于雪（綜述）　呂玲（審校）

預(yù)防宮腔粘連的研究進(jìn)展

于雪（綜述）呂玲（審校）

宮腔粘連（IUA）是指部分或全部的宮腔肌壁和（或）宮頸管閉鎖［1］。1948年Asherman首次報(bào)道宮腔粘連＞90%是由宮腔手術(shù)操作不當(dāng)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷所致［2］。目前，治療宮腔粘連的首選方法是宮腔鏡下行粘連分離術(shù)（TCRA）［3］。Yu D等［4］研究顯示，3.1%～23.5%的宮腔粘連是宮腔分離手術(shù)所致，其中20.0%～62.5%為重度粘連，因此針對(duì)宮腔粘連的預(yù)防性治療已成為治療宮腔粘連的關(guān)鍵。近年來(lái)隨著各種診斷性技術(shù)的不斷更新，宮腔粘連的確診率明顯提高。

1　正確的宮腔操作可減少粘連的發(fā)生

有研究顯示＞90%的宮腔粘連是流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜損傷所致。預(yù)防粘連發(fā)生的關(guān)鍵是正確的宮腔手術(shù)操作。因此臨床工作者在進(jìn)行宮腔操作時(shí)應(yīng)盡量遵循正確的宮腔操作規(guī)范以減少宮腔操作帶來(lái)的不利影響。正確的宮腔手術(shù)操作規(guī)范是：擴(kuò)張子宮頸時(shí)使用擴(kuò)宮管要?jiǎng)幼鬏p柔，按號(hào)逐一擴(kuò)張；不宜過度吸刮子宮以免損傷子宮內(nèi)膜及基底層；選擇合適的吸引管；進(jìn)出宮頸口時(shí)吸引器不能帶負(fù)壓；盡量減少進(jìn)出宮腔的次數(shù)；懷疑宮腔感染時(shí)，應(yīng)積極給予抗生素［5］；有研究認(rèn)為宮腔操作過程中減少使用電凝及電切可以減少粘連的發(fā)生。

2　放置預(yù)防粘連的藥物

目前在宮腔操作術(shù)后常規(guī)放置預(yù)防宮腔粘連的藥物用以預(yù)防粘連，減輕術(shù)后內(nèi)膜損傷成為一種安全、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)有效的方法。隨著生物醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，各種新的生物制劑不斷面世，起到較好的預(yù)防粘連的效果。

2.1醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉 醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠是近年來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床的一種新型天然生物材料，透明質(zhì)酸鈉是一種線形粘多糖，由N-乙酰葡萄糖胺和葡萄糖醛酸二糖單位反復(fù)交連組成［6］。透明質(zhì)酸鈉凝膠的高分子纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、高粘彈性以及在組織創(chuàng)面修復(fù)過程中隔開組織表面，形成保護(hù)屏障，透明質(zhì)酸鈉的這些物理特性顯示出透明質(zhì)酸的抗炎性，可起到組織創(chuàng)傷的外源性修復(fù)作用［7］；透明質(zhì)酸鈉還可與間質(zhì)細(xì)胞及成纖維細(xì)胞胞膜表面具有高親和力的透明質(zhì)酸結(jié)合受體相互作用，使這些細(xì)胞定向遷移，可形成一種生物學(xué)保護(hù)膜，使受傷的內(nèi)膜組織得到修復(fù)。Burns等在1995年、Johns等在2001年相繼證明在盆、腹腔術(shù)后在盆腹腔放置醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉可顯著減少粘連的發(fā)生率。國(guó)外研究對(duì)透明質(zhì)酸鈉進(jìn)行化學(xué)修飾形成自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，其對(duì)受損的宮內(nèi)膜具有很強(qiáng)的粘附性，在宮腔內(nèi)停留時(shí)間可達(dá)72h［8］；何海珍等研究認(rèn)為，重度宮腔粘連行分離術(shù)后于宮腔內(nèi)放置醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉可有效預(yù)防再粘連，提高月經(jīng)改善率和妊娠率［9］。

2.2醫(yī)用幾丁糖 醫(yī)用幾丁糖，具有顯著的生物相容性和生物安全性［10］，可在受傷局部進(jìn)行止血，還可抑制成纖維蛋白束的生成，可明顯減少組織因血腫機(jī)化而形成的組織粘連［11］。申愛榮等研究認(rèn)為，重度宮腔粘連切除術(shù)的患者宮腔內(nèi)放置節(jié)育環(huán)結(jié)合醫(yī)用幾丁糖凝膠可有效預(yù)防再粘連，可使患者恢復(fù)正常月經(jīng)率并提高妊娠成功率［12］。

