·綜述·

七氟醚在臨床麻醉中應(yīng)用的最新進(jìn)展

趙明曄蘇子敏葛圣金

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科， 上海200032)

Recent Progress in Application of Sevoflurane for Clinical AnesthesiaZHAOMingyeSUZiminGEShengjin

DepartmentofAnesthesiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

七氟醚(sevoflurane)又稱為七氟異丙甲醚或七氟烷，為無(wú)色透明、無(wú)刺激性的揮發(fā)性液體，由Regan于1968年合成。七氟醚在室溫下理化性質(zhì)穩(wěn)定，能夠迅速、平穩(wěn)、可預(yù)見(jiàn)性地進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)、維持和蘇醒，有一定肌肉松馳作用，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床。此外，七氟醚相關(guān)的術(shù)后認(rèn)知功能障礙和器官保護(hù)作用近年來(lái)得到廣泛關(guān)注，現(xiàn)就其近幾年的研究進(jìn)展作一綜述。

1七氟醚對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響

1.1麻醉誘導(dǎo)和維持臨床上七氟醚廣泛用于嬰幼兒麻醉誘導(dǎo)。有研究[1]指出呼氣末用4%或5%濃度的七氟醚誘導(dǎo)能較好地預(yù)防交感神經(jīng)系統(tǒng)超活化和維持自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡。七氟醚血/氣分配系數(shù)較低，僅為0.65(0.62~0.69)。七氟醚麻醉深度可控性強(qiáng)，通過(guò)降低循環(huán)血管阻力使動(dòng)脈血壓發(fā)生劑量依賴性下降，而對(duì)心率影響不顯著，患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)較為穩(wěn)定。

1.2七氟醚和QT間期七氟醚通過(guò)抑制心肌鉀離子通道明顯延長(zhǎng)按心率校正的QT間期(QTc間期)，近19 ms，但對(duì)心室跨壁復(fù)極離散度無(wú)明顯影響[2]，推測(cè)七氟醚不增加室性心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但用于先天性長(zhǎng)QT綜合征患者時(shí)需謹(jǐn)慎。

1.3七氟醚和心肌保護(hù)近年來(lái)，七氟醚的研究熱點(diǎn)之一是其對(duì)心肌的保護(hù)作用。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，七氟醚預(yù)處理[3]和后處理[4]對(duì)缺血再灌注損傷心肌都有保護(hù)作用，可以改善心肌功能，下調(diào)心肌標(biāo)志物水平，縮小心肌梗死范圍。七氟醚后處理可以改善心肌收縮能力，減少心肌再灌注損傷相關(guān)心律失常的發(fā)生[5]，推測(cè)七氟醚后處理較預(yù)處理在臨床上更有優(yōu)勢(shì)，但需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。七氟醚的心肌保護(hù)機(jī)制尚不明確，可能包括：緩解再灌注后的線粒體損傷和氧化應(yīng)激，從而緩解心肌細(xì)胞過(guò)度地自噬激活[4]；調(diào)節(jié)三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀離子通道，從而促進(jìn)心肌缺血前蛋白激酶C-ε(PKC-ε)磷酸化和下調(diào)再灌注時(shí)的凋亡相關(guān)蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase-8)表達(dá)[3]；抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)并激活內(nèi)皮型一氧化氮(eNOS)/NO通路,從而抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能損傷[6]等。目前七氟醚對(duì)心肌確切的保護(hù)機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

有學(xué)者曾提出,吸入性麻醉藥可以作為缺血再灌注損傷的一種治療手段,而非僅作為麻醉用藥[7]。van der Baan等[8]將七氟醚作為局部抗感染藥物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，心肌再灌注時(shí)局部用藥組白介素-6(IL-6)和IL-8的水平較全身用藥組下降更明顯，但七氟醚對(duì)與心肌損傷程度密切相關(guān)的心肌肌鈣蛋白水平未產(chǎn)生影響；心肌內(nèi)局部用藥和全身吸入用藥對(duì)心肌作用的差異還需進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。七氟醚能否作為獨(dú)立于麻醉之外的心肌保護(hù)藥物還有待大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2七氟醚對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.1七氟醚和神經(jīng)保護(hù)多種手術(shù)，如頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等，存在潛在的腦缺血可能，因此麻醉時(shí)應(yīng)選擇有腦保護(hù)作用的藥物。研究[9]表明，七氟醚能夠劑量依賴性地降低腦損傷標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S-100蛋白的水平，還能緩解缺血再灌注腦組織的炎性反應(yīng)、脂質(zhì)過(guò)氧化并能縮小梗死灶面積[10]。不過(guò)，目前尚無(wú)明確的臨床試驗(yàn)證實(shí)七氟醚較其他吸入性麻醉藥在神經(jīng)保護(hù)方面有優(yōu)勢(shì)。

