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(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210036；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

中藥膜劑的現(xiàn)代應(yīng)用進(jìn)展

徐曉玲1，孫蕾2

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210036；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

中藥膜劑具有優(yōu)于傳統(tǒng)中藥劑型的諸多特點(diǎn)，如療效精確，精制度高等，是近年來(lái)中藥制劑研發(fā)中的一個(gè)新興領(lǐng)域。本文通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥膜劑的臨床應(yīng)用及成膜材料的研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

中藥膜劑； 臨床應(yīng)用； 成膜材料

中藥膜劑是近年來(lái)中藥制劑劑型研發(fā)中的一個(gè)新興領(lǐng)域，系指將中藥提取物或藥材粉末等成分，均勻分散(或混合)在由天然或合成高分子成膜材料構(gòu)成的載體中所制得的膜狀制劑。該劑型在制備工藝和使用方法上不同于膏藥、散劑等傳統(tǒng)中藥劑型，集靶向給藥，療效精確，用藥量小，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，攜帶使用方便等諸多優(yōu)點(diǎn)于一身，對(duì)多種疾病的治療具有很好的效果，符合現(xiàn)代中藥發(fā)展的要求。本文試對(duì)近年來(lái)中藥膜劑的研究及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，并針對(duì)目前存在的問題提出自己的設(shè)想。

1 膜劑的應(yīng)用領(lǐng)域

近年來(lái)，中藥膜劑在多個(gè)領(lǐng)域多種疾病的臨床治療上廣泛應(yīng)用，其中在口腔、鼻腔、眼科、婦科等疾病的治療上報(bào)道最為多見。

1.1口腔膜劑[1]在口腔疾病中，潰瘍是最常見的慢性疾病，目前在臨床上治療口腔潰瘍最常應(yīng)用的散劑、軟膏劑、含漱劑等制劑，但因其對(duì)潰瘍面的刺激性強(qiáng)、藥物局部粘附性差或易被唾液稀釋而影響療效。但中藥膜劑能夠粘附于潰瘍黏膜表面，既可以起保護(hù)作用，又令藥物成分定位釋放，使其療效提高；同時(shí)還具有柔韌性好，與黏膜接觸面積大的優(yōu)點(diǎn)，加之背襯層能增大藥物濃度梯度，可以解決制劑易受唾液稀釋等患處外部環(huán)境影響的問題。劉祖祥等[2]采用醫(yī)院自制制劑復(fù)方口腔潰瘍膜劑與生地黃芩麥冬方聯(lián)合，治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(ROU)，試驗(yàn)結(jié)果表明可有效調(diào)節(jié)ROU患者T淋巴細(xì)胞亞群平衡，提高臨床療效，且對(duì)患者血清免疫球蛋白水平無(wú)顯著影響，治療效果較佳。富志軍等[3]以復(fù)方潰寧方為模型藥，通過(guò)對(duì)輔料成膜性，膜劑粘附力、溶解時(shí)間、體外釋放速率及在口腔停留時(shí)間的考察，優(yōu)選口腔粘膜黏附緩釋膜的處方，結(jié)果表明采用聚乙烯醇一羧甲基纖維素鈉一聚羧乙烯(3∶6∶1)制得的緩釋膜具有良好的緩釋和粘附效果。陳先媛等[4]優(yōu)選了杠板歸復(fù)合膜的提取成型工藝，并對(duì)其主要成分進(jìn)行定性鑒別，所得工藝可行，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好，用來(lái)治療復(fù)發(fā)性阿弗它潰瘍，療效顯著。

