王志強(qiáng)綜述，王慶松審校

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)自1993 年首次提出后，已經(jīng)成為近20 y 來社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)，也是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。VCI 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其發(fā)病率僅次于Alzheimer 病(Alzheimer disease，AD)，是引起老年期癡呆、導(dǎo)致老年生活質(zhì)量下降的重要因素之一。雖然VCI 的臨床研究取得了一定進(jìn)展，但是VCI 的發(fā)病機(jī)制及病理生理變化仍然不明確，因此迫切的需要更多的基礎(chǔ)研究為VCI 的預(yù)警診治提供理論依據(jù)。

臨床研究與基礎(chǔ)研究最大的區(qū)別就是臨床研究可以通過MMSE、Moca 等各類量表來直接反應(yīng)患者的認(rèn)知狀況，而對(duì)動(dòng)物認(rèn)知障礙的認(rèn)定只能通過各類評(píng)價(jià)工具來完成。但是，文獻(xiàn)報(bào)道的認(rèn)知評(píng)價(jià)工具及其應(yīng)用各種各樣，所以我們分析了近年來文獻(xiàn)常用的評(píng)價(jià)方法及其應(yīng)用，總結(jié)出目前常見的對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)主要集中在參考記憶、工作記憶等。

1 參考記憶評(píng)價(jià)

空間記憶障礙是目前VCI 研究最多也最全面，空間記憶是指記憶中負(fù)責(zé)記錄環(huán)境信息和空間方位的部分。

1.1 Morris 水迷宮 Morris 水迷宮(morris water maze，MWM)是利用動(dòng)物求生本能促使其在水池內(nèi)游泳找到逃生平臺(tái)，參考記憶的評(píng)價(jià)通常包含定位航行、空間探索等階段。MWM 是目前世界公認(rèn)的較為客觀的學(xué)習(xí)記憶功能評(píng)價(jià)方法［1］，主要是由于動(dòng)物訓(xùn)練所需的時(shí)間較短，有利于急性期的認(rèn)知評(píng)價(jià);同時(shí)在迷宮內(nèi)的線索，例如氣味可以被消除掉;動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)中不需要禁食;MWM 較放射臂迷宮對(duì)學(xué)習(xí)記憶檢測(cè)的靈敏度更高，在腦缺血后7 d 放射臂迷宮沒有陽性發(fā)現(xiàn)時(shí)就能發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的參考記憶受損。由于國內(nèi)外學(xué)者收集參數(shù)及排除標(biāo)準(zhǔn)不同，雖然作為經(jīng)典的學(xué)習(xí)記憶評(píng)價(jià)工具近年來其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信度引起國內(nèi)外學(xué)者的質(zhì)疑。例如:(1)不適合長(zhǎng)期記憶功能的評(píng)價(jià)及重復(fù)實(shí)驗(yàn)，采用厭惡逃避測(cè)試本身就會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激，增加了混雜因素，增加假陽性風(fēng)險(xiǎn);(2)非認(rèn)知因素，如活動(dòng)能力、聽覺、嗅覺、觸覺、焦慮抑郁等可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性［2］;(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能很好的反映組織病理結(jié)果［3］;(4)MWM 主要是反映海馬依賴的視空間記憶功能，對(duì)于嚴(yán)重的缺血(全腦缺血模型)損傷皮質(zhì)、丘腦等結(jié)構(gòu)引起的認(rèn)知缺陷無法反映。所以，Bingham 等在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出了排除標(biāo)準(zhǔn)以排除混雜因素干擾［2］。

