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(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，湖南 衡陽 421001)

·文獻(xiàn)綜述·

慢性應(yīng)激與抑郁癥發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展

王艷，張蒙夏*，譚思杰，彭鳳玲，寧瓊

(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，湖南 衡陽 421001)

慢性應(yīng)激生活事件是導(dǎo)致抑郁癥的危險(xiǎn)因素。慢性不可預(yù)測應(yīng)激(CUS)能夠誘導(dǎo)類似抑郁的行為，包括被動(dòng)的行為應(yīng)對(duì)、快感缺乏、以及許多其他情感上、認(rèn)知上的行為癥狀。同時(shí)，慢性應(yīng)激也表現(xiàn)出對(duì)成年海馬神經(jīng)的負(fù)面調(diào)控，應(yīng)激可以使成年海馬神經(jīng)的細(xì)胞增殖降低，重癥抑郁癥患者的腦部核磁共振成像顯示海馬的體積有明顯的下降。長期慢性應(yīng)激激活外周及中樞免疫系統(tǒng)，也導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)釋放(包括小膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞因子)。

抑郁；抗抑郁；應(yīng)激；細(xì)胞因子；海馬體

抑郁癥(depression)在精神疾病當(dāng)中是患病率最高的疾患之一，普通人群的患病率高達(dá)20%，是一種危害健康且容易復(fù)發(fā)的心理障礙[1]。對(duì)抑郁癥的診斷是基于觀察情感上、認(rèn)知上和行為上出現(xiàn)的癥狀，至少要表現(xiàn)出五種癥狀(包括情緒低落、快感缺乏)并且持續(xù)兩周以上才能達(dá)到抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，盡管治療手段有了一些進(jìn)步，但治療方案還沒達(dá)到最好的療效。例如，一般來說，藥物抗抑郁的方法需要幾周才能改善癥狀，而且抑郁癥的病因在很大程度上是未知的，關(guān)于其發(fā)病的理論存在較多的觀點(diǎn)。例如，抑郁癥曾被認(rèn)為是惡劣的社會(huì)環(huán)境的結(jié)果。認(rèn)知理論方面的觀點(diǎn)則認(rèn)為抑郁是潛意識(shí)欲望驅(qū)動(dòng)的產(chǎn)物，和消極不合理的自我認(rèn)知扭曲的認(rèn)知模，以及其他心理學(xué)理論認(rèn)為特定的個(gè)性，比如內(nèi)向、悲觀等因素可能會(huì)導(dǎo)致抑郁癥[2-3]。

最近的理論熱點(diǎn)主要是生物因素，認(rèn)為應(yīng)激是抑郁癥的一個(gè)主要誘因。例如，與慢性應(yīng)激相關(guān)的下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrena-Axisl,HPA)失調(diào)和糖皮質(zhì)激素釋放過量所致的細(xì)胞毒性，海馬神經(jīng)發(fā)生下調(diào)引起的紊亂，以及遺傳或者表觀遺傳方面等與抑郁癥的發(fā)展有關(guān)的因素[4]。應(yīng)激的多個(gè)因素共同作用是形成抑郁癥至關(guān)重要的病因，該理論認(rèn)為抑郁癥發(fā)作是有一系列的生物傾向和內(nèi)在易感性而引起，另一方面，應(yīng)激的影響還包括很多其他因素，例如個(gè)性、內(nèi)心沖突、以及正面或者負(fù)面的社會(huì)支持等，這都可能影響應(yīng)激事件的可控性。這些環(huán)境和應(yīng)激因素可能會(huì)影響生物系統(tǒng)，造成過量的糖皮質(zhì)激素釋放或者使HPA失調(diào)，導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)的變化從而引起抑郁癥狀。迄今為止，抑郁癥的理論涉及進(jìn)化論、社會(huì)環(huán)境、人際關(guān)系、心理、認(rèn)知、個(gè)性、行為、內(nèi)分泌、細(xì)胞、遺傳和表觀遺傳因素等諸多方面。而且這些因素并不是孤立存在的，而是頻繁的相互影響，例如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)可以調(diào)整海馬神經(jīng)發(fā)生，并且依次地調(diào)整HPA功能和對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)[5]。

