·綜述·

原發(fā)性醛固酮增多癥分型定位診斷的現(xiàn)狀

李芳陸志強(qiáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科， 上海200032)

Research Progress in Subtype Differentiation of Primary AldosteronismLIFangLUZhiqiang

DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)是繼發(fā)性高血壓最常見的病因，發(fā)病率為3%~20%。隨著血漿醛固酮/腎素活性比值的廣泛應(yīng)用，PA的檢出率明顯提高[1]。腎上腺皮質(zhì)腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)及雙側(cè)腎上腺增生(bilateral adrenal hyperplasia，BAH)是PA的兩個(gè)主要亞型，治療方案不同，APA對(duì)單側(cè)腎上腺切除反應(yīng)良好，BAH適宜進(jìn)行藥物治療[2]。2008年《原發(fā)性醛固酮增多癥患者的病例檢測(cè)、診斷和治療：內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》[3]建議對(duì)所有定性診斷為PA的患者行腎上腺CT檢查，以排除腎上腺巨大腫塊，如腎上腺皮質(zhì)癌；并根據(jù)患者的意愿及手術(shù)指征進(jìn)行腎上腺靜脈采血(adrenal venous sampling，AVS)，以明確病變位置；對(duì)<20歲的PA患者、有PA家族史或有早發(fā)性腦血管病的患者(<40歲)進(jìn)行基因檢查，以排除糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥[3]。目前，臨床上應(yīng)用的對(duì)PA進(jìn)行分型定位診斷的方法還包括體位激發(fā)試驗(yàn)(PST)、B型超聲、腎上腺碘化膽固醇顯像、磁共振顯像(MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)等，各方法敏感度、特異度不同，本文對(duì)這些方法進(jìn)行綜述。

1PST

PST也稱臥立位醛固酮試驗(yàn)，主要用于鑒別APA 和BAH。通常認(rèn)為，醛固酮水平下降≥30%、升高≥30%分別對(duì)APA、BAH有診斷價(jià)值。Plamondon等[4]研究認(rèn)為，PST對(duì)PA的分型定位診斷的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均>70%。近年Lau等[5]進(jìn)行了前瞻性研究，比較了立位1 h與立位4 h時(shí)的血漿醛固酮水平變化，其診斷APA的敏感性分別為44%、56%，特異度分別為71%、75%，分別有43%、35%的APA患者試驗(yàn)后血漿醛固酮水平升高，認(rèn)為PST對(duì)于PA的分型定位診斷價(jià)值有限。造成上述差異的原因可能在于：Plamondon等的研究為回顧性研究，且選用的“金標(biāo)準(zhǔn)”為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)，從而高估了PST的診斷價(jià)值。目前PST較常應(yīng)用于臨床。

2B型超聲

B型超聲是篩查腎上腺疾病的一種輔助手段。由于腎上腺位置深、體積小，超聲檢查時(shí)易受到肥胖和腹腔氣體的影響。因此，B型超聲診斷腎上腺腫塊的敏感性不及CT和MRI。研究[6]認(rèn)為，超聲發(fā)現(xiàn)腎上腺腫物的敏感性取決于腫物的大小，腫物最大徑<3 cm時(shí)，其敏感度為65%，>3 cm時(shí)則為100%；超聲評(píng)價(jià)腫物大小有較強(qiáng)的時(shí)間可靠性，但對(duì)于區(qū)別腎上腺腫塊的良惡性意義不大。B型超聲檢查發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫塊，一般需由其他檢查加以確定。并且由于B型超聲敏感度較低，即使沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫塊，也不能排除腎上腺病變。目前，超聲檢查主要應(yīng)用于診斷PA心臟病變。

3CT

近年來(lái)螺旋CT薄層掃描的開發(fā)應(yīng)用，對(duì)小腺瘤的檢出提供了技術(shù)可能性，同時(shí)更易明確腎上腺腫瘤與周圍器官的解剖關(guān)系，對(duì)了解腫瘤生長(zhǎng)范圍、大血管侵犯、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有重要的參考價(jià)值[7]，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。

