王道峰　何世貴　聞寅　朱曉蘭

(揚(yáng)州大學(xué)附屬泰興市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 江蘇泰興　225400)

·論著·

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的血小板活化程度分析

王道峰何世貴聞寅朱曉蘭

(揚(yáng)州大學(xué)附屬泰興市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 江蘇泰興225400)

摘要目的：探討血小板活化在慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)的變化及其對(duì)患者預(yù)后的影響。方法： 納入AECOPD患者80例，其中合并肺動(dòng)脈高壓40例(中重度22例，輕度18例)，合并呼吸衰竭33例；以同期30例健康體檢者作為對(duì)照。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)受試者血液中血小板活化因子(PAF)、11-脫氫血栓素B2(11-DH-TXB2)、P-選擇蛋白(P-selectin, CD62P)的水平。結(jié)果：AECOPD組患者血液中PAF、11-DH-TXB2、CD62P高于健康對(duì)照組(P<0.05)。AECOPD合并肺動(dòng)脈高壓患者血液中的PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平高于無肺動(dòng)脈高壓患者(P<0.05)；中重度肺動(dòng)脈高壓患者PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平高于輕度肺動(dòng)脈高壓患者(P<0.05)；合并呼吸衰竭患者PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平高于無呼吸衰竭患者(P<0.05)。預(yù)后相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，1年內(nèi)發(fā)作次數(shù)為2次及2次以上患者血液中的PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平高于發(fā)作次數(shù)少于2次的患者(P<0.05)。結(jié)論：AECOPD患者的血小板活化程度較高，其中合并肺動(dòng)脈高壓和(或)低氧血癥者表現(xiàn)尤為明顯；血小板活化程度與COPD急性加重復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞慢性阻塞性肺疾病急性加重期；肺動(dòng)脈高壓；呼吸衰竭；血小板活化

Analysis of Degree of Platelet Activation in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseWANGDaofengHEShiguiWENYinZHUXiaolanDepartmentofRespiratoryMedicine,TaixingPeople’sHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversity,Taixing225400,China

AbstractObjective：To explore the change of the indexes of platelet activation in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) and its effect on patients’ prognosis. Methods:Eighty patients with AECOPD were enrolled. Among them, there were 40 cases accompanied by pulmonary hypertension (22 moderate to severe cases, 18 mild cases) and thirty three cases accompanied by respiratory failure. And thirty healthy controls were included. Platelet activation factor (PAF), 11-dehydro-thromboxane B2 (11-DH-TXB2), and P-selectin (CD62P) levels were detected by ELISA method. Results: PAF, 11-DH-TXB2 and CD62P levels in AECOPD group were significantly higher than those in healthy control group (P<0.05). And PAF, 11-DH-TXB2, and CD62P levels in patients with AECOPD accompanied by pulmonary hypertension were obviously higher than those in AECOPD patients without pulmonary hypertension (P<0.05). And PAF, 11-DH-TXB2 and CD62P levels in AECOPD patients accompanied by moderate to severe pulmonary hypertension, were obviously higher than those in patients accompanied by mild pulmonary hypertension (P<0.05). Furthermore, PAF, 11-DH-TXB2 and CD62P levels in AECOPD patients accompanied by respiratory failure were obviously higher than those in AECOPD patients without respiratory failure (P<0.05). Analysis of prognostic correlation factors indicated that PAF, 11-DH-TXB2 and CD62P levels in the patients who suffered two or more times from AECOPD per year were higher than those in patients who suffered less than two times (P<0.05). Conclusions: The degree of platelet activation in patients with AECOPD is higher, especially in the patients accompanied by pulmonary hypertension and/or hypoxemia. The degree of platelet activation is closely correlated with the recurrence of AECOPD.

Key WordsAcute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease;Pulmonary hypertension;Respiratory failure; Platelet activation

慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacer-bation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的機(jī)制復(fù)雜。研究[1]發(fā)現(xiàn)，在多種炎性介質(zhì)的共同作用下，血小板活化導(dǎo)致AECOPD肺部炎性反應(yīng)及氣流受限進(jìn)一步加重，促進(jìn)了慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的不斷發(fā)展，使患者并發(fā)呼吸衰竭、肺動(dòng)脈高壓及慢性肺源性心臟病，嚴(yán)重影響COPD患者的病情進(jìn)展及預(yù)后。近年關(guān)于AECOPD患者血小板活化狀態(tài)的研究多集中在對(duì)血小板活化因子(platelet activation factor，PAF)及P-選擇蛋白(P-selectin，CD62P)的測(cè)定，且研究結(jié)果頗具爭議[2]；對(duì)于11-脫氫血栓素B2(11-dehydro-thromboxane B2，11-DH-TXB2)，多只測(cè)定尿液中的含量，而血漿中的11-DH-TXB2水平鮮有報(bào)道。因此，本研究擬測(cè)定AECOPD患者血液中血小板活化相關(guān)指標(biāo)(PAF、11-DH-TXB2、CD62P)的含量，探討上述指標(biāo)的變化及其與AECOPD患者預(yù)后的相關(guān)性，為AECOPD的臨床診治靶點(diǎn)選擇提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料參照2011年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的AECOPD診療標(biāo)準(zhǔn)[3]，選擇2012年10月—2013年10月在我院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD患者共80例，其中男性47例，女性33例；年齡58~76歲，平均年齡(65.11±11.78)歲。所有患者在吸氧及抗感染等常規(guī)治療前留取血樣，測(cè)定肺動(dòng)脈壓。選擇30例本院健康體檢者作為對(duì)照，男性16例，女性14例；年齡57~75歲，平均年齡(62.67±11.62)歲。兩組間年齡及性別等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

根據(jù)肺動(dòng)脈壓的檢測(cè)結(jié)果，將AECOPD患者分為單純AECOPD組40例(肺動(dòng)脈壓<30 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)、AECOPD合并輕度肺動(dòng)脈高壓組18例(30 mmHg≤肺動(dòng)脈壓<41 mmHg)及AECOPD合并中重度肺動(dòng)脈高壓組22例(肺動(dòng)脈壓≥41 mmHg)；按動(dòng)脈血氧分壓的測(cè)定結(jié)果將80例AECOPD患者分為呼吸衰竭組33例(氧分壓<60 mmHg)、無呼吸衰竭組47例(氧分壓≥60 mmHg)。

1.2觀察指標(biāo)及測(cè)定方法

1.2.1血漿PAF、11-DH-TXB2、CD62P的測(cè)定清晨空腹時(shí)采集患者靜脈全血5 mL(枸櫞酸鈉抗凝，1∶9)，4 000 r/min離心15 min (r=16.3 cm)，收集血漿并貯存于-80℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定血漿中PAF、11-DH-TXB2、CD62P的濃度。PAF檢測(cè)試劑盒及CD62P檢測(cè)試劑盒購自研域(上海)化學(xué)試劑有限公司，11-DH-TXB2檢測(cè)試劑盒購自上海基免實(shí)業(yè)有限公司。依據(jù)試劑盒說明書建立濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線，使用酶標(biāo)分析儀測(cè)定光密度(D)值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線，將測(cè)得的D值轉(zhuǎn)化為濃度值。

1.2.2氧分壓的檢測(cè)使用肝素抗凝管采集AECOPD患者橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈血2 mL，用自動(dòng)血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)。

1.2.3肺動(dòng)脈壓的檢測(cè)采用經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖(心超)測(cè)定肺動(dòng)脈壓力。在心超檢測(cè)出的三尖瓣反流束引導(dǎo)下用連續(xù)多普勒超聲測(cè)量三尖瓣最大反流流速及跨瓣壓差(ΔP)，即先用脈沖多普勒超聲或連續(xù)多普勒超聲測(cè)量三尖瓣反流速度，根據(jù)多普勒公式獲得右房與右室間收縮期最大壓力差(ΔP)，此ΔP加上右房壓即等于右室收縮壓，而一般情況下右室收縮壓等于肺動(dòng)脈收縮壓。右房壓的確定常用經(jīng)驗(yàn)估測(cè)方法：小兒為5 mmHg，健康成人為8 mmHg，伴右心衰者為10 mmHg，估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓為ΔP+8 mmHg。

2結(jié)果

2.1兩組受試者血小板活化相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比AECOPD組患者PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　AECOPD組與健康對(duì)照組血小板活化指標(biāo)的比較

注：與健康對(duì)照組相比，*P<0.05

2.2AECOPD患者亞組分析

2.2.1是否合并呼吸衰竭呼吸衰竭組患者PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平明顯高于無呼吸衰竭組患者(P<0.05)。見表2。

2.2.2是否合并肺動(dòng)脈高壓合并肺動(dòng)脈高壓的AECOPD患者PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平高于無肺動(dòng)脈高壓AECOPD患者的水平，而這些指標(biāo)在中重度肺動(dòng)脈高壓患者中的水平高于輕度肺動(dòng)脈高壓患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3AECOPD患者預(yù)后分析1年內(nèi)發(fā)作≥2次患者的PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平較1年內(nèi)發(fā)作<2次患者明顯升高(P<0.05)。見表3。

