王　黎　朱　虹　李丹明

二甲雙胍對(duì)局部中晚期胰腺癌同步放化療效果的影響

王黎朱虹李丹明★

目的 回顧性分析二甲雙胍對(duì)胰腺癌同步放化療效果的影響。方法 行同步放化療中晚期胰腺癌患者40例分為無(wú)糖尿病組﹑糖尿病二甲雙胍組和糖尿病未用二甲雙胍組，分析所有患者臨床資料及隨訪結(jié)果，探討二甲雙胍對(duì)胰腺癌同步放化療臨床療效的影響。結(jié)果 無(wú)糖尿病組﹑糖尿病未用二甲雙胍組及糖尿病二甲雙胍組的局部復(fù)發(fā)時(shí)間（LRR）分別為7.8﹑5.3個(gè)月和10.6個(gè)月；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間（DM）分別為10.1﹑12.6和11.3個(gè)月；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為5.3﹑4.1和7.2個(gè)月；總生存時(shí)間（OS）分別為8.9﹑9.2和11.4個(gè)月，三組患者的四項(xiàng)指標(biāo)之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），服用二甲雙胍組比未服用二甲雙胍組有提高胰腺癌同步放化療LRR和PFS的趨勢(shì)，而對(duì)胰腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及總生存率無(wú)影響。結(jié)論 二甲雙胍可能對(duì)行局部放療的胰腺癌患者有提高局部控制率的作用，而與同步的化療藥物無(wú)關(guān)，仍需進(jìn)一步增大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并進(jìn)行分層分析。

胰腺癌 二甲雙胍 糖尿病

胰腺癌起病隱匿、進(jìn)展迅速，僅20%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)有手術(shù)機(jī)會(huì)，術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高。二甲雙胍是臨床常用降糖藥物，研究表明［1］二甲雙胍具有潛在增強(qiáng)腫瘤對(duì)放療敏感性，抑制腫瘤增殖的作用。本文回顧性分析同期放化療胰腺癌患者40例，服用二甲雙胍組和未服用二甲雙胍組的總生存率（OS）、無(wú)病生存期（PFS）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（DM） 和局部復(fù)發(fā)時(shí)間（LRR），以明確二甲雙胍對(duì)胰腺癌患者同步放化療的影響。

1　臨床資料

1.1一般資料 2009年1到2014年6月江蘇省人民醫(yī)院放射治療科和建鄴醫(yī)院內(nèi)科收治的胰腺癌患者，40例。其中男29例，女11例；發(fā)病年齡39～67歲，中位值54.5歲。所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查證實(shí)為導(dǎo)管腺癌，KPS≥70分。40例患者分為三組，分別為無(wú)糖尿病組、糖尿病二甲雙胍組和糖尿病未用二甲雙胍組。三組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2方法 （1）放療計(jì)劃：靶區(qū)勾畫(huà)及劑量限制：所有患者均仰臥位，體膜固定，CT模擬定位機(jī)下行增強(qiáng)CT掃描，5 mm層厚。危及器官包括雙側(cè)腎臟、肝臟、小腸、脊髓和胃。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［2］勾畫(huà)GTV、CTV和PTV，處方劑量為50.4 Gy/28次，1.8Gy/次，GTV處方劑量為54 Gy/28次，1.92 Gy/次。正常組織限制劑量［3］：肝臟：V30Gy＜50%，V45 Gy＜25%，小腸V45 Gy＜50%，脊髓Dmax＜45Gy，腎臟V20 Gy＜50%，V25＜Gy25%。靶區(qū)劑量＞95%的處方劑量覆蓋整個(gè)PTV，PTV最大的劑量不超過(guò)處方劑量的107%［4］。（2）容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（VMAT）計(jì)劃：根據(jù)以前報(bào)道［5］，所有患者采用VMAT，VMAT計(jì)劃由兩弧組成，每弧360°旋轉(zhuǎn)，分別沿順時(shí)針及逆時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)。

1.3通過(guò)門(mén)診和電話方式進(jìn)行隨訪 末次隨訪時(shí)間為2014年12月30日，OS定義為疾病確診至患者死亡或隨訪截止日期的時(shí)間間隔，中位隨訪時(shí)間為9.8個(gè)月。計(jì)算所有患者及各組總生存率LRR，DM，PFS和OS。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，OS、PFS、DM和LRR的比較采用Kaplan-Meier的log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

無(wú)糖尿病組、糖尿病未用二甲雙胍組及糖尿病二甲雙胍組的LRR分別為7.8、5.3和10.6個(gè)月；DM分別為10.1、12.6和11.3個(gè)月；PFS分別為5.3、4.1和7.2個(gè)月；OS分別為8.9、9.2和11.4個(gè)月，三組患者的四項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

二甲雙胍是臨床常用降糖藥物，國(guó)內(nèi)外多種腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均已發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)于肺癌，前列腺癌細(xì)胞株纖維肉瘤，乳腺癌，肝癌細(xì)胞、膀胱癌、胰腺癌、甲狀腺癌未分化癌，頭頸部鱗癌細(xì)胞株多種類(lèi)型腫瘤細(xì)胞有抑制作用，還具有增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性、逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥、提高化療效果及增強(qiáng)放療敏感性等作用［1］，其作用的機(jī)制可能抑制放射損傷修復(fù)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期分布，調(diào)節(jié)活性氧簇（ROS），抑制腫瘤血管新生，促進(jìn)細(xì)胞凋亡或者其他凋亡途徑。