腎上腺組織富含脂肪，CT檢查中多表現(xiàn)為低密度影。APA的 CT表現(xiàn)較為特異，如瘤體呈圓形或橢圓形、體積小、密度較低，增強(qiáng)后強(qiáng)化不明顯或環(huán)形強(qiáng)化[7]。BAH的CT表現(xiàn)正常或呈結(jié)節(jié)狀的改變。CT定位診斷PA總的敏感度為77%、特異度為80%；如果為單個(gè)獨(dú)立的大腺瘤(直徑>10 mm)，且對(duì)側(cè)腎上腺組織顯像清楚，則診斷的敏感度可達(dá)100%[5]。但對(duì)于微小腺瘤(直徑<10 mm)，特別是微小腺瘤位于或靠近腎上腺兩肢的交界部位時(shí)，CT的辨別難度增加。一些小的APA如果表現(xiàn)為雙側(cè)結(jié)節(jié)或正常腎上腺特征，可能會(huì)被誤診為BAH，而一些像大腺瘤的結(jié)節(jié)可能是腎上腺增生；此外，在老年人中常見的無(wú)功能性腎上腺瘤很可能會(huì)被誤認(rèn)為是APA。

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[8]比較了CT/MRI與AVS在PA分型定位診斷方面的價(jià)值，顯示CT/MRI檢查可能造成37.8%的PA患者誤診，導(dǎo)致其治療不當(dāng)。但<40歲的患者由于腎上腺意外瘤的發(fā)生率較低，且CT檢查可達(dá)到較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(85%)，建議將CT作為首選檢查[9]。由于CT檢查方便、費(fèi)用相對(duì)較低，指南[3]將CT作為PA分型定位診斷的首選無(wú)創(chuàng)性檢查。

4MRI

目前認(rèn)為MRI對(duì)PA的分型定位診斷的價(jià)值不大。腎上腺疾病與其形態(tài)變化密切相關(guān)。李楊等[10]分析認(rèn)為，腎上腺增生、囊腫、腺瘤有一定的特征性表現(xiàn)，可通過(guò)MRI檢查確診，但無(wú)功能腺瘤、PA及其他腺瘤僅靠影像檢查不能區(qū)分。孫?？档萚11]的回顧性分析提示，MRI在PA分型定位診斷中的準(zhǔn)確率不及B型超聲和CT，而且MRI檢查的費(fèi)用高，空間分辨率和準(zhǔn)確度均不及CT。因此，目前MRI主要作為備選方案，用于部分不適宜行CT檢查的患者。

5腎上腺碘化膽固醇顯像

腎上腺碘化膽固醇顯像利用具有特殊顯像特征的放射性示蹤劑來(lái)顯示腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)。單光子斷層顯像(SPE-CT)/CT結(jié)合特異性的放射性示蹤劑，能作出功能與解剖學(xué)的綜合診斷。主要的放射性示蹤劑有131I-6β-碘甲基-去甲膽固醇(NP-59)、132I-碘化美托咪酯(132I -IMTO)。

NP-59是一種膽固醇類似物，特異性地聚集于腎上腺皮質(zhì)。一項(xiàng)回顧性研究[12]提示，與CT平面掃面比較，NP-59 SPE-CT/CT能顯著提高PA的診斷及預(yù)后判斷準(zhǔn)確性；對(duì)于單側(cè)腎上腺腫塊NP-59攝取陰性者，腎上腺切除術(shù)后癥狀無(wú)明顯改善，應(yīng)該采用藥物治療。一些回顧性研究及個(gè)案報(bào)道[13-15]提示NP-59 SPE-CT/CT在診斷亞臨床PA、不典型PA及慢性腎臟疾病患者的PA方面有較高的應(yīng)用價(jià)值，但這些研究的樣本量較少，仍需進(jìn)一步證實(shí)。