1.2鼻腔用膜劑鼻腔用膜劑可以增加藥物在鼻腔中的保留時(shí)間、維持鼻腔黏膜表面較高藥物濃度，增加藥物在鼻腔內(nèi)吸收。辛國(guó)愛等[5]用蒼耳子、辛夷等中藥制成鼻炎膜劑治療各種鼻炎、鼻中隔糜爛及鼻竇炎等疾病，經(jīng)臨床300例患者觀察，療效明確，使用方便，彌補(bǔ)了原有劑型的不足。陳欣欣等[6]采用廣東省中醫(yī)院院內(nèi)制劑祛敏通鼻噴膜劑治療變應(yīng)性鼻炎，得到了良好的效果，故推斷該噴膜劑能夠影響體液免疫功能，并增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。

1.3眼用膜劑眼用膜劑是近年來(lái)發(fā)展的一種新型眼部給藥系統(tǒng)，是將藥物制備成膜狀，放于眼穹隆處，使藥物中的有效成分以一定速率緩慢釋放的新型藥物制劑。其藥物利用率相比經(jīng)典眼用制劑——滴眼液、眼膏劑要高很多[7]，且具有柔軟度高，生產(chǎn)過(guò)程中不添加抑菌劑，對(duì)眼刺激性和不適感較小等優(yōu)點(diǎn)[8-10]。

1.4婦科膜劑[11]婦科膜劑主要用于婦科疾病的定位治療，如陰道、宮頸類疾病。黃開合等[12]采用正交試驗(yàn)對(duì)成膜材料處方進(jìn)行優(yōu)化，制成甲硝唑藥膜應(yīng)用于臨床，對(duì)保護(hù)宮頸病變LEEP術(shù)后創(chuàng)面，減少術(shù)后脫痂所致的出血，促進(jìn)肉芽組織的生長(zhǎng)，利于創(chuàng)面的愈合，減少并發(fā)癥發(fā)生具有積極意義。匡菊香等[13]將醫(yī)院制劑婦必舒洗液進(jìn)行劑型改進(jìn)，以PVA-1788的醇溶液及其他揮發(fā)性溶劑為載體，制成的婦必舒涂膜劑相比洗液藥物濃度更高，性狀更穩(wěn)定，能顯著提高藥物生物利用度、能產(chǎn)生更好的療效，更適合婦科臨床診療需求。

1.5植入型膜劑[14-15]植入型膜劑也是一種長(zhǎng)期給藥體系，同樣具有定位給藥，用藥次數(shù)和劑量少，長(zhǎng)效恒釋等特點(diǎn)，在某些疾病的治療方面，植入型膜劑具有其它制劑不可替代的優(yōu)點(diǎn)。穆凱等[16]報(bào)道明膠殼聚糖可吸收膜的支架作用能夠維持術(shù)后濾過(guò)泡、還能夠防止濾過(guò)泡瘢痕化。邵長(zhǎng)艷[17]篩選并確定了奧硝唑緩釋膜的處方及工藝，該制劑對(duì)中間普氏菌和核梭桿菌具有良好的抗菌作用。

2 中藥膜劑的成膜材料

成膜材料作為藥物的載體物質(zhì)，其性能和質(zhì)量不僅對(duì)中藥膜劑的成型工藝有影響，同時(shí)也對(duì)成品膜劑的質(zhì)量及療效產(chǎn)生很大影響。一般成膜材料需要具備以下幾點(diǎn)條件：無(wú)毒，無(wú)刺激性，性質(zhì)穩(wěn)定，與藥物不起作用，成膜性能好，來(lái)源豐富，價(jià)格便宜。按照成膜材料的種類，可分為合成高分子材料和天然高分子聚合物材料兩大類：合成高分子成膜材料根據(jù)其聚合物單體分子結(jié)構(gòu)不同一般可分為：丙烯酸類共聚物、聚乙烯醇類化合物、纖維素衍生物類等三類；天然高分子物質(zhì)有明膠、阿拉伯膠、白芨膠、玉米膠、海藻酸鈉、瓊脂等幾種[18]。

