緩解率21.43%（3/14），3個(gè)月完全緩解率64.29%（9/14）、總體緩解率100%，6個(gè)月完全緩解率100%（14/14），12個(gè)月完全緩解率85.71%（12/14），總體緩解率100%（14/14）。

2.3瘙癢改善情況 患者外陰瘙癢癥狀評(píng)分：治療前（9.07±0.91）分，治療后1個(gè)月為（1.57±1.45）分，3個(gè)月（1.36± 1.01）分，6個(gè)月（1.36±1.28）分，12個(gè)月（1.93±1.86）分。治療各時(shí)段瘙癢評(píng)分均低于治療前評(píng)分（P＜0.05），而治療后各時(shí)段評(píng)分無明顯差異（P＞0.05）。表明瘙癢癥狀在治療后療效明顯，且隨訪至12個(gè)月仍控制良好。

2.4皮膚顏色改善及皮膚彈性恢復(fù)情況 外陰褪色皮膚面積占比：治療前為（57.14±24.94）%，治療后1個(gè)月（47.86±19.49）%，3個(gè)月（29.29±12.54）%，6個(gè)月（15.00±7.07）%，12個(gè)月（9.64±6.03）%。治療后1個(gè)月褪色皮膚面積占比未明顯縮?。≒=0.124），治療后3個(gè)月較治療前及治療后1個(gè)月均縮小（P=0.000及0.003），治療后6個(gè)月較之治療前及治療后3個(gè)月進(jìn)一步縮小（P=0.000及0.020），治療后12個(gè)月較治療前及治療后3個(gè)月縮?。≒=0.000及P=0.002），但較之治療后6個(gè)月，未進(jìn)一步縮小（P=0.372）。表明皮膚顏色于治療后3個(gè)月開始明顯好轉(zhuǎn)，至治療后6個(gè)月趨于穩(wěn)定。14例患者皮膚彈性均有不同程度恢復(fù)，部分患者皮膚顏色及彈性完全恢復(fù)正常。

2.5復(fù)發(fā)率 所有患者隨訪12～24個(gè)月，未見復(fù)發(fā)。有2例患者完全緩解后12個(gè)月再次瘙癢加重、褪色皮膚面積占比升高，但較之治療前仍為部分緩解。

2.6副作用 治療的主要副作用為外陰水腫、疼痛感、皮膚藍(lán)染、尿色藍(lán)染及外陰麻木感。對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3　討論

外陰白色病變是一種常見的外陰皮膚疾病，為婦科難治性頑疾。國內(nèi)外尚無廣泛使用的治療指南。目前常用的治療方法為局部高效糖皮質(zhì)激素涂抹，瘙癢癥狀明顯、影響工作和休息時(shí)可全身應(yīng)用抗過敏藥或鎮(zhèn)靜劑，具體用藥方法及用藥時(shí)間并無統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，療效亦不滿意，有報(bào)道復(fù)發(fā)率達(dá)50%～84%［1］。我國學(xué)者探索用高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）治療外陰白色病變，有報(bào)道稱治療后12個(gè)月有效率83.7%，復(fù)發(fā)率11.2%，但該研究未對(duì)治療效果進(jìn)行量化評(píng)估［2］。本文作者遂探索新的治療方法。大量查閱文獻(xiàn)后作者發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肛周瘙癢癥患者的主要表現(xiàn)亦為劇烈反復(fù)難治的皮膚瘙癢，有研究者［3，4］用美藍(lán)溶液皮內(nèi)注射治療特發(fā)性肛周瘙癢，效果良好。

復(fù)方美藍(lán)溶液治療外陰白色病變的機(jī)制不明。美藍(lán)（亞甲藍(lán)）是一種化學(xué)性質(zhì)活潑的氧化還原劑，具有水溶性及親神經(jīng)性的特征，在臨床上使用已有100余年的歷史［4］，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦常用于高鐵血紅蛋白血癥解毒治療及手術(shù)中淋巴結(jié)等結(jié)構(gòu)染色辨別等，安全性好。在外周和中樞都存在有特異性的神經(jīng)元專門負(fù)責(zé)癢感的傳導(dǎo)［5］，介導(dǎo)瘙癢的受體位于真皮乳頭及表皮的無髓C纖維游離神經(jīng)末梢上。美藍(lán)有親和神經(jīng)性特點(diǎn)，亦可能對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生不同程度的可逆性損害作用，其機(jī)制可能為參與糖代謝，促進(jìn)丙酮酸繼續(xù)氧化，改變神經(jīng)膜內(nèi)外的酸堿平衡和膜電位，同時(shí)還可能影響細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝而起到神經(jīng)阻滯作用［6］。即復(fù)方美藍(lán)溶液止癢的作用可能與美藍(lán)對(duì)神經(jīng)的可逆性阻滯作用有關(guān)。而Eusebio EB等對(duì)特發(fā)性肛周瘙癢癥患者美藍(lán)治療后1～7年再行皮膚電鏡檢查，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)軸突正常而神經(jīng)末梢難于辨認(rèn)［7］，推測其止癢效果可能因美藍(lán)有親和神經(jīng)性并毒害神經(jīng)阻止神經(jīng)傳導(dǎo)有關(guān)，且這種毒害作用并不可逆。復(fù)方美藍(lán)溶液治療外陰白色病變的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

注射亞甲藍(lán)后約＜4h，患者有明顯燒灼樣疼痛，配以局麻鎮(zhèn)痛藥物利多卡因可減輕灼痛［8］。地塞米松針為糖皮質(zhì)激素類藥物，配合使用可減輕皮內(nèi)注射美藍(lán)后可能帶來的局部炎癥，因其對(duì)外陰白色病變亦有治療效果，故目前尚不能確定本治療方案中止癢效果是亞甲藍(lán)還是地塞米松起主要作用及兩者是否有協(xié)同作用等，需要更多更大樣本的研究來進(jìn)一步明確。

1 Renaud-Vilmer C， Cavelier-Balloy B， Porcher R，et al. Vulvar lichen scerosus：effect of long-term topical application of a potent steroid on the course of the disease. Arch Dermatol. 2004， 140： 709～712.

2 焦魯霞，胡麗娜，熊正愛，等.聚焦超聲治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變900 例臨床療效分析.中華婦產(chǎn)科雜志.2007，42（1）：6～8.

3 N.E.Samalavicius，T Poskus，R.K.Gupta，et al.Long-term results of single intradermal 1% methylene blue injection for intractable idiopathic pruritus ani： a prospective study. Tech Coloproctol，2012，16：295～299.

4 A D Sutherland，I G Faragher ， F A Frizelle. Intradermal injection of methylene blue for the treatment of refractory pruritus ani. Colorectal Disease.2008，11（3）：282～287.

5 張學(xué)軍.現(xiàn)代皮膚病學(xué)基礎(chǔ).北京：人民衛(wèi)生出版社，2001.

6 吳成民，周保定，翁欽永.亞甲藍(lán)和丁哌卡因混合液肋間神經(jīng)阻滯在剖胸術(shù)后止痛的應(yīng)用.中華麻醉學(xué)雜志，1999，19（7）：438.

7 Eusebio EB， Graham J， Mody N. Treatment of intractable pruritus ani. Dis Colon Rectum 1990. 33： 770～772.

8 傅士羅，淺談亞甲藍(lán)注射液的四種應(yīng)用及機(jī)制.基層醫(yī)學(xué)論壇2010，14（12）：1120

430070 湖北省婦幼保健院婦科（高晗 李艷麗 朱發(fā)霞 袁毅翀 吳緒峰）430000 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院婦科（鄭紅兵）