美托咪酯(MTO)是醛固酮合成酶(CYP11B2)、11β羥化酶的抑制劑。132I-IMTO能特異性地結(jié)合于腎上腺皮質(zhì)，與醛固酮代謝過(guò)程相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性的單中心研究[16]提示，132I -IMTO鑒別腎上腺源性腫瘤的敏感度為89%，特異度為85%；132I-IMTO腎上腺顯像診斷時(shí)間比NP-59短，放射性暴露少。但上述報(bào)道中的PA患者樣本量很少，在大規(guī)模應(yīng)用前仍需進(jìn)一步研究。

應(yīng)用腎上腺碘化膽固醇顯像方法的患者要接受較大放射線量，其中應(yīng)用NP-59的患者還需要多次服用地塞米松來(lái)抑制正常腎上腺激素分泌；而且該方法相對(duì)復(fù)雜，圖像采集時(shí)間較長(zhǎng)，需反復(fù)多次進(jìn)行，圖像的空間分辨率不高；從事該方面工作的專家較少，放射性示蹤劑來(lái)源少。這些特點(diǎn)限制了其臨床大規(guī)模應(yīng)用。

6AVS

AVS目前被作為PA分型定位診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。以選擇性指數(shù)(selective index，SI)即腎上腺靜脈皮質(zhì)醇/外周靜脈皮質(zhì)醇來(lái)判斷采樣是否理想。以偏側(cè)化指數(shù)(lateral index, LI)即雙側(cè)標(biāo)化腎上腺靜脈醛固酮/相應(yīng)側(cè)皮質(zhì)醇的比值來(lái)判斷是否存在醛固酮分泌的偏側(cè)優(yōu)勢(shì)。

目前AVS的操作流程無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，各醫(yī)療單位差異較大，有的采用兩個(gè)導(dǎo)管同時(shí)采雙側(cè)血樣，有的采用單個(gè)導(dǎo)管先后采雙側(cè)血樣；對(duì)于是否采用促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)進(jìn)行刺激及ACTH的用法用量，各中心報(bào)道不一致[2, 17]；具體采樣位置，各單位也不統(tǒng)一。

對(duì)于AVS結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)，目前爭(zhēng)議較大。通常以ACTH刺激前SI≥2或ACTH刺激后≥3作為AVS采樣理想的標(biāo)準(zhǔn)。但也有報(bào)道[18]認(rèn)為，如果應(yīng)用ACTH刺激，標(biāo)準(zhǔn)需提高至SI>5。通常將LI≥4作為診斷偏側(cè)優(yōu)勢(shì)的標(biāo)準(zhǔn)[18-19]，也有取2~5之間其他數(shù)值者[2, 20-21]，但均認(rèn)為嚴(yán)格的判斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的可重復(fù)性更強(qiáng)。

正確定位右側(cè)腎上腺靜脈是AVS操作成功的關(guān)鍵。右側(cè)腎上腺靜脈走行常有變異，約12%患者右側(cè)腎上腺靜脈納入了肝副靜脈匯入的血液，存在右側(cè)腎上腺靜脈解剖學(xué)變異的患者需進(jìn)行超選擇性導(dǎo)管置入[22]。

目前，對(duì)于AVS的成功率，各報(bào)道的差異很大。由固定的專職放射科醫(yī)師操作時(shí)，AVS的成功率可達(dá)96%。選擇合適的患者、完善患者準(zhǔn)備、專職的放射介入科專家、明確的操作流程、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)分析可提高AVS的成功率[23]。AVS不適用于<40歲的患者，由于該人群腎上腺意外瘤很少見，選擇CT更為合適[9]。

7PET/CT

PET/CT主要應(yīng)用于良惡性腫瘤的鑒別診斷，也提供腎上腺腺瘤的功能學(xué)診斷。用于PA分型定位診斷的PET/CT放射性示蹤劑主要有18氟-脫氧葡萄糖(18F-FDG)和11C-美托咪酯(11C-MTO)。