1 抑郁癥與應(yīng)激

1.1應(yīng)激應(yīng)激是指生物在生存過程中受到各種刺激后產(chǎn)生的非特異性適應(yīng)性反應(yīng)。大部分應(yīng)激機(jī)體自身可以逐漸適應(yīng)，但是如果有部分刺激不能適應(yīng)，則可能使產(chǎn)生生理和心理上的異常，很多疾病例如抑郁癥就是這樣演變而來。按照持續(xù)時(shí)間長短應(yīng)激可以分為急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激，慢性應(yīng)激(chronic unpredictable stress,CUS)作用雖小但持久，慢性或持續(xù)的應(yīng)激使中樞系統(tǒng)損傷，可能導(dǎo)致能力和適應(yīng)水平的逐漸減低[6]。

慢性應(yīng)激和緊張性生活事件有著密切關(guān)系，最近有研究認(rèn)為慢性應(yīng)激是生活事件和抑郁癥之間的一個(gè)重要中介因素。無論是身體還是心理上的慢性應(yīng)激都會(huì)使人或動(dòng)物患上抑郁癥，而慢性應(yīng)激則會(huì)加重抑郁情緒和情緒障礙的患者的癥狀。臨床資料表明，腦的整體形態(tài)的改變與重度抑郁癥患者的慢性應(yīng)激反應(yīng)相似，計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像顯示，重度抑郁患者的腦體積縮小，腦室擴(kuò)大，側(cè)腦室溝變寬和海馬容量降低。

總之，應(yīng)激與抑郁有著密切的聯(lián)系，在這當(dāng)中，學(xué)者們對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有不同的解釋，有些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)激是導(dǎo)致患病的原因，可以直接導(dǎo)致抑郁癥。一些學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)激只是一個(gè)潛在的狀態(tài)，起誘導(dǎo)作用，但一些學(xué)者認(rèn)為，壓力和抑郁狀態(tài)的之間有相互作用，應(yīng)激事件能夠促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生，抑郁癥也促使患者經(jīng)歷更多的應(yīng)激事件。有關(guān)應(yīng)激與抑郁癥相關(guān)的假說有應(yīng)激暴露假說，應(yīng)激敏感假說等。

1.2慢性應(yīng)激和動(dòng)物抑郁模型研究人員發(fā)現(xiàn)，一些動(dòng)物抑郁模型是非常有用的測試模型，因?yàn)樗鼈兡軌蛟佻F(xiàn)抑郁癥的特殊外在表現(xiàn)和內(nèi)在表現(xiàn)。學(xué)者們通過模擬童年的不幸、遺傳因素、應(yīng)激以及其他誘因制作動(dòng)物抑郁模型[7]，例如童年不幸的動(dòng)物模型會(huì)定期的將新生兒和母親分開[8]；敲基因小鼠模型，如5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體敲除小鼠[9]，大麻素受體敲除小鼠[10]；同樣，先天性習(xí)得性無助小鼠選擇性的培養(yǎng)出習(xí)得性無助的行為[11]；膽堿酯酶抑制劑敏感(flinders Sensitive Line,FSL)小鼠會(huì)選擇性的培養(yǎng)出對(duì)膽堿酯酶抑制劑應(yīng)答的提高；有學(xué)者采用嗅球完全切除來模擬抑郁，并引起了在邊緣、中縫及其他腦區(qū)分布比較廣泛的神經(jīng)退化[12]；還有學(xué)者采用藥理學(xué)模型，包括精神興奮藥(如苯丙胺)撤退及新生兒氯丙嗪的治療[13]；最后，還有模型反復(fù)的暴露在應(yīng)激或者應(yīng)激激素下，包括長期服用皮質(zhì)酮，慢性束縛[14]，慢性社會(huì)挫敗[15]，延長社會(huì)隔離[16]，反復(fù)足部沖擊[17]，以及CUS暴露[18]，這些都被證明能夠提高糖皮質(zhì)激素的水平，并誘發(fā)抑郁癥類似癥狀。盡管這些模型的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)可能與抑郁是不同的，但是這些模型都是通過有效行為測試進(jìn)行驗(yàn)證的，而且在篩選抗抑郁藥方面有著非常顯著的預(yù)測有效性，包括能夠測量應(yīng)激損傷或者行為絕望的強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，懸尾實(shí)驗(yàn)以及習(xí)得性無助；能夠測量快感缺乏的糖水偏愛實(shí)驗(yàn)；能夠研究焦慮類行為全新抑制飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，以及能夠研究社交性的社會(huì)互動(dòng)實(shí)驗(yàn)[19]。

