梅建華，呂祝慶

（1.麗水市第二人民醫(yī)院，浙江 麗水323000；2.麗水市中心醫(yī)院，浙江 麗水323000）

厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對老年肺心病患者心肺功能與血管內(nèi)皮功能的影響

梅建華1，呂祝慶2

（1.麗水市第二人民醫(yī)院，浙江 麗水323000；2.麗水市中心醫(yī)院，浙江 麗水323000）

目的探討厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對老年肺心病患者心肺功能的改善及對血管內(nèi)皮功能的影響。方法87例老年慢性肺心病患者隨機(jī)分為觀察組44例和對照組43例，對照組予吸氧、止咳化痰、解痙平喘、強(qiáng)心利尿及抗感染等常規(guī)綜合治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣20mg，口服，1次/d，同時給予厄貝沙坦片0.15g，口服，1次/d，療程16周。觀察兩組治療前后PaO2、PaCO2，血清ET、NO、hs-CRP、BNP以及FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC（%）、PAP、右心室Tei指數(shù)。結(jié)果治療16周后，觀察組較對照組血NO水平明顯升高（P＜0.01），ET、hs-CRP、BNP、PAP及右心Tei指數(shù)明顯下降 （P＜0.05或P＜0.01），且PaO2、PaCO2、FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC均明顯改善 （P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性肺心病能明顯改善患者的心肺功能安全有效。

肺心病；厄貝沙坦；阿托伐他?。谎軆?nèi)皮功能；肺動脈壓；

慢性肺源性心臟?。ㄒ韵潞喎Q“慢性肺心病”）是由于反復(fù)發(fā)生的肺部感染及低氧血癥，釋放一系列體液因子及由其誘發(fā)的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）損傷，引起肺血管重塑，導(dǎo)致肺動脈高壓（PAH），最終出現(xiàn)右心擴(kuò)大和右心功能不全。血管緊張素II（AngII）、內(nèi)皮素（ET）等縮血管物質(zhì)與一氧化氮（NO）等舒血管活性物質(zhì)的失衡成為肺心病發(fā)生發(fā)展的重要因素。他汀類藥物有明顯的抗血管炎癥反應(yīng)，近年報道他汀類常與AngII受體拮抗劑（ARB）聯(lián)合應(yīng)用于高血壓病、糖尿病腎病的治療，但是應(yīng)用于肺心病的報道鮮見。作者以厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性肺心病，取得較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月～2013年5月在麗水市第二人民醫(yī)院就診，年齡＞60歲的慢性肺心病患者87例，所有患者均由慢性阻塞性肺疾病發(fā)展而來，按NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，診斷符合《內(nèi)科學(xué)》慢性肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者及其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動性肝病、嚴(yán)重腎功能損害、甲狀腺功能低下、既往有他汀類及貝特類藥物肌損傷、個人或家族遺傳性肌病、已知其他原因的PAH或心臟疾病、對他汀類藥物或ARB過敏者。隨機(jī)分為觀察組44例和對照組43例，兩組性別、年齡、病程、心功能分級等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

1.2治療方法 對照組給予常規(guī)綜合治療，包括每日至少15小時低流量吸氧、止咳化痰、解痙平喘、強(qiáng)心利尿和抗感染治療等。觀察組在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣20mg，口服，1次/d，同時給予厄貝沙坦片0.15g，口服，1次/d，療程為16周。

1.3觀察指標(biāo) 觀察治療前后動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2），血清ET、NO、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腦利鈉肽（BNP）；以及FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC（%）、肺動脈壓（PAP）、右心室Tei指數(shù)，并觀察藥物對肝腎功能的影響。隨訪藥物不良反

應(yīng)，治療中如出現(xiàn)肝酶升高超過正常上限值3倍，或出現(xiàn)肌痛且伴有CK升高而終止研究者為脫落。

1.4檢測方法 （1）PAP的測定[2]：應(yīng)用多普勒超聲儀連續(xù)測量收縮期三尖瓣反流壓力階差（TRPG）來估測PAP，PAP=TRPG+10mmHg；（2）右心室Tei指數(shù)測定方法[3]：采用多普勒超聲儀測量三尖瓣血流A峰結(jié)束至下一個心動周期三尖瓣血流E峰起始處的時間間期為a，右心室射血時間為b，Tei指數(shù)定義為等容收縮期時間 （ICT）與等容舒張期時間（IRT）之和與心室射血時間（ET）的比值，即右心室Tei指數(shù)=（a-b）/b。每例超聲檢查均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成，每個數(shù)據(jù)測量3次，取平均值；（3）肺功能檢測：患者治療前、后以肺功能檢測儀檢測FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC。檢測前吸入支氣管舒張劑；（4）其它指標(biāo)測定：ET采用放射免疫法（北京福瑞生物工程有限公司放射免疫分析盒）測定；NO采用化學(xué)比色法（晶美生物工程有限公司的一氧化氮試劑盒）測定；hs-CRP采用散射比濁法 （日立7170全自動生化分析儀）檢測；BNP采用熒光免疫測試法檢測；PaO2、PaCO2采用德國AVL OPTICCA便攜式血?dú)夥治鰞x進(jìn)行檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1NO、ET、hs-CRP變化 兩組治療前NO、ET、hs-CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后觀察組ET、hs-CRP顯著下降（P＜0.01），NO水平顯著升高（P＜0.01），與對照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。詳見表2。

