涂洪波 白 莉

·綜述·

吸煙對肺血管重構(gòu)的作用機制

涂洪波 白 莉

吸煙； 肺血管重構(gòu)； 炎癥反應(yīng)； 氧化應(yīng)激

吸煙是呼吸系統(tǒng)等多種疾病共同的致病因素，長期吸煙引起肺血管炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、及其煙霧中尼古丁等有害物質(zhì)對血管的直接損傷，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)最終形成肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，是臨床治療的難點。肺血管重構(gòu)是PH持續(xù)進展的重要病理基礎(chǔ)，同時也是PH藥物療效不佳的主要原因之一。

肺血管重構(gòu)是肺血管為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化而發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能變化，主要涉及實質(zhì)細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞、 平滑肌細(xì)胞)和血管間質(zhì)(如細(xì)胞外基質(zhì))的病理改變。表現(xiàn)為血管平滑肌細(xì)胞增殖肥大、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和細(xì)胞外基質(zhì)沉積等。肺血管結(jié)構(gòu)復(fù)雜，影響因素眾多，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)機制非常復(fù)雜，涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多個系統(tǒng)。新近的研究表明吸煙引起的肺血管的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及煙霧中的尼古丁對血管的直接損傷在血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。因此，認(rèn)識吸煙與肺血管重構(gòu)的關(guān)系，闡明其致病機制，對延緩PH病程進展和指導(dǎo)藥物治療具有重要意義。

一、香煙煙霧的成分及其危害

香煙是由煙葉經(jīng)加工而成。有研究證實，香煙在燃燒時，煙霧中含有5000多種有害物質(zhì)，其中致癌、促癌物質(zhì)達60多種。人們在研究中發(fā)現(xiàn)，對人體最為有害的成分主要有：煙焦油、煙堿、一氧化碳、醛類等。吸煙者使用的煙嘴內(nèi)積存的一層棕色油膩物，即煙焦油，俗稱煙油。它是有機質(zhì)在缺氧條件下，不完全燃燒的產(chǎn)物。是眾多烴類及烴的氧化物、硫化物及氮化物的極其復(fù)雜的混合物，其中包括、鎘、砷、β荼、胺、亞硝胺以及放射性同位素等。動物實驗證實苯并芘是一種強致癌物資，煙焦油是威脅人類健康的罪魁禍?zhǔn)譡1]。煙堿俗名尼古丁，是煙草的重要成分。研究發(fā)現(xiàn)，它會使人上癮或產(chǎn)生依賴性，重復(fù)使用尼古丁增加心臟速度和升高血壓，大劑量尼古丁嚴(yán)重時會致人死亡。煙霧中的一氧化碳可使紅細(xì)胞失去攜氧能力，導(dǎo)致機體缺氧。而醛類主要是對呼吸道黏膜的刺激作用，導(dǎo)致黏膜的局部炎癥和腺體分泌增加。近期有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與肺血管重構(gòu)密切相關(guān)，吸煙引起的肺血管炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及煙霧中的尼古丁直接作用，對肺血管重構(gòu)發(fā)揮重要作用[2-3]。

二、肺血管重構(gòu)的分子機制

肺血管主要由內(nèi)膜(內(nèi)皮細(xì)胞為主)、中膜(平滑肌細(xì)胞為主)和外膜(胞外基質(zhì)為主)組成。肺血管重構(gòu)是由多種致病因素共同參與，涉及多個系統(tǒng)，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，平滑肌細(xì)胞增殖和/或遷移，外膜基質(zhì)沉積，導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。由于刺激因素的長期存在，進一步破壞機體自我修護能力，引起血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆的改變，最終形成血管重構(gòu)這一病理生理過程。然而，人們在研究中發(fā)現(xiàn)，影響肺血管結(jié)構(gòu)和功能改變的因素眾多，且多呈協(xié)同作用，致病機制復(fù)雜。近期研究表明，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在肺血管重構(gòu)中扮演重要的角色[4]。