2 慢性應(yīng)激與炎癥細(xì)胞因子

研究表明，長期慢性應(yīng)激激活外周及中樞免疫系統(tǒng)，大量炎性細(xì)胞因子的釋放，是抑郁癥發(fā)生的重要機(jī)制?；加凶陨砻庖呒膊『脱装Y的患者，比如糖尿病和纖維肌痛的患者會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀一定程度上支持了該觀點(diǎn)。事實(shí)上,已證明抑郁癥患血清中促炎細(xì)胞因子水平升高,如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1β,IL-6,IL-8,IL-12,干擾素-c和腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor alpha，TNFα)水平升高。此外,血漿中IL-1β受體拮抗劑,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,，IL-10，粒細(xì)胞集落刺激因子和干擾素-c的水平均升高。值得注意的是,使用抗抑郁藥物治療12周后，細(xì)胞因子降低到正常水平。同時(shí),抑郁患者的血清中IL-1β升高，和IL-10水平降低[20]。

2.1小膠質(zhì)細(xì)胞與抑郁癥最近研究表明,慢性應(yīng)激通過神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用增強(qiáng)神經(jīng)元的活動(dòng)，從而激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)[21]。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞控制神經(jīng)中樞免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)抗中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)傳來的危險(xiǎn)信號(hào)的表現(xiàn)為是使機(jī)體發(fā)生炎癥[22]。有趣的是,重癥抑郁癥患者的扣帶回前部背側(cè)的小膠質(zhì)激活和巨噬細(xì)胞的聚集增加，自殺患者的腹側(cè)前額葉白質(zhì)的小膠質(zhì)激活也增加[23]。同樣,精神分裂癥和抑郁癥患者的扣帶回前部背側(cè)也可觀察到，前扣帶皮層、海馬體和丘腦背內(nèi)側(cè)核丘腦的小膠質(zhì)細(xì)胞激活均與自殺有關(guān)聯(lián)[24]?？傊?這些研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞的激活是導(dǎo)致抑郁癥自殺的重要因素。此外,應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)激活[25]。將Sprague-Dawley大鼠暴露在束縛應(yīng)激環(huán)境中，觀察到前額葉皮層的小膠質(zhì)被激活,而二甲胺四環(huán)素，具有抗炎和抗抑郁功能，能夠減少應(yīng)激對(duì)于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞激活的影響[26]。事實(shí)上,長期慢性應(yīng)激可促進(jìn)嚙齒動(dòng)物前額葉皮層的小膠質(zhì)膠質(zhì)衍生和星形膠質(zhì)細(xì)胞萎縮[27]。此外,小鼠暴露于應(yīng)激環(huán)境中，丘腦、下丘腦、海馬,黑質(zhì)和中央灰質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)會(huì)被激活[28]。這些發(fā)現(xiàn)支持了小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)應(yīng)激中扮演著關(guān)鍵角色的理論。

2.2皮質(zhì)類固醇與抑郁癥眾所周知，皮質(zhì)類固醇受體在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中都有一定數(shù)量的表達(dá),此外,研究學(xué)者表明慢性皮質(zhì)酮可增強(qiáng)炎性體的基因表達(dá),也會(huì)加強(qiáng)切除腎上腺的嚙齒動(dòng)物的小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)的促炎癥反應(yīng)[29]。因此,皮質(zhì)醇在小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的信號(hào)以及在與抑郁癥相關(guān)的炎癥過程中發(fā)揮著重要的作用。

2.3谷氨酸與抑郁癥谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，研究表明炎性細(xì)胞因子能夠減少谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，并促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸[30]。同時(shí),炎性細(xì)胞因子激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以導(dǎo)致谷氨酸釋放造成神經(jīng)損傷。

3 抑郁癥與海馬結(jié)構(gòu)