1.2 Barnes 迷宮 Barnes 迷宮(barnes maze，BM)是基于動(dòng)物運(yùn)動(dòng)功能受損時(shí)MWM 會(huì)增加假陽性率的需求而形成的。因?yàn)锽M 對(duì)動(dòng)物的體能消耗較少，理論上BM 是利用齲齒動(dòng)物喜好陰暗環(huán)境的特點(diǎn)，通過平臺(tái)外的空間定位信息作為線索，有效確定躲避場(chǎng)所的部位。與MWM 類似，實(shí)驗(yàn)過程通常包括學(xué)習(xí)訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)和探索實(shí)驗(yàn)。BM 不需要食物剝奪和足底電擊，因此對(duì)動(dòng)物的應(yīng)激較小;實(shí)驗(yàn)對(duì)于動(dòng)物的體力要求很小，能最低限度的減少因年齡因素所致的體力下降對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響;實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間較少，根據(jù)各種實(shí)驗(yàn)方案的不同整個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)茉?～10 d［4，5］內(nèi)完成。BM 在皮質(zhì)下血管性癡呆引起參考記憶受損［5］、微栓子引起血管性癡呆［4］等模型中廣泛使用。不僅能反映血管性認(rèn)知障礙時(shí)海馬CA1神經(jīng)元的損傷與再生，而且還與內(nèi)嗅皮質(zhì)與齒狀回之間突觸連接數(shù)量的降低相關(guān)［6］。但是微栓子引起的認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)之前就已經(jīng)存在焦慮抑郁等神經(jīng)功能異常［4］，所以BM 評(píng)價(jià)空間學(xué)習(xí)記憶障礙的可靠性同樣受到情感行為的影響。

1.3 放射臂迷宮實(shí)驗(yàn) 放射臂迷宮(radial arm maze，RAM)最早是由Olton 及其同事設(shè)計(jì)的，利用房間內(nèi)提供的視覺參照信息，可以有效地確定放置食物的臂所在部位，目前最常用的是8 臂迷宮。參考記憶錯(cuò)誤是指動(dòng)物進(jìn)入不曾放過食粒的臂。理論上RAM 是由食物獎(jiǎng)勵(lì)驅(qū)使的任務(wù)。其重復(fù)測(cè)量的穩(wěn)定性較好。主要不足是開始實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物需要食物剝奪，動(dòng)物及食物氣味可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生干擾［7］。雖然實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇空間有限，但是目前認(rèn)為RAM 仍然是一個(gè)測(cè)試參考記憶和工作記憶有效且靈敏的工具。RAM 已廣泛用于慢性腦缺血(雙側(cè)頸總動(dòng)脈阻斷法［8］、四血管阻斷法［9］)、頸總動(dòng)脈狹窄模型［5］、危險(xiǎn)因素［10］引起認(rèn)知障礙的研究，為了排除視覺受損的干擾，在不同的臂內(nèi)可以鋪以不同質(zhì)地的紙張來幫助實(shí)驗(yàn)動(dòng)物導(dǎo)航［8］。

近年來應(yīng)用的放射臂水迷宮(radial-arm water maze，RAWM)類似于MWM 和RAM 的結(jié)合，結(jié)合了MWM 和RAM的優(yōu)點(diǎn)，因此敏感性更高能發(fā)現(xiàn)單側(cè)頸總動(dòng)脈阻斷法引起的輕度認(rèn)知障礙［7，10］。

1.4 主動(dòng)/被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn) 根據(jù)所用儀器設(shè)備的不同又可分為明/暗箱回避［9］、穿梭回避、跳臺(tái)回避等，回避實(shí)驗(yàn)主要反映皮質(zhì)功能［11］。所以回避實(shí)驗(yàn)在技術(shù)上與暗示關(guān)聯(lián)條件恐懼相類似。根據(jù)動(dòng)物的逃避方式分為主動(dòng)回避和被動(dòng)回避(active/passive avoidance)?；乇軐?shí)驗(yàn)簡(jiǎn)單易行，觀察指標(biāo)多。但動(dòng)物的反應(yīng)差異性較大，要注意實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的篩選。由于主動(dòng)回避的假陽性率較被動(dòng)回避的假陰性率高，所以多采用被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)。但是被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)結(jié)果與組織病理結(jié)果相關(guān)性較差［12］。

主動(dòng)位置回避(active place avoidance，APA)類似于主動(dòng)回避，但是可以減少主動(dòng)回避假陽性率。是指緩慢旋轉(zhuǎn)的圓形平臺(tái)上某一固定的象限設(shè)定為電擊區(qū)域，平臺(tái)在旋轉(zhuǎn)但是電擊區(qū)域不變，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通過學(xué)習(xí)避免固定的電擊區(qū)域，同樣是利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)厭惡刺激(如足電擊)的恐懼和記憶而建立起來的。較傳統(tǒng)主動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)更復(fù)雜，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)動(dòng)物需要忽略轉(zhuǎn)盤上的嗅覺參照而通過視覺觀察遠(yuǎn)處參照物來避免電擊，主要通過電擊次數(shù)評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)記憶功能，運(yùn)動(dòng)總距離評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能。Zhou 等通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在大腦中動(dòng)脈阻斷的血管性認(rèn)知障礙模型中APA 較被動(dòng)回避的敏感性更高［12］。