18F-FDG PET主要用于腎上腺良惡性腫瘤的鑒別診斷。其對(duì)無(wú)腫瘤病史患者的陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為93%，對(duì)需要手術(shù)切除患者的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)為97%，18F-FDG的高攝取[最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)≥10]提示惡性[24]。對(duì)于已患腫瘤者及良性腫塊者，其敏感度、特異度均大于99%，準(zhǔn)確度均為99%[25]。18F-FDG PET具有良好的NPV，對(duì)于CT診斷不明確、18F-FDG低攝取的腫塊，可以避免不必要的手術(shù)。18F-FDG PET也有一定的局限性[26]：不能特異性地區(qū)分腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞；對(duì)葡萄糖代謝較慢的腫瘤不適用；內(nèi)分泌腫瘤對(duì)18F-FDG的攝取模式不全相同。

11C-MTO是一種新型的PET放射性示蹤劑。11C-MTO PET診斷腎上腺源性腫塊的敏感度為89%、特異度為96%，嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺轉(zhuǎn)移瘤、非腎上腺源性腫塊均為陰性，醛固酮高分泌腫塊的SUV和標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比率(SUR)明顯升高[27]。Burton等[28]將雙側(cè)SUVmax比例1.25∶1作為診斷偏側(cè)優(yōu)勢(shì)的臨界值，其敏感性為87%，特異性為76%；若腫塊側(cè)SUVmax>17，則特異性為100%。11C-MTO PET的空間分辨率不高，對(duì)最大徑<1 cm的腫塊可能無(wú)法分辨。

PET/CT在PA的分型和定位中有較高的敏感度和特異度，CT檢查不能明確診斷時(shí)可考慮應(yīng)用，但PET/CT費(fèi)用昂貴，臨床大范圍開展難度較大。

綜上所述，近年來(lái)隨著新診斷技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，一些傳統(tǒng)的PA診斷方法，如PST、B型超聲逐漸被替代。AVS是近年研究的熱點(diǎn)，PET在PA分型定位中的應(yīng)用也逐漸增多，碘化膽固醇顯像逐漸被CT、AVS及PET取代。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PA的分型定位診斷方法將更加安全、有效、無(wú)創(chuàng)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ]Chao CT, Wu VC, Kuo CC, et al. Diagnosis and management of primary aldosteronism: an updated review[J]. Ann Med, 2013,45(4):375-383.

[ 2 ]Harvey A, Pasieka JL, Kline G, et al. Modification of the protocol for selective adrenal venous sampling results in both a significant increase in the accuracy and necessity of the procedure in the management of patients with primary hyperaldosteronism[J]. Surgery, 2012,152(4):643-649, 649-651.

[ 3 ]Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: An endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(9):3266-3281.

[ 4 ]Plamondon I, Agharazii M, Douville P, et al. Morning plasma aldosterone predicts the subtype of primary aldosteronism independant of sodium intake[J]. Clin Exp Hypertens, 2007,29(2):127-134.

[ 5 ]Lau JH, Sze WC, Reznek RH, et al. A prospective evaluation of postural stimulation testing, computed tomography and adrenal vein sampling in the differential diagnosis of primary aldosteronism[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2012,76(2):182-188.

[ 6 ]Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I, et al. AME position statement on adrenal incidentaloma[J]. Eur J Endocrinol, 2011,164(6):851-870.

[ 7 ]龐堅(jiān)信, 何海青, 樊樹峰. MSCT薄層掃描對(duì)原發(fā)性醛固酮腺瘤的診斷價(jià)值[J]. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2013,23(5):758-760.

[ 8 ]Kempers MJ, Lenders JW, van Outheusden L, et al. Systematic review: diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism[J]. Ann Intern Med, 2009,151(5):329-337.

[ 9 ]Salem V, Hopkins TG, El-Gayar H, et al. Adrenal venous sampling as a diagnostic procedure for primary hyperaldosteronism: experience from a tertiary referral centre[J]. Hormones (Athens), 2012,11(2):151-159.

[10]李楊, 蘇瑩, 黃子怡, 等. 腎上腺疾病的MRI診斷[J]. 西南軍醫(yī), 2011,13(2):228-229.