表2　AECOPD是否合并呼吸衰竭及肺動(dòng)脈高壓組血小板活化指標(biāo)比較

注：與無呼吸衰竭組相比，*P<0.05；與無肺動(dòng)脈高壓組相比，▲P<0.05；與輕度肺動(dòng)脈高組壓相比，ΔP<0.05

表3　1年內(nèi)發(fā)作不同次數(shù)患者組血小板活化指標(biāo)比較

注：與1年內(nèi)發(fā)作<2次相比，*P<0.05

3討論

COPD的本質(zhì)是氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎性反應(yīng)，以氣流受限不完全可逆且呈進(jìn)行性發(fā)展為主要表現(xiàn)。近年來，血小板活化在AECOPD的發(fā)生、發(fā)展中的作用逐漸被人們認(rèn)識(shí)[4]。血小板活化因子PAF能通過對(duì)血小板和白細(xì)胞的趨化作用、釋放氧自由基、調(diào)節(jié)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-1和金屬蛋白酶-1組織抑制因子間的平衡等多種途徑參與COPD的慢性炎性反應(yīng)[5-6]；而CD62P、11-DH-TXB2作為臨床判斷血小板活化狀態(tài)的重要指標(biāo)，在促進(jìn)血液高凝狀態(tài)、血栓形成及肺動(dòng)脈高壓形成中發(fā)揮重要作用[7-9]。因此，研究AECOPD與血小板活化的關(guān)系，對(duì)于明確AECOPD的發(fā)生機(jī)制、更好地認(rèn)識(shí)AECOPD、尋找新的治療手段、改善預(yù)后具有重要意義。

本研究選擇PAF、11-DH-TXB2、CD62P作為血小板活化的檢測(cè)指標(biāo)，結(jié)果顯示，AECOPD組PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平高于健康對(duì)照組，合并肺動(dòng)脈高壓組PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平則進(jìn)一步升高；發(fā)生呼吸衰竭時(shí)，無論是否存在二氧化碳潴留，其血小板相關(guān)指標(biāo)水平也顯著高于未合并呼吸衰竭組。這些結(jié)果表明AECOPD患者存在血小板功能的異常活化，提示缺氧和血管痙攣可加重血小板活化，而活化的血小板所引發(fā)的各種炎性介質(zhì)的釋放進(jìn)一步導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。AECOPD患者體內(nèi)血小板活化后，血栓素B2(thromboxane B2, TXB2)合成及釋放增加，強(qiáng)烈收縮血管及支氣管平滑肌，引起黏液分泌增加、微血管滲出增多，同時(shí)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生、肥大，加重氣道狹窄和阻塞，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)重塑，直接或間接影響患者的心肺功能，加重肺動(dòng)脈高壓。2011慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)首次提出關(guān)注COPD不僅要控制目前癥狀，還要評(píng)估未來急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，將上一年發(fā)生2次或以上的急性加重或第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)<50%列為高風(fēng)險(xiǎn)患者[10]。據(jù)此，本研究將COPD 1年內(nèi)急性發(fā)作≥2次與1年內(nèi)發(fā)作<2次的患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)PAF、11-DH-TXB2、CD62P水平在兩組間有顯著差異，提示反復(fù)發(fā)作的AECOPD患者血小板活化程度更高，同時(shí)提示更差的預(yù)后，需要臨床積極處理。

本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者存在異常血小板活化，當(dāng)合并呼吸衰竭及肺動(dòng)脈高壓時(shí)，血小板活化程度更高。檢測(cè)AECOPD患者血漿PAF、11-DH-TXB2、CD62P對(duì)肺動(dòng)脈高壓形成的判斷和預(yù)防具有重要意義。盡早判斷AECOPD患者的血小板活化狀態(tài)，可以避免或減少微小血栓形成，延緩呼吸衰竭、肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，還可間接判斷AECOPD患者的全身狀態(tài)，適時(shí)進(jìn)行干預(yù)，這對(duì)糾正缺氧、控制肺動(dòng)脈高壓、減少肺心病等并發(fā)癥以及改善患者的生存質(zhì)量及預(yù)后、降低病死率有重要意義。

綜上所述，本研究提示血小板活化與COPD預(yù)后密切相關(guān)，為AECOPD的治療開辟了新的思路。抑制血小板過度活化的治療、抗凝治療在AECOPD患者中有著較好的應(yīng)用前景。

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中圖分類號(hào)R 563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A