七氟醚對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用可能和減少細(xì)胞外興奮性毒性物質(zhì)如谷氨酸鹽有關(guān)[11]；還有研究[10]認(rèn)為七氟醚的神經(jīng)保護(hù)作用與其對(duì)炎性反應(yīng)的抑制有關(guān)，但七氟醚的這種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚；其他可能原因包括抑制神經(jīng)元凋亡[12]、激活內(nèi)源性存活通路和促進(jìn)神經(jīng)元再生[13]等。

2.2七氟醚和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)POCD是一種常見(jiàn)的術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為記憶、抽象思維和定向能力障礙，同時(shí)伴有社會(huì)活動(dòng)能力的減退。麻醉和手術(shù)是POCD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[14]。POCD的發(fā)生與心臟外科手術(shù)關(guān)系密切，特別是行體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者術(shù)后POCD的發(fā)生率為50%~80%[9]。而七氟醚因其心肌保護(hù)作用廣泛用于心臟手術(shù)的麻醉維持，故七氟醚和POCD間的關(guān)系值得重視。研究[15]發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)中，七氟醚組較丙泊酚組有更好的短期(<7 d)術(shù)后認(rèn)知結(jié)局。但Xu等[16]認(rèn)為，除了年齡、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間外，七氟醚也是POCD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。其發(fā)現(xiàn)低濃度七氟醚麻醉伴隨有較高的術(shù)后POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；反之，較高濃度七氟醚麻醉可能產(chǎn)生潛在的保護(hù)作用，但相關(guān)結(jié)論需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。非心臟手術(shù)中，Shoair等[17]認(rèn)為，七氟醚麻醉、APOE4基因型、術(shù)前應(yīng)用1種或多種抗膽堿能或鎮(zhèn)靜催眠藥物均與術(shù)后POCD的發(fā)生相關(guān)。

2.2.1神經(jīng)炎性反應(yīng)和凋亡神經(jīng)炎性反應(yīng)在認(rèn)知損傷發(fā)生中起重要作用。七氟醚吸入后，海馬區(qū)促炎細(xì)胞因子(IL-6、TNF-α等)水平增高，進(jìn)而激活小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步釋放促炎細(xì)胞因子，發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎性反應(yīng)，最終引起認(rèn)知功能改變[18]。有報(bào)道指出，七氟醚可導(dǎo)致神經(jīng)元變性凋亡[19]，也可以使大鼠海馬區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)和caspase-12表達(dá)上調(diào)[20]，提示七氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)元變性凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。不過(guò)，七氟醚誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的機(jī)制尚不明確，可能與七氟醚導(dǎo)致的神經(jīng)元內(nèi)鈣離子水平紊亂和氧化應(yīng)激有關(guān)。

2.2.2神經(jīng)突觸和遞質(zhì)中樞膽堿能系統(tǒng)在學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)中起重要作用。Peng等[21]發(fā)現(xiàn)，七氟醚可以抑制毒蕈堿樣乙酰膽堿受體1(M1受體) mRNA表達(dá)，且M1受體表達(dá)減少程度與大鼠認(rèn)知損傷程度一致。此外，七氟醚相關(guān)認(rèn)知損傷可能與其抑制海馬突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)從而能影響突觸的可塑性相關(guān)[22]。