2.3生長(zhǎng)激素 生長(zhǎng)激素（GH）是一種肽類激素，在卵巢調(diào)節(jié)功能方面與其他激素有協(xié)同作用，生長(zhǎng)激素通過增加卵巢內(nèi) IGF-I的合成，增強(qiáng)FSH的生物學(xué)效應(yīng)，可增加體內(nèi)總體雌激素水平，可使子宮內(nèi)膜增厚發(fā)生增殖期改變［13］。生長(zhǎng)激素可間接改善子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎組織著床的容受性，從而提高妊娠成功率。朱銘偉等報(bào)道3例通過聯(lián)合使用HMG+GH治療的難治性子宮內(nèi)膜反應(yīng)不良性閉經(jīng)的患者，通過聯(lián)合用藥后子宮內(nèi)膜的無(wú)反應(yīng)性病理狀態(tài)很快得到糾正，均成功獲得妊娠，提示GH對(duì)子宮內(nèi)膜組織的生長(zhǎng)有重要作用［14］。

2.4α-糜蛋白酶、地塞米松及慶大霉素 α-糜蛋白酶可使某些脂質(zhì)水解，因此可使宮腔內(nèi)壞死組織、積血等溶解吸收，使受損傷的創(chuàng)面得到修復(fù)、減輕創(chuàng)面炎癥反應(yīng)。α-糜蛋白酶與慶大霉素、地塞米松聯(lián)合注入宮腔可起到降解蛋白、抗炎、減小粘連的作用［15］。曾華等［16］對(duì)宮腔操作術(shù)后導(dǎo)致粘連治療的研究顯示宮腔操作術(shù)后注入地塞米松、慶大霉素及α-糜蛋白酶等藥物可使粘連導(dǎo)致的周期性腹痛明顯緩解，月經(jīng)可較快恢復(fù)正常周期。

2.5雌孕激素周期治療 雌激素可加速刮宮后裸露區(qū)的子宮內(nèi)膜上皮再生，形成新的子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)。臨床上較常見的用藥方法是雌激素補(bǔ)佳樂，口服2片/次，3次/d連用1～3個(gè)月或雌孕激素周期療法治療1～3個(gè)月，可使損傷后的子宮內(nèi)膜細(xì)胞再生，提高受孕及妊娠的成功率［17］。田秦杰等［18］報(bào)道口服補(bǔ)佳樂4～9mg/d或倍美力，2.5mg/d連續(xù)用藥3個(gè)月后加黃體酮膠囊20mg，3次/d效果更明顯。

3　放置宮內(nèi)節(jié)育器

宮腔操作術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）被認(rèn)為是有效預(yù)防術(shù)后粘連的方法，臨床大多習(xí)慣宮腔分離術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器+雌孕激素周期療法，宮腔操術(shù)后一般放置3個(gè)月同時(shí)口服雌孕激素，無(wú)生育要求的患者可長(zhǎng)期使用［19］。李元宏等研究結(jié)果顯示宮腔分離術(shù)后1個(gè)月單純放置IUD，宮腔粘連二次發(fā)生率達(dá)54.55%，肌性及結(jié)締組織粘連率達(dá)40.91%，因此近年來(lái)研究認(rèn)為單純放置IUD效果不如宮腔分離術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器+雌孕激素周期療法［20］。

4　放置球囊導(dǎo)尿管

宮腔操作術(shù)后放置Foley導(dǎo)尿管的充水球囊可在宮腔內(nèi)起屏障作用，有效分離子宮前后、左右、上下側(cè)壁，可顯著減少宮腔粘連的發(fā)生。因此目前部分學(xué)者認(rèn)為宮腔術(shù)后放置Foley尿管是代替放置宮內(nèi)節(jié)育器的一種新的更安全、更有效的預(yù)防術(shù)后再粘連的方法［21］；Amer等用宮腔氣囊對(duì)50例宮腔粘連患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明使用氣囊組術(shù)后粘連形成率明顯低于未使用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［22］。

5　羊膜移植

羊膜是一種無(wú)血管、淋巴管和神經(jīng)的組織，不具有抗原性，不引起排斥反應(yīng)，同時(shí)能抑制炎癥反應(yīng)，阻止新生血管形成并具有機(jī)械屏障功能［23］。Amer等［24］將結(jié)果顯示宮腔操作術(shù)后植入羊膜可明顯減少粘連率，新鮮羊膜植入比干羊膜植入效果更明顯；何全中［25］研究結(jié)果顯示進(jìn)行宮腔操作術(shù)時(shí)配合羊膜移植對(duì)治療宮腔粘連及預(yù)防宮腔再粘連效果好，此方法操作簡(jiǎn)單，值得臨床推廣應(yīng)用。