表2 兩組治療前后NO、ET、hs-CRP指標(biāo)比較（）

與對照組比較**P＜0.01

組別nNO(pg/mL)ET(pg/mL)hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組4348.32±4.2147.71±4.1928.94±2.5728.12±2.0317.5±2.213.4±1.9觀察組4448.57±4.3252.56±4.33**29.65±2.5326.42±2.01**18.0±2.08.3±2.5**

2.2PaO2、PaCO2、肺功能變化 兩組治療前PaO2、PaCO2、FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后PaO2、PaCO2、FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。治療后觀察組較對照組改善更明顯（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組治療前后PaO2、PaCO2、肺功能比較（）

與對照組比較*P＜0.05

組別nPaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）FEV1%預(yù)計(jì)值FEV1/FVC(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組4365.11±14.1272.12±15.2853.32±12.1147.15±12.0254.48±4.5357.69±3.5651.23±3.2853.01±3.15觀察組4464.17±14.3080.84±11.26*52.96±12.1041.16±12.12*55.31±4.6260.31±5.81*52.21±4.6257.17±3.27*

表4 兩組治療前后BNP、PAP、Tei指數(shù)比較（）

與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01

組別n右心室Tei指數(shù)BNP（pg/mL）PAP（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組430.58±0.1310.56±0.15178.8±30.5168.2±15.752.12±8.4150.23±7.81觀察組440.57±0.210.46±0.15**177.3±31.1158.3±26.4*53.19±7.8646.61±8.10*

2.3BNP、PAP、右心室Tei指數(shù)變化 兩組治療前BNP、PAP、右心室Tei指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后右心室Tei指數(shù)變化與PAP較對照組下降，BNP較對照組有升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表4。

2.4不良反應(yīng) 兩組均無脫落病例。對照組未見明

顯藥物不良反應(yīng)。治療組有2例ALT輕度升高（＜80U/L），1例出現(xiàn)輕微一過性頭痛，均未影響治療。兩組治療中肝腎功能均未見異常。

3 討論

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見的慢性呼吸道疾病，病情反復(fù)發(fā)作引起肺動脈壓力增高，右心負(fù)荷增加發(fā)生慢性肺心病[4]。肺心病發(fā)病過程中始終伴有炎癥細(xì)胞的異常升高，CRP參與了肺心病的發(fā)生機(jī)制，可作為評估病情的指標(biāo)[5]。VEC損傷是肺動脈高壓形成的始動因素，VEC損傷后縮血管和舒血管物質(zhì)失衡是肺心病進(jìn)展的重要因素[6]。受損的VEC可釋放ET，后者可促進(jìn)CRP、TNF-α等炎癥因子的釋放，炎癥因子又會加重對VEC的毒性作用，由此惡性循環(huán)。ET可使肺血管收縮，與其他細(xì)胞生長因子（如血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)移生長因子β等）協(xié)同作用，促進(jìn)肺血管平滑肌細(xì)胞增殖，在肺血管損傷及肺動脈高壓形成中發(fā)揮重要作用。慢性缺氧、酸中毒、高碳酸血癥時由于VEC損傷導(dǎo)致ET合成增加，清除下降，使體內(nèi)ET濃度明顯升高，并可使AngII產(chǎn)生增多，引起血管收縮。以上因素共同作用促進(jìn)了肺心病的發(fā)生發(fā)展。

他汀類除具有調(diào)整血脂紊亂作用外，可下調(diào)單核細(xì)胞表面黏附因子CDⅡb的表達(dá)，從而抑制單核巨噬細(xì)胞黏附、浸潤血管壁，并可與白細(xì)胞的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）上的特殊部位相結(jié)合，阻斷LFA-1介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞的黏附和激活作用，起到抗炎作用[7-8]，并能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血管平滑肌增殖及穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用[9-10]。研究表明，他汀類能改善肺血流，促進(jìn)NO、前列環(huán)素等的釋放，抑制ET、血栓素A2的釋放，達(dá)到直接擴(kuò)張肺血管的作用[11]。唐純金等[12]認(rèn)為，長期口服阿托伐他汀可以明顯改善右心功能、肺動脈壓力及自主神經(jīng)功能，減少心源性猝死的發(fā)生。厄貝沙坦是一種選擇性ARB，除具有良好的降壓作用外，還具有抑制心肌重塑的作用[13]，能擴(kuò)張腎小球動脈，使腎小球血流量增加，腎功能改善，尿量增多，從而減輕心臟前后負(fù)荷，改善心功能[14]。

本研究提示，觀察組治療后血中NO水平明顯升高，ET、hs-CRP、BNP、PAP及右心Tei指數(shù)明顯下降，且PaO2、PaCO2、FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC均改善，并明顯優(yōu)于對照組，提示阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療慢性肺心病，既發(fā)揮了他汀類藥物的抗血管壁炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮的功能，同時通過ARB對抗RAS活性及增加尿量，兩者相互協(xié)同，起到擴(kuò)張肺血管、緩解肺動脈壓力、減輕心臟前后負(fù)荷、改善了右心功能的作用，隨著心功能及PAH的好轉(zhuǎn)，患者的肺功能也得到改善，并且兩種藥物聯(lián)合使用并沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提示厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性肺心病能明顯改善患者的心肺功能，安全有效，值得臨床推廣。

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