2.2.3血腦屏障Hu等[23]發(fā)現(xiàn)，呼氣末持續(xù)2 h吸入1.5最低肺泡有效濃度(MAC)七氟醚可使海馬區(qū)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9表達(dá)增加，下調(diào)緊密連接蛋白o(hù)ccludin，加重大鼠術(shù)后認(rèn)知損傷和海馬血腦屏障(blood brain barrier, BBB)的破壞，提示吸入性麻醉氣體引起的認(rèn)知障礙可能與BBB通透性破壞有關(guān)。但也有研究[24]指出，七氟醚預(yù)處理通過(guò)抑制細(xì)胞黏附分子和MMPs表達(dá)起到BBB保護(hù)作用；在Hu等[23]的實(shí)驗(yàn)中，盡管occludin發(fā)生下調(diào)，但另一個(gè)BBB重要組成蛋白claudin-5表達(dá)未改變[23]，所以BBB破壞假說(shuō)還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2.4阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)Van der Jeugd等[25]研究指出，tau蛋白過(guò)度磷酸化和總tau蛋白濃度增高與記憶認(rèn)知功能損傷有關(guān)。Le Freche等[26]發(fā)現(xiàn)，七氟醚可通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶/糖原合成酶激酶3(AKT/GSK3)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使tau蛋白磷酸化水平增高，且反復(fù)長(zhǎng)期(每個(gè)月1 h，持續(xù)5個(gè)月)維持后，tau蛋白呈現(xiàn)持續(xù)性過(guò)度磷酸化，而過(guò)度磷酸化的tau蛋白是AD神經(jīng)元內(nèi)雙螺旋微絲的主要組成成分，提示吸入麻醉藥所致的術(shù)后認(rèn)知改變與AD發(fā)病通路可能具有共性，這可能為臨床預(yù)防和治療POCD提供新的方向。

3七氟醚對(duì)其他臟器的影響

七氟醚無(wú)色透明、無(wú)刺激性，易被患兒接受，很少導(dǎo)致喉痙攣，且對(duì)氣道平滑肌有松弛作用。有研究[27]指出，七氟醚可以明顯減輕循環(huán)中性粒細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，降低TNF-α、IL-β等炎性因子水平。Sun等[28]指出，七氟醚主要通過(guò)對(duì)Toll樣受體4(Toll like receptor 4, TLR4)/NF-κB通路的抑制緩解急性炎性肺損傷。肺功能障礙是肺缺血再灌注損傷的主要并發(fā)癥和致死原因。有研究[29]顯示，七氟醚預(yù)處理可上調(diào)緊密連接蛋白o(hù)ccludin和閉合小環(huán)蛋白1(ZO-1)表達(dá)，從而改善肺泡-毛細(xì)血管膜通透性，這可能與七氟醚抑制蛋白激酶C-α(PKC-α)轉(zhuǎn)位激活有關(guān)。但七氟醚是如何通過(guò)PKC-α調(diào)節(jié)緊密連接蛋白表達(dá)的，尚需進(jìn)一步研究，且緊密連接和PKC-α轉(zhuǎn)位激活之間的因果關(guān)系仍有待驗(yàn)證。

七氟醚在體內(nèi)的代謝率約為3%，雖然長(zhǎng)時(shí)間使用七氟醚鎮(zhèn)靜的重癥監(jiān)護(hù)患者的無(wú)機(jī)氟化物水平明顯高于丙泊酚鎮(zhèn)靜患者，但七氟醚對(duì)肝腎功能不產(chǎn)生明顯不利影響[30]。七氟醚對(duì)發(fā)生缺血再灌注的肝臟有保護(hù)作用，可能與七氟醚下調(diào)miR-1、miR-133和miR-205水平，增強(qiáng)AKT/GSK-3β通路活化狀態(tài)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖因子細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)表達(dá)有關(guān)[31]。

Liu等[32]研究了七氟醚對(duì)腸缺血再灌注損傷(intestinal ischemia-reperfusion injury, IRI)的影響，結(jié)果顯示，呼氣末用0.5%濃度的七氟醚預(yù)處理的保護(hù)作用最優(yōu)，該保護(hù)作用可能與七氟醚上調(diào)抗凋亡基因bcl-2表達(dá)和抑制caspase-3活化有關(guān)，也有可能是與七氟醚預(yù)處理緩解了IRI相關(guān)的低血壓從而改善了腸血流及其氧合作用有關(guān)。

4小結(jié)