相比大多數(shù)放療增敏劑及分子靶向藥物，二甲雙胍安全、價(jià)廉、不良反應(yīng)較少，對(duì)人體正常細(xì)胞無(wú)作用，因此患者對(duì)其耐受性好，這些特性使其有可能成為放射增敏劑而應(yīng)用于臨床。Skinner等［6］研究結(jié)果顯示，服用二甲雙胍組較未服用二甲雙胍組局部復(fù)發(fā)率明顯降低，5年總體生存率明顯改善。Storozhuk等［7］回顧性分析顯示，285例術(shù)后行同期放化療食管腺癌患者，服用二甲雙胍組較未服用二甲雙胍組明顯提高病理完全緩解率和明顯降低放療局部治療失敗率，表明二甲雙胍可提高食管癌放化療療效。以上兩項(xiàng)臨床回顧性分析結(jié)果均提示二甲雙胍聯(lián)合放療可提高放療療效、病理完全緩解率、5年生存率，減少局部復(fù)發(fā)率。Nkontchou等［8］研究認(rèn)為：二甲雙胍組與未用二甲雙胍組肝癌5年發(fā)病率分別為9.5%和31.2%，肝臟相關(guān)死亡及肝移植5年發(fā)生率分別為5.9%和17.4%（P＜0.05），多變量分析顯示：二甲雙胍治療與肝癌發(fā)病率和肝癌相關(guān)死亡及肝移植發(fā)生率減少獨(dú)立相關(guān)。唐曦平等［9］認(rèn)為二甲雙胍能顯著抑制人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1的增殖和侵襲，主要與其阻滯細(xì)胞周期以及影響相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)，而對(duì)PANC-1細(xì)胞的凋亡無(wú)明顯誘導(dǎo)作用。Sadeghi等［10］認(rèn)為：2年生存率二甲雙胍組為30.1%，非二甲雙胍組為15.4%（P＜0.01），中位生存時(shí)間二甲雙胍組15個(gè)月，非二甲雙胍組為11.1個(gè)月（P＜0.01）。在單變量模型中，使用二甲雙胍的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%。作者認(rèn)為應(yīng)用二甲雙胍可改善糖尿病合并胰腺癌患者的預(yù)后。

本資料結(jié)果與上述研究不一致。三組LRR、DM、PFS和OS的結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)胰腺癌患者的上述指標(biāo)產(chǎn)生明顯的影響，特別是DM和OS。糖尿病二甲雙胍組的LRR和PFS有高于前面兩組的趨勢(shì)，而對(duì)總生存率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)影響，作者推測(cè)二甲雙胍可能對(duì)行局部治療手段放療的胰腺癌患者有提高局部控制率的作用，而這一作用與同步的化療藥物無(wú)關(guān)，仍需進(jìn)一步增大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并進(jìn)行分層分析。

1 李海文，徐祖敏，余忠華.二甲雙胍在腫瘤放射增敏治療中研究進(jìn)展.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2014，28（4）：315～317.

2 Landry JC，Yang GY，Ting JY，et al.Treatment of pancreatic cancer tumors with intensity-modulated radiation therapy（IMRT） using the volume at risk approach（Vara）：Employing dose-volume histogram （DVH） and normal tissue complication probability （NTCP）to evaluate small bowel toxicity.Med Dosim，2002，27（2）：121～129.

3 Brown MW，Ning H，Arera B， et al.A dosimetric analysis of dose escalation using two intensity-modulated radiation therapy techniques in locally advanced pancreatic carcinoma.Int J Radial Oncol Biol Phys，2006，65（1）：274～283.

4 Ali AN，Dhabaan AH，Jarrio CS，et al.Dosimetric comparison ofvolumetric modulated arc therapy and intensity modulated radiation therapy for pancreatic malignancies.Med Dosim，2012，37（3）：271～275.

5 Fogliata A，Yartsev S，Nieolini G， et al.On the performances of Intensity Modulated Protons，RapidArc and Helical Tomotherapy for selected paediatric cases.Radiol Oncol，2009，4：2.

6 Skinner HD，Sandulaehe VC，Ow TJ，et al.TP53 disruptive mutations lcad to head and neck cancer treatment failure through inhibition of radiation-induced senescence.Clin Cancer Res，2012，18（1）：290～300.

7 Storozhuk Y，Hopmans SN，Sanli T，et al.Metformin inhibits growth and enhances radiation response of non-small cell lung cancer（NSCLC） through ATM and AMPK.Br J Cancer，2013，108（101）：2021～2032.

8 Nkontchou G， Cosson E， Aout M， et al. Impact of metformin on the prognosis of cirrhosis induced by viral hepatitis C in diabetic patients.J Clin Endocrinol Metab， 2011，96（8）：2601～2608.

9 唐曦平，唐國(guó)都，方春蕓，等.二甲雙胍對(duì)人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1生長(zhǎng)侵襲影響及其機(jī)制的探討.中華腫瘤防治雜志，2013，20（13）：963～967.

10 Sadeghi N， Abbruzzese JL， Yeung SC，et al.Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer.Clin Cancer Res，2012，18（10）：2905～2912.

210019 南京市建鄴醫(yī)院內(nèi)科（王黎 朱虹）210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射治療科（李丹明）