從結(jié)構(gòu)方面來看，海馬分為海馬回和齒狀回兩部分。海馬回(hippocampus,CA)包括CA1、CA2、CA3、CA4，主要由一些錐體神經(jīng)元組成，而齒狀回則主要由顆粒細(xì)胞形成。研究表明，海馬體是小膠質(zhì)細(xì)胞高密度聚集的區(qū)域，特別是在CA1區(qū)域[31]。有人提出小膠質(zhì)細(xì)胞的密度造成了海馬體特定位置的脆弱性，小膠質(zhì)細(xì)胞的異構(gòu)分布參與調(diào)節(jié)海馬體的神經(jīng)元活動(dòng)[32]。值得注意的是,很多研究都指出了慢性應(yīng)激影響海馬體的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，其不僅與重癥抑郁癥病理生理學(xué)有關(guān)聯(lián),與其他精神和與應(yīng)激相關(guān)的疾病也有關(guān)聯(lián),如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Post traumatic stress disorder，PTSD)。最近研究表明，PTSD與產(chǎn)前應(yīng)激抑郁的不同之處在于其海馬體的小膠質(zhì)細(xì)胞激活加劇并伴隨不正常的細(xì)胞增殖[33]。另一方面，學(xué)者們認(rèn)為抑郁癥是由于腦中單胺遞質(zhì)5-HT功能不足及多巴胺(dopamine,DA)和去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)代謝異常所致。5-HT和去甲腎上腺素的降低與糖皮質(zhì)激素增高有關(guān)，糖皮質(zhì)激素增高可使血液中的色氨酸和酪氨酸降解，導(dǎo)致中樞的5-HT和NA的合成減少。已有研究報(bào)道5-HT可以拮抗糖皮質(zhì)激素與海馬中相應(yīng)受體結(jié)合，以減輕糖皮質(zhì)激素對(duì)細(xì)胞的毒理作用。所以，海馬結(jié)構(gòu)在抑郁癥的相關(guān)機(jī)制中占有重要地位。

4 抑郁與抗抑郁藥

抗抑郁藥有一個(gè)較重要的特點(diǎn)，即可以促進(jìn)海馬的神經(jīng)發(fā)生。有研究表明，長期溫和的抗抑郁藥物治療，使海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生增加[34]。還有研究人員發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥不僅能提高細(xì)胞的存活率，對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生也有上調(diào)的作用，而且，這種上調(diào)作用與抗抑郁藥物的臨床療效直接相關(guān)。迄今為止，包括5-HT再抑制劑、非典型的抗抑郁藥物賽耐普叮和電驚厥治療及情緒穩(wěn)定劑在內(nèi)的抗抑郁藥，都表現(xiàn)出了增強(qiáng)齒狀回新生神經(jīng)元的增殖和存活率的特性。另一方面，抗抑郁藥同時(shí)也用于調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可強(qiáng)有力地抑制小膠質(zhì)TNF-a和LPS的產(chǎn)生、cAMP信號(hào)參與調(diào)節(jié)這種抗炎反應(yīng)。氟西汀-選擇性5-HT再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor,SSRI)類藥物，也減少了動(dòng)物模型的多巴胺神經(jīng)元中的激活的小膠質(zhì)，并通過組織小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控的氧化應(yīng)激而阻止LPS導(dǎo)致的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性。此外，一些臨床前和臨床研究表明 N-methy1-D-aspartate (NMDA) 拮抗劑，如氯胺酮、美金剛胺、金剛烷胺等具有抗抑郁作用。此外,通過抑制TNF-a和IL-6基因在LPS激活的巨噬細(xì)胞的表達(dá)，已證明氯胺酮含有消炎性能[35]。

5 結(jié)語與展望

近年來學(xué)者們對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、研究方案、治療方法等方面有了深入的研究，但抑郁癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今仍未完全闡明。目前，學(xué)者們研究出的抑郁癥模型，對(duì)抑郁癥的機(jī)制有了更進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。未來研究中，聚焦認(rèn)知易感性與應(yīng)激相互作用是否具有對(duì)應(yīng)性獨(dú)立，且與抑郁的類型有何關(guān)系、進(jìn)一步明確海馬結(jié)構(gòu)與抑郁障礙的關(guān)系，將為治療抑郁性疾病開辟新的路徑。

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2015-11-10

國家自然科學(xué)基項(xiàng)目(No.81301144);湖南省衛(wèi)生廳項(xiàng)目(No.C2013-008).

*通訊作者，E-mail:2486318254@qq.com.

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(此文編輯：秦旭平)