七氟醚理化性質(zhì)穩(wěn)定，血/氣分配系數(shù)低，麻醉深度可控性強(qiáng)，能實(shí)現(xiàn)快速誘導(dǎo)和蘇醒，用其進(jìn)行麻醉維持對(duì)呼吸、循環(huán)影響小，且具有潛在器官保護(hù)作用，臨床中已廣泛應(yīng)用。目前關(guān)于七氟醚對(duì)器官的保護(hù)作用仍有爭(zhēng)議，應(yīng)把握七氟醚預(yù)/后處理時(shí)機(jī)，爭(zhēng)取最大限度利用這一優(yōu)勢(shì)以改善患者預(yù)后。同時(shí)，七氟醚相關(guān)的QT間期延長(zhǎng)、術(shù)后認(rèn)知損傷等不良事件值得重視，明確其發(fā)生機(jī)制選擇恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，這是今后臨床和基礎(chǔ)研究的主要任務(wù)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ]Hanamoto H, Boku A, Morimoto Y, et al. Appropriate sevoflurane concentration to stabilize autonomic activity during intubation with rocuronium in infants: a randomized controlled trial[J]. BMC Anesthesiology, 2015,15(1)：1-7.

[ 2 ]Lee JH, Park YH, Kim JT, et al. The effect of sevoflurane and ondansetron on QT interval and transmural dispersion of repolarization in children[J].Paediatr Anaesth, 2014 ,24(4):421-425.

[ 3 ]Wang C, Hu SM, Xie H, et al. Role of mitochondrial ATP-sensitive potassium channel-mediated PKC-ε in delayed protection against myocardial ischemia/reperfusion injury in isolated hearts of sevoflurane-preconditioned rats[J]. Braz J Med Biol Res,2015,48(6):528-536.

[ 4 ]Yu P, Zhang J, Yu S, et al. Protective effect of sevoflurane postconditioning against cardiac ischemia/reperfusion injury via ameliorating mitochondrial impairment, oxidative stress and rescuing autophagic clearance[J].PLoS One,2015,10(8):e0134666.

[ 5 ]Gong JS, Yao YT, Fang NX, et al. Sevoflurane postconditioning attenuates reperfusion-induced ventricular arrhythmias in isolated rat hearts exposed to ischemia/reperfusion injury[J].Mol Biol Rep,2012,39(6):6417-6425.

[ 6 ]Li S, Xu J, Yao W, et al. Sevoflurane pretreatment attenuates TNF-α-induced human endothelial cell dysfunction through activating eNOS/NO pathway[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,460(3):879-886.

[ 7 ]Anderson S L, Duke-Novakovski T, Singh B. The immune response to anesthesia: Part 1[J]. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2014,41(2):113-126.

[ 8 ]van der Baan A, Kortekaas KA, van Es E, et al. Sevoflurane-enriched blood cardioplegia: the intramyocardial delivery of a volatile anesthetic[J].Perfusion, 2015, 30(4):295-301.

[ 9 ]Xu JH, Zhang TZ, Peng XF, et al. Effects of sevoflurane before cardiopulmonary bypass on cerebral oxygen balance and early postoperative cognitive dysfunction[J].Neurol Sci,2013,34(12):2123-2129.

[10]Bedirli N, Bagriacik EU, Emmez H, et al. Sevoflurane and isoflurane preconditioning provides neuroprotection by inhibition of apoptosis-related mRNA expression in a rat model of focal cerebral ischemia[J].J Neurosurg Anesthesiol, 2012,24(4):336-344.

[11]Peng S, Kalikiri P, Mychaskiw G 2nd, et al. Sevoflurane postconditioning ameliorates oxygen-glucose deprivation-reperfusion injury in the rat hippocampus[J]. CNS Neurosci Ther,2011,17(6):605-611.

[12]Jeon YT, Hwang JW, Lim YJ, et al. A combination of sevoflurane postconditioning and albumin increases Bcl-2 expression after transient global cerebral ischemia compared with either sevoflurane postconditioning or albumin alone[J].J Neurosurg Anesthesiol,2013,25(1):43-50.

[13]Nie H, Peng Z, Lao N, et al. Effects of sevoflurane on self-renewal capacity and differentiation of cultured neural stem cells[J].Neurochem Res,2013,38(8):1758-1767.

[14]陳玢,鄭暉. 吸入麻醉藥與術(shù)后認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2013,10:1850-1852.