1.5 金字塔任務(wù) 金字塔任務(wù)(ziggurat task，ZT)是利用空間參考信息讓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有效確定食物放置的金字塔所在位置，以此考驗(yàn)動(dòng)物的記憶能力。實(shí)驗(yàn)開始之前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須經(jīng)過1 w 的飲食限制。實(shí)驗(yàn)過程包含學(xué)習(xí)階段(4 d)、記憶階段和探索階段。實(shí)驗(yàn)的過程由學(xué)習(xí)(第1、3、5、7 天)和記憶(第2、4、6、8 天)交替組成-在每個(gè)奇數(shù)天讓大鼠尋找裝有食物的新的目標(biāo)金字塔，在每個(gè)偶數(shù)天目標(biāo)位置不變，測(cè)試大鼠是否能尋找到先前的目標(biāo)金字塔。第9 天是探索測(cè)試，在第一次測(cè)試食物放置在新的位置，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物需要探索學(xué)習(xí)以獲得獎(jiǎng)勵(lì)，在第2 次和第3 次測(cè)試中不提供食物測(cè)試對(duì)前一次的記憶能力［13］。海馬損傷大鼠在ZT 實(shí)驗(yàn)中學(xué)習(xí)記憶功能較對(duì)照組明顯下降。因此該實(shí)驗(yàn)也是反映海馬功能的有效的評(píng)價(jià)工具。金字塔任務(wù)較MWM 及RAM 等經(jīng)典的評(píng)價(jià)工具有明顯的優(yōu)勢(shì):(1)最大的優(yōu)點(diǎn)是能測(cè)試環(huán)境類似動(dòng)物生活環(huán)境，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)激較小;(2)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物需要垂直及水平空間定位才能完成任務(wù)，不像MWM 及RAM 等經(jīng)典的評(píng)價(jià)工具只能測(cè)試水平位置的空間定位能力;(3)由于該方法對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體力消耗少、環(huán)境舒適等特點(diǎn)，所以該方法中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的焦慮、抑郁等癥狀發(fā)生率較低;(4)同樣可以通過不同計(jì)算方法同時(shí)評(píng)價(jià)工作記憶與參考記憶。

2 工作記憶評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)

執(zhí)行功能(executive function)是個(gè)體的許多認(rèn)知加工過程的協(xié)同操作。它涉及對(duì)個(gè)體的意識(shí)和行為進(jìn)行監(jiān)督和控制的各種操作過程，包括自我調(diào)節(jié)、認(rèn)知靈活性、反應(yīng)抑制、計(jì)劃等。而工作記憶(working memory，WM)是評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物執(zhí)行功能最常用的方法。工作記憶是指在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)過程中，用于信息的暫時(shí)儲(chǔ)存與加工的過程［14］。工作記憶在人類及齲齒動(dòng)物是依賴于前額葉皮質(zhì)來完成的［14］。評(píng)價(jià)工作記憶的常用方法有如下幾類。

2.1 自主交替實(shí)驗(yàn) T、Y 迷宮自主交替(spontaneous altemation on a T/Y-maze)用來評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)習(xí)轉(zhuǎn)換能力。即使沒有食物獎(jiǎng)賞，大鼠仍然保留對(duì)所探究區(qū)域有一定的新奇感。自發(fā)轉(zhuǎn)換的次數(shù)/總選擇次數(shù)用來說明工作記憶功能，VCI 動(dòng)物比值得分下降。正常的交替操作與完整的工作記憶能力相一致。T 迷宮和Y 迷宮自主轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)［15，16］已被廣泛用于VCI 研究。而且，在雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄模型及雙側(cè)頸總動(dòng)脈逐步阻斷模型［17］中出現(xiàn)選擇性的工作記憶受損。