三、吸煙對肺血管重構(gòu)的作用及可能機制

早期通過尸檢研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者比非吸煙者肌化型肺動脈增多，內(nèi)膜、中膜增厚。隨后在動物實驗中也證實了長期暴露于煙霧中的大鼠肺動脈可出現(xiàn)明顯肌化，并伴有內(nèi)膜、中膜增厚等病理表現(xiàn)。Lee等[5]在研究辛伐他丁對香煙誘導(dǎo)的PH保護作用時，發(fā)現(xiàn)辛伐他丁可有效的抑制香煙暴露誘導(dǎo)肺血管炎癥及氧化應(yīng)激所致的肺血管重構(gòu)。越來越多的實驗證據(jù)表明，吸煙可誘導(dǎo)肺血管重構(gòu)。吸煙引起肺血管的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，可能是吸煙致肺血管重構(gòu)的重要機制。

研究表明，吸煙人群中白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、C反應(yīng)蛋白(C -reactive protein，CRP)、血管生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、黏附因子等水平明顯升高[6-7]。另有證據(jù)表明，內(nèi)皮功能與CRP水平呈負(fù)相關(guān)。Zhou等[8]進一步研究證實，煙草中的尼古丁可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB的激活，NF-κB可促進細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子等基因轉(zhuǎn)錄。炎癥因子的表達增加激活機體炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)白細(xì)胞和血小板聚集，釋放大量的炎癥因子和趨化因子，進一步加重了血管壁的炎癥反應(yīng)，加重對血管內(nèi)皮的損傷。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，內(nèi)皮的屏障保護作用、內(nèi)膜的完整性被破壞，血管通透性增加，大分子物質(zhì)如低密度脂蛋白及各種生長因子可進入血管壁；內(nèi)皮細(xì)胞下Ⅰ、Ⅱ型膠原及內(nèi)皮細(xì)胞下纖維連接蛋白暴露，促使血小板黏附、聚集，進而誘導(dǎo)一系列的重構(gòu)反應(yīng),引起血管壁增厚、狹窄。另有研究表明，吸煙誘發(fā)肺血管炎癥，引起血小板衍生因子(platelet derived growth factor, PDGF)、VEGF等炎癥因子表達升高，PDGF、VEGF可直接引起肺血管平滑肌細(xì)胞增殖[9]。VEGF并可引起基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，參與血管重構(gòu)。Steiner等[10]研究進一步證實IL-6可通過誘導(dǎo)VEGF的表達而促進肺動脈平滑肌的增殖。

吸煙可介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷肺血管細(xì)胞，引起血管重構(gòu)。吸煙與機體高氧化應(yīng)激水平有明顯的相關(guān)性。香煙煙霧中有5000多種物質(zhì)，包括大量的氧自由基和前氧化物質(zhì)。這些氧化物質(zhì)可激活血管壁內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成酶，通過還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和線粒體途徑，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性ROS。ROS的過表達可導(dǎo)致機體氧化/抗氧體系失衡，即發(fā)生氧化應(yīng)激。ROS可通過以下途徑損傷血管細(xì)胞：首先，ROS可誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelia nitric oxide synthase, eNOS)表達減少及活性降低，也直接滅活內(nèi)皮源性NO，香煙煙霧提取物(CSE)產(chǎn)生的過氧化物還能快速清除NO及氧化NO的前體物質(zhì)，導(dǎo)致NO的明顯降低，促使血管舒縮功能障礙，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)改變，同時促進平滑肌細(xì)胞增殖，引起血管重構(gòu)。其次，ROS可引起脂蛋白氧化，特別是形成氧化低密度脂蛋白，直接損傷血管內(nèi)皮。同樣ROS還可增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，導(dǎo)致血管緊張素-2(angiotensin-2)水平升高，從而進一步增加炎癥細(xì)胞因子的表達、黏附與活化，對血管內(nèi)皮造成損害，引起血管結(jié)構(gòu)的改變。