[11]孫?？? 周文龍, 吳瑜璇, 等. 影像學(xué)診斷在原發(fā)性醛固酮增多癥手術(shù)治療中的價(jià)值[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版, 2007(2):216-217.

[12]Yen RF, Wu VC, Liu KL, et al.131Ⅰ-6beta-iodomethyl-19-norcholesterol SPECT/CT for primary aldosteronism patients with inconclusive adrenal venous sampling and CT results[J]. J Nucl Med, 2009,50(10):1631-1637.

[13]Chen YC, Chiu JS, Wang YF. NP-59 SPECT/CT imaging in stage 1 hypertensive and atypical primary aldosteronism: a 5-year retrospective analysis of clinicolaboratory and imaging features [J]. Scientific World Journal, 2013, 2013:317934.

[14]Chen YC, Su YC, Chiu JS, et al. Diagnosis of primary aldosteronism in chronic kidney disease by-Ⅰ-131 NP-59 SPECT/CT imaging [J]. Clin Nucl Med, 2012, 37(2): e30-e32.

[15]Chen YC, Su YC, Wei CK, et al. Diagnostic value of Ⅰ-131 NP-59 SPECT/CT scintigraphy in patients with subclinical or atypical features of primary aldostcronism [J]. J Biomed Biotechnol, 2011, 2011:209787.

[16]Hahner S, Kreissl MC, Fassnacht M, et al. Functional characterization of adrenal lesions using [I-123] IMTO-SPECT/CT[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013,98 (4):1508-1518.

[17]Baba Y, Hayashi S, Nakajo M. Are catecholamine-derived indexes in adrenal venous sampling useful for judging selectivity and laterality in patients with primary aldosteronism?[J]. Endocrine, 2013,43(3):611-617.

[18]Carey RM. Primary aldosteronism[J]. J Sung Oncol, 2012,106 (5):575-579.

[19]Sacks BA, Brook OR, Brennan IM. Adrenal venous sampling: promises and pitfalls[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2013,20(3):180-185.

[20]李平, 沈山梅, 張雪斌, 等. 腎上腺靜脈采血在影像學(xué)檢查無(wú)法確定分型的原發(fā)性醛固酮增多癥病因診斷中的應(yīng)用[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012,28(10):842-844.

[21]Elliott P, Holmes DT. Adrenal vein sampling: Substantial need for technical improvement at regional referral centres[J]. Clin Biochem, 2013,46(15):1399-1404.

[22]Miotto D, De Toni R, Pitter G, et al. Impact of accessory hepatic veins on adrenal vein sampling for identification of surgically curable primary aldosteronism[J]. Hypertension, 2009,54 (4):885-889.

[23]Young WF, Stanson AW. What are the keys to successful adrenal venous sampling (AVS) in patients with primary aldosteronism?[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2009,70(1):14-17.

[24]Ansquer C, Scigliano S, Mirallié E, et al.18F-FDG PET/CT in the characterization and surgical decision concerning adrenal masses: a prospective multicentre evaluation[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010,37(9):1669-1678.

[25]Boland GW, Blake MA, Holalkere NS, et al. PET/CT for the characterization of adrenal masses in patients with cancer: qualitative versus quantitative accuracy in 150 consecutive patients[J]. AJR Am J Roentgenol, 2009,192(4):956-962.

[26]Ko MK, Park CS, Byun SS, et al. Utility of F-18-FDG PET in detecting primary aldosteronism in patients with bilateral adrenal incidentalomas[J]. J Korean Med Sci, 2013,28(3):489-492.

[27]Hennings J, Lindhe O, Bergstr?m M, et al. [11C]metomidate positron emission tomography of adrenocortical tumors in correlation with histopathological findings[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(4):1410-1414.

[28]Burton TJ, Mackenzie IS, Balan K, et al. Evaluation of the sensitivity and specificity of (11)C-metomidate positron emission tomography (PET)-CT for lateralizing aldosterone secretion by Conn’s adenomas[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012,97(1):100-109.

中圖分類號(hào)R586.2+4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A