[15]Schoen J, Husemann L, Tiemeyer C, et al. Cognitive function after sevoflurane- vs propofol-based anaesthesia for on-pump cardiac surgery: a randomized controlled trial[J].Br J Anaesth,2011,106(6):840-850.

[16]Xu T, Bo L, Wang J, et al. Risk factors for early postoperative cognitive dysfunction after non-coronary bypass surgery in Chinese population[J].J Cardiothorac Surg,2013,8:204.

[17]Shoair OA, Grasso Ii MP, Lahaye LA, et al.Incidence and risk factors for postoperative cognitive dysfunction in older adults undergoing major noncardiac surgery: A prospective study[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol, 2015,31(1):30-36.

[18]Shen X, Dong Y, Xu Z, et al. Selective anesthesia-induced neuroinflammation in developing mouse brain and cognitive impairment[J].Anesthesiology, 2013, 118(3):502-515.

[19]Bittner EA, Yue Y, Xie Z.Brief review: anesthetic neurotoxicity in the elderly, cognitive dysfunction and Alzheimer′s disease[J].Can J Anaesth,2011, 58(2):216-223.

[20]Chen G, Gong M, Yan M, et al. Sevoflurane induces endoplasmic reticulum stress mediated apoptosis in hippocampal neurons of aging rats[J].PLoS One,2013,8(2):e57870.

[21]Peng S, Zhang Y, Li GJ, et al. The effect of sevoflurane on the expression of M1 acetylcholine receptor in the hippocampus and cognitive function of aged rats[J].Mol Cell Biochem,2012,361(1-2):229-233.

[22]Haseneder R, Kratzer S, von Meyer L, et al. Isoflurane and sevoflurane dose-dependently impair hippocampal long-term potentiation[J].Eur J Pharmacol, 2009,623(1-3):47-51.

[23]Hu N, Guo D, Wang H, et al. Involvement of the blood-brain barrier opening in cognitive decline in aged rats following orthopedic surgery and high concentration of sevoflurane inhalation[J].Brain Res,2014,1551(11):13-24.

[24]Yu Q, Chu M, Wang H, et al. Sevoflurane preconditioning protects blood-brain-barrier against brain ischemia[J].Front Biosci (Elite Ed),2011,3(3):978-988.

[25]Van der Jeugd A, Ahmed T, Burnouf S, et al. Hippocampal tauopathy in tau transgenic mice coincides with impaired hippocampus-dependent learning and memory, and attenuated late-phase long-term depression of synaptic transmission[J].Neurobiol Learn Mem,2011,95(3):296-304.

[26]Le Freche H, Brouillette J, Fernandez-Gomez FJ, et al. Tau phosphorylation and sevoflurane anesthesia: an association to postoperative cognitive impairment[J].Anesthesiology,2012,116(4):779-787.

[27]Minguet G, de la Rebiere G, Franck T, et al. Sevoflurane inhibits equine myeloperoxidase release and activity in vitro[J]. Vet Anaesth Analg, 2013,40(2):166-175.

[28]Sun XJ, Li XQ, Wang XL, et al. Sevoflurane inhibits nuclear factor-κB activation in lipopolysaccharide-induced acute inflammatory lung injury via toll-like receptor 4 signaling[J].PLoS One,2015,10(4):e0122752.

[29]Chai J, Long B, Liu X, et al.Effects of sevoflurane on tight junction protein expression and PKC-α translocation after pulmonary ischemia-reperfusion injury[J].Exp Mol Med,2015,47:e167.

[30]Gallego L, Soro M, Alvarino A, et al. Renal and hepatic integrity in long-term sevoflurane sedation using the anesthetic conserving device: a comparison with intravenous propofol sedation in an animal model[J].Rev Esp Anestesiol Reanim,2015,62(4):191-203.

[31]Morita T, Ishikawa M, Sakamoto A. Identical microRNAs regulate liver protection during anaesthetic and ischemic preconditioning in rats: an animal study[J].PLoS One,2015,10(5):e0125866.

[32]Liu C, Shen Z, Liu Y, et al. Sevoflurane protects against intestinal ischemia-reperfusion injury partly by phosphatidylinositol 3 kinases/Akt pathway in rats[J].Surgery,2015,157(5):924-933.

中圖分類號(hào)R971.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

通信作者葛圣金E-mail：geshengjin@fudan.edu.cn