2.1合成高分子成膜材料合成高分子成膜材料因其成膜性能良好，成膜強(qiáng)度與韌性能滿足膜劑成型與使用的要求，故在膜劑生產(chǎn)中常選用該類物質(zhì)作為成膜載體。在合成高分子成膜材料中聚乙烯醇(PVA)為成膜材料制備中藥膜劑的文獻(xiàn)報(bào)道較多，如以紫草、黃柏等中藥為模型藥，通過(guò)對(duì)成膜性、粘附力、溶解時(shí)間、體外釋放速率等進(jìn)行考察，結(jié)果表明聚乙烯醇的成膜性高于其他成膜材料，聚乙烯醇(PVA)成膜材料形成的膜劑骨架不易溶解，因此延長(zhǎng)了膜劑的作用時(shí)間，從而起到緩釋的作用。其他文獻(xiàn)所報(bào)道的膜劑，如雙黃連膜劑、蘆薈膜劑、丹皮酚口腔藥膜等也選用了PVA作成膜材料[18-19]。

2.2天然高分子聚合物材料近年來(lái)，天然高分子材料作為成膜材料應(yīng)用最廣的是白芨膠漿。白芨是一味傳統(tǒng)中藥，自古以來(lái)在臨床應(yīng)用相當(dāng)廣泛。白芨膠漿是從白芨中制取，具有黏性大，無(wú)毒無(wú)刺激，性質(zhì)穩(wěn)定，外用抑菌作用等優(yōu)點(diǎn)，可作為膜劑的成膜材料，特別適用于燒、燙傷創(chuàng)面的貼敷。張鵬威等[20]采用斷尾止血、家兔股動(dòng)脈止血、二甲苯致耳腫脹和兔傷口愈合等多項(xiàng)試驗(yàn)考察白芨貼膜的初步藥效。結(jié)果證明白芨貼膜有一定的抗菌效果,可明顯促進(jìn)傷口愈合，傷口結(jié)痂時(shí)間也有所縮短，因此他們得出白芨貼膜具有止血、抗炎、抗菌及促進(jìn)傷口愈合作用，為其臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。劉言振等[21]將白芨葡甘聚糖膠加入消炎止痛類藥物攤涂成膜，在藥膜上涂以羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇等高分子材料做成的保護(hù)膜，制成雙層貼膜，具有良好的粘性和柔韌性，體外釋放試驗(yàn)呈線性，在口腔中溶解時(shí)間長(zhǎng)，因此具有緩釋效果，通過(guò)對(duì)口腔潰瘍病人的臨床療效觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該膜可以顯著促進(jìn)潰瘍面愈合，緩解疼痛，總有效率為93%。另外殼聚糖[22-23]、角叉菜膠[24]作為成膜材料制成膜劑也常見報(bào)道。

3 成膜輔助材料

3.1促透劑促透劑是膜劑所用的輔助材料之一，目前中藥膜劑的主要缺點(diǎn)就是藥物透皮吸收率低，因此中藥膜劑研究成功與否，關(guān)鍵在于膜中的有效成分是否能夠有效可控地透過(guò)皮膚被機(jī)體組織所吸收。透皮吸收促進(jìn)劑根據(jù)其種類不同，作用機(jī)制亦不完全相同，一般認(rèn)為有以下幾條作用途徑[25]：①破壞角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增加細(xì)胞間脂質(zhì)流動(dòng)性。②與角質(zhì)細(xì)胞中蛋白質(zhì)作用。③增加有效成分進(jìn)入角質(zhì)層。