2.2 MWM 工作記憶 是指Morris 水迷宮基礎(chǔ)上改造的實(shí)驗(yàn)方法，通過每天改變逃生平臺(tái)放置的位置，迫使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物找到新的逃生平臺(tái)的位置［18］，也稱作延遲匹配樣本任務(wù)(delayed matched to sample task，DMST)。主要是通過為期4 d 的訓(xùn)練，訓(xùn)練方法與參考記憶的方法相同，只不過每天改變逃生平臺(tái)的位置，迫使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每天都學(xué)習(xí)新的逃生平臺(tái)的位置。通過每天第一次訓(xùn)練時(shí)的逃離潛伏期和第四次測(cè)試階段的逃離潛伏期對(duì)比來觀察工作記憶能力［1，18，19］。

還有學(xué)者通過每天兩次訓(xùn)練配對(duì)方法來完成工作記憶的測(cè)定。主要過程如下:實(shí)驗(yàn)包含12 d，每天訓(xùn)練兩次，每天的第一次訓(xùn)練是為了信息獲取，逃離平臺(tái)放置在與前1 d 訓(xùn)練不同的位置;第2 次為記憶保持測(cè)試，逃離平臺(tái)放置在與信息獲取訓(xùn)練相同的位置。每3 d 為一組，每組兩次訓(xùn)練之間間隔時(shí)間為30 s、30 min、2 h、6 h［20］。

也有學(xué)者通過對(duì)位訓(xùn)練(reveral phase)測(cè)定動(dòng)物的工作記憶。主要過程如下:探查訓(xùn)練結(jié)束后，將平臺(tái)放在原先平臺(tái)所在象限的對(duì)側(cè)象限，方法與獲得性訓(xùn)練相同。對(duì)位探索訓(xùn)練是在最后一次對(duì)位訓(xùn)練的第2 天進(jìn)行，方法與上述探查訓(xùn)練類似。但是也有學(xué)者認(rèn)為對(duì)位訓(xùn)練屬于參考記憶，只是能增加參考記憶的敏感性［21］。另外MWM 還可以進(jìn)行延遲非樣本匹配任務(wù)、辨別學(xué)習(xí)等不同版本［22］。

但是通過MWM 測(cè)定工作記憶耗時(shí)較長(zhǎng)，經(jīng)過參考記憶訓(xùn)練后應(yīng)激會(huì)增加實(shí)驗(yàn)干擾因素，所以應(yīng)用較放射臂迷宮少。

2.3 放射臂迷宮實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物利用房間內(nèi)遠(yuǎn)側(cè)線索所提供的信息，可以有效地確定放置食物的臂所在部位。實(shí)驗(yàn)方法與參考記憶評(píng)價(jià)方法相同，只是計(jì)算方法不同，工作記憶錯(cuò)誤(working memory errors)是指在同一次訓(xùn)練中動(dòng)物再次進(jìn)入已經(jīng)吃過食粒的臂，水迷宮不同，放射臂迷宮適合反復(fù)測(cè)試或長(zhǎng)期記憶的測(cè)試，而且工作記憶與參考記憶可以同時(shí)完成。雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄引起認(rèn)知障礙大鼠在30 d 和6 m 后工作記憶明顯受損，與前額葉皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路的損傷相關(guān)，這與臨床皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆類似［5］。在放射臂迷宮中測(cè)試中，2-VO 大鼠在術(shù)后21 d 就出現(xiàn)工作記憶障礙，在此后6 m 內(nèi)沒有明顯的進(jìn)行性加重。雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄小鼠30 d 后在RAM 中出現(xiàn)選擇性的工作記憶受損而參考記憶未見異常［23］。

2.4 金字塔任務(wù) 實(shí)驗(yàn)主要過程與ZT 空間記憶評(píng)價(jià)過程完全相同，實(shí)驗(yàn)參數(shù)評(píng)價(jià)方式與RAM 評(píng)價(jià)方式相同。該方法已在微栓子引起認(rèn)知障礙中證明是可靠的評(píng)價(jià)方法［13］。ZT 與RAM 在評(píng)價(jià)工作記憶方面，不論從實(shí)驗(yàn)原理、實(shí)驗(yàn)過程及評(píng)價(jià)方式上都有許多相似之處。其最大優(yōu)勢(shì)主要在于測(cè)試空間參考記憶方面;而與MWM 相比，其主要是測(cè)試環(huán)境較為舒適，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物刺激較小，因此能更精確的反映真是的認(rèn)知狀況。