研究表明香煙煙霧提取物(cigarette smoke extract, CSE)對肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞eNOS的活性有難以逆轉(zhuǎn)的抑制作用，CSE通過鈣蛋白酶的抑制作用能削弱肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成能力[11-12]。吸煙還可致內(nèi)皮素-1(endothelin, ET-1)基因表達快速上調(diào)[13]。在體外內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)顯示吸煙可使內(nèi)皮素生成增加，并抑制eNOS的生成和活性[14]。Davie等[15]在實驗中發(fā)現(xiàn)PH患者末梢動脈的ETA和ETB受體密度是對照組的兩倍。ET-1是強有力的血管收縮劑，可促進平滑肌細(xì)胞DNA的合成，還可以抑制西卡前列素和腺苷酸環(huán)化酶激動劑對平滑肌細(xì)胞的抗增殖作用。這些均是通過ETA和ETB受體發(fā)揮介導(dǎo)作用，從而刺激平滑肌細(xì)胞增殖。Wright等[16]在研究中發(fā)現(xiàn)，香煙暴露可活化T淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-1和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)。TNF-α可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶過表達，降解血管基質(zhì)屏障，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)。IL-1和TNF-α等促炎癥因子可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達穿透素3(PTX-3)。PTX-3可通過影響纖維生長因子2(fibroblast growth factor-2, FGF-2)的活性來調(diào)控血管生成[17]。TGF-β主要由淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，吸煙可誘導(dǎo)其過表達，引起15-脂氧合酶(15-lipoxygenase, 15-LOX)表達升高，干預(yù)調(diào)控平滑肌細(xì)胞生長周期，從而引起平滑肌細(xì)胞增殖[18]。另外，TGF-β還可刺激整合素產(chǎn)生，促進細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)積聚，引起血管重構(gòu)發(fā)生。

四、小結(jié)及展望

吸煙通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，引起炎癥因子的釋放和ROS的過表達，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，血管平滑肌增殖和遷移，細(xì)胞基質(zhì)沉積，血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改就，最終引起肺血管重構(gòu)。肺血管重構(gòu)是PH重要的病理變化，吸煙的早期即可發(fā)生肺血管結(jié)構(gòu)的改變，充分認(rèn)識和闡明吸煙與肺血管重構(gòu)的關(guān)系及機制，將對吸煙所致的PH早期防治提供更好的理論依據(jù)。

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(本文編輯：王亞南)

涂洪波，白 莉. 吸煙對肺血管重構(gòu)的作用機制[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(1)： 89-91.

·醫(yī)學(xué)動態(tài)·

乳腺癌腫瘤抑制子前纖維蛋白1的關(guān)鍵角色

近日，來自愛因斯坦醫(yī)學(xué)院 (Albert Einstein College of Medicine)等處的研究人員通過研究揭示了乳腺腫瘤中攜帶低水平前纖維蛋白1的細(xì)胞增加轉(zhuǎn)移及入侵其它組織能力的分子機理，相關(guān)研究發(fā)表于國際雜志European Journal of Cell Biology上。

近些年來越來越多的研究都聚焦于開發(fā)抵御癌癥擴散的新型療法，然而目前并沒有開發(fā)出可以阻斷或抑制腫瘤從原發(fā)性位點擴散的有效療法；研究者José Javier Bravo-Cordero說道，文章中我們揭示了前纖維蛋白1如何參與形成腫瘤擴散的決定結(jié)構(gòu)；利用高分辨率的顯微鏡技術(shù)，我們就可以對缺失前纖維蛋白1的腫瘤細(xì)胞的樹突狀偽足的動態(tài)變化進行研究，并且描述其主要功能。

乳腺癌患者機體中的前纖維蛋白1水平往往較低，其和機體癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力增加直接相關(guān)，研究者表示，讓我們不可思議的是缺失前纖維蛋白1的細(xì)胞會通過偽足介導(dǎo)表現(xiàn)出較強的侵襲力，研究者在文章中也揭示了偽足內(nèi)部結(jié)構(gòu)及肌動蛋白骨架在其功能中的重要作用，同時也發(fā)現(xiàn)前纖維蛋白1在該調(diào)節(jié)過程中扮演著重要角色。

如果破壞了支架，偽足的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)就不會形成，以相同的方式，如果研究者可以對支架進行高效裝配并且形成偽足的結(jié)構(gòu)，就可以使得癌細(xì)胞恢復(fù)高度擴散的能力；隨后研究者又描述了一種特殊的分子路徑，其可以使得偽足在缺失前纖維蛋白1的細(xì)胞中更具有侵襲性。

Alejandra Valenzuela-Iglesias指出，在蛋白平衡的情況下偽足會很快成熟成為具有高效功能的結(jié)構(gòu)，并且通過抑制前纖維蛋白1來快速降解細(xì)胞基質(zhì)，從而使得癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力增加。最后研究者表示，本文研究為開發(fā)新型療法抑制癌癥轉(zhuǎn)移提供了新的思路和希望。

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.024

國家自然科學(xué)基金面上項目(81370139)

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科

白 莉，Email：blpost@126.com

R563

A

2014-07-14)