國(guó)內(nèi)外研究生產(chǎn)上常用的促透劑主要有氮酮、丙二醇等。近年來(lái)，萜烯類化合物作為天然促透劑在外用制劑開發(fā)中得到了廣泛研究，該類化合物廣泛存在于中藥揮發(fā)油中，是驅(qū)風(fēng)通竅中藥的有效成分。由于萜烯類成分的毒副刺激性很小，故由該類成分構(gòu)成的經(jīng)皮促透劑已成為近年來(lái)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究中的熱點(diǎn)領(lǐng)域。蘭頤等[26]報(bào)道了6種萜烯類經(jīng)皮促透劑對(duì)皮膚活性表皮層的影響及其機(jī)制的研究，結(jié)果表明，相對(duì)于常用化學(xué)促透劑氮酮，其所研究的6種萜烯類促透劑均顯示了較低細(xì)胞毒性；亦可顯著增加HaCaT細(xì)胞膜流動(dòng)性、降低細(xì)胞膜電位，同時(shí)能夠降低HaCaT細(xì)胞Ca2+-ATP酶活性和細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度而影響細(xì)胞Ca2+平衡。因此，萜烯類促透劑的作用機(jī)制可能是通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡而影響細(xì)胞膜流動(dòng)性及膜電位，增加皮膚活性表皮流動(dòng)性而降低皮膚屏障作用，從而利于藥物的透皮吸收。陳財(cái)?shù)碌萚27]采用單因素與正交設(shè)計(jì)法對(duì)復(fù)方兒茶止瀉膜劑的促透劑進(jìn)行組方設(shè)計(jì)及篩選，得出應(yīng)用聯(lián)合促透劑：薄荷醇、丁香酚和氮酮在4%∶2%∶1%的比例下制備復(fù)方兒茶止瀉膜劑外觀質(zhì)量俱佳，同時(shí)對(duì)兒茶素的促透作用最明顯。

3.2壓敏膠壓敏膠是除了促透劑以外中藥膜劑所用的另一種重要輔料，系指輕微壓力即可粘貼，同時(shí)又容易剝離的粘膠類材料[28]。

在眾多壓敏材料中，丙烯酸酯類壓敏膠是目前研究的重點(diǎn)，該類物質(zhì)具有優(yōu)良的壓敏性和粘合性、同時(shí)還具有耐老化性、耐光性、耐水性、耐油性和涂膜無(wú)色透明等優(yōu)點(diǎn)[29]，是近年來(lái)發(fā)展最快的聚合物乳液膠粘劑[30-31]。

4 結(jié) 語(yǔ)

中藥膜劑作為近年來(lái)中醫(yī)藥臨床應(yīng)用中的一種新劑型，以其精制度高、療效精確、緩慢釋放、使用舒適、成本低廉等諸多特點(diǎn)，可以定位、定向在特定作用靶點(diǎn)釋放藥物，提高吸收部位表面藥物濃度，有效延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，有利于保護(hù)潰瘍面，防止釋放出來(lái)的藥物受到內(nèi)外環(huán)境的影響等優(yōu)點(diǎn)，符合中藥現(xiàn)代化改革的趨勢(shì)，具有十分廣闊的發(fā)展空間，值得進(jìn)一步進(jìn)行研究。

但就目前而言中藥膜劑尚屬發(fā)展階段，在選擇處方藥物、制備工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面都需要詳加考慮：組方藥味較多、主要成分不明確或者主要成分透皮能力不強(qiáng)的處方不易做成膜劑；現(xiàn)代透皮制劑理論認(rèn)為候選藥物應(yīng)具有“藥效強(qiáng)、用量小”的特點(diǎn)，但由于中藥中所含有效成份的量一般較低，故采用適當(dāng)提取純化工藝來(lái)提高有效成份含量是制備“高效、低毒、使用方便、外形美觀”的中藥膜劑過(guò)程中一個(gè)十分必要的環(huán)節(jié)，也可以說(shuō)是制約中藥膜劑發(fā)展的因素之一；膜劑藥用成膜材料較少且缺乏質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，建議可對(duì)成膜時(shí)間、黏度、每日劑量等參數(shù)作出相應(yīng)的規(guī)定[32]。當(dāng)然，隨著研究的不斷深入，理論的不斷完善以及現(xiàn)代制藥技術(shù)的廣泛應(yīng)用，將會(huì)有更多更好的中藥膜劑出現(xiàn)并應(yīng)用于臨床疾病的治療。

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R282.710.7

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(此文編輯：蔣湘蓮)