6　可吸收防粘連膜

醫(yī)用生物膜即可吸收生物膜，降解產(chǎn)物可被人體完全吸收，目前常用的有透明質(zhì)酸生物膜、幾丁糖生物膜和聚乳酸等各種人工合成生物膜。醫(yī)用生物膜作為一種機(jī)械屏障發(fā)揮防粘連的作用。近年來(lái)醫(yī)用生物膜被廣泛應(yīng)用以預(yù)防盆腔、胸腔、中耳、肌腱及神經(jīng)血管周圍等部位的粘連［26］。

7　干細(xì)胞治療

近年來(lái)隨著新的生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者陸續(xù)用不同研究方法證實(shí)子宮內(nèi)膜組織中確實(shí)存在干細(xì)胞，各種不明原因的子宮內(nèi)膜變薄或?qū)m腔粘連的主要原因可能是子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的缺失或減少導(dǎo)致。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有多向分化潛能的成體干細(xì)胞。移植骨髓間質(zhì)干細(xì)胞目前已被應(yīng)用于治療多種難治性疾病。但目前骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在治療宮腔粘連方面的相關(guān)報(bào)道較少，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能使損傷的子宮內(nèi)膜得到修復(fù)，必將為宮腔粘連的治療開辟新的領(lǐng)域。GARGETT等［27］于2012年證實(shí)成人干細(xì)胞具有在人類子宮內(nèi)膜中高度再生的功能表屬性，成人干細(xì)胞可以在體內(nèi)重建子宮內(nèi)膜組織，提示其可能用于治療子宮內(nèi)膜缺乏相關(guān)的疾病。劉芳等［28］實(shí)驗(yàn)顯示：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植結(jié)合雌激素治療宮腔粘連后，可使受損子宮內(nèi)膜中的腺體數(shù)目明顯升高，同時(shí)可降低子宮間質(zhì)纖維化程度，使受損傷的子宮內(nèi)膜得到修復(fù)。該研究表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植結(jié)合雌激素治療或可成為治療宮腔粘連新的治療方法；趙靜等實(shí)驗(yàn)研究示：骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植于薄型子宮內(nèi)膜大鼠體內(nèi)，可在不同程度上促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞新生，修復(fù)子宮內(nèi)膜組織，提示骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植治療薄型子宮內(nèi)膜的可行性；子宮內(nèi)膜組織中的BrdU陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞，可使移植于子宮內(nèi)膜組織中的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞遷移到受損傷的局部組織，或成為治療薄型子宮內(nèi)膜的原因之一；骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植到大鼠子宮內(nèi)膜后，大鼠子宮內(nèi)膜組織中生長(zhǎng)因子及抑炎因子表達(dá)上調(diào)，而促炎因子表達(dá)下調(diào)，提示移植入體內(nèi)的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞很有可能通過自身分化或旁分泌或免疫調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)薄型子宮內(nèi)膜的修復(fù)［29］。

8　小結(jié)

近年來(lái)在世界范圍內(nèi)宮腔粘連的發(fā)病率明顯提高，治療宮腔粘連的主要目的是盡量恢復(fù)正常的月經(jīng)規(guī)律，減輕痛經(jīng)，提高妊娠成功率，并改善疾病階段，宮腔粘連治療的關(guān)鍵點(diǎn)是預(yù)防IUA分離術(shù)后的再度粘連。宮腔鏡檢查和治療是目前診斷治療的金標(biāo)準(zhǔn)，可使輕中度宮腔粘連的治療成功率得到明顯改善，但重度宮腔粘連的治療仍存在一定的難度，盡管目前國(guó)內(nèi)外對(duì)預(yù)防宮腔操作術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生，提出多種預(yù)防方法，但目前為止，仍缺乏一種絕對(duì)有效的預(yù)防粘連的方法，本疾病未來(lái)的研究應(yīng)集中于子宮內(nèi)膜細(xì)胞再生及各種生物新材料對(duì)內(nèi)膜粘連的應(yīng)用效果，或成為有效預(yù)防宮腔粘連的新手段。

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310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 （于雪）

310005 浙江省新華醫(yī)院（呂玲）