2.5 洞板實(shí)驗(yàn) 洞板實(shí)驗(yàn)通常包含適應(yīng)、訓(xùn)練和測(cè)試3個(gè)階段。實(shí)驗(yàn)者可根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇需要的實(shí)驗(yàn)階段來進(jìn)行［24］。由于普通洞板可能存在食物氣味干擾，后來出現(xiàn)了改良洞板實(shí)驗(yàn)(modified hole board test，mHB)，在每個(gè)洞內(nèi)固定食物做誘餌，其中數(shù)個(gè)(3 個(gè))洞內(nèi)另外放置能夠取出并食用的食物。主要觀察指標(biāo)有選擇錯(cuò)誤次數(shù)，忽略次數(shù)，重復(fù)選擇次數(shù)。動(dòng)物進(jìn)入沒有食物洞的次數(shù)(選擇錯(cuò)誤)，或者沒有進(jìn)入提供食物洞的次數(shù)(忽略錯(cuò)誤)可用來評(píng)價(jià)參考記憶;動(dòng)物重復(fù)進(jìn)入提供食物的洞(重復(fù)選擇)用來評(píng)價(jià)工作記憶;初次進(jìn)洞潛伏期，進(jìn)洞次數(shù)，在板上停留時(shí)間/測(cè)試總時(shí)間，靜止時(shí)間/總時(shí)間焦慮抑郁等。較MWM 測(cè)試，mBH 動(dòng)物飼養(yǎng)及測(cè)試環(huán)境沒有應(yīng)激因素，避免混雜因素的干擾;較RAM沒有食物剝奪，而是提供對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高度誘惑的食物獎(jiǎng)勵(lì)，從而使動(dòng)物能很好的配合實(shí)驗(yàn);其次，mBH 能同時(shí)測(cè)試運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知及行為參數(shù)，便于控制組間配合，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信度更高。改良洞板測(cè)試在VCI 研究中的應(yīng)用較少［25］?？赡苁怯捎谠搶?shí)驗(yàn)耗時(shí)較長(zhǎng)，適應(yīng)、訓(xùn)練階段就需要14 d 來完成［24］，不適于短期實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用。

2.6 物體辨別實(shí)驗(yàn) 物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)(object recognition test，ORT)是利用動(dòng)物先天對(duì)新物體有探索傾向的原理而建立的學(xué)習(xí)記憶測(cè)試方法。該方法具有讓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在自由活動(dòng)狀態(tài)下進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶測(cè)試的特點(diǎn)，能更近似地模擬人類的學(xué)習(xí)記憶行為。根據(jù)測(cè)試間隔時(shí)間可評(píng)價(jià)短期記憶(15 min)和長(zhǎng)期記憶(24 h)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)環(huán)境中兩個(gè)相同物體的熟悉期，記錄大鼠與這兩個(gè)物體接觸的情況。然后將熟悉物體的其中一個(gè)換做新物體，主要觀察大鼠對(duì)新物體的探究情況。在ORT 中分別記錄實(shí)驗(yàn)期探索熟悉物體(TF)和探索新物體(TN)的時(shí)間。實(shí)驗(yàn)期對(duì)新物體的識(shí)別指數(shù)(recognition indices，RI)被定義成TN/(TF+TN)×100%、辨別指數(shù)(discrimination indices，DI)TN -TN/(TF+TN)×100%［19，21］。這種方法可以說是一種單純的工作記憶測(cè)試，完全不同于參考記憶;而且與靈長(zhǎng)類工作記憶相似能夠相互比較;完全依賴于動(dòng)物天性來測(cè)試不需要強(qiáng)化，所以得到廣泛應(yīng)用。

雖然執(zhí)行功能在人類認(rèn)知功能中占有很重要的地位，因而研究非常廣泛，但是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中卻很少研究，或者很少將執(zhí)行功能缺陷單獨(dú)進(jìn)行討論。執(zhí)行功能主要依賴于前額葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能的完整性，但是在腦血管病動(dòng)物模型中其他腦區(qū)(海馬、紋狀體等)也受到影響，所以單獨(dú)說明前額葉皮質(zhì)與執(zhí)行功能之間的直接關(guān)系存在一定難度。

3 總結(jié)與展望

目前對(duì)于學(xué)習(xí)記憶的研究進(jìn)展十分迅速，各種學(xué)習(xí)記憶的理論不斷涌現(xiàn)。按照這些理論而設(shè)計(jì)的動(dòng)物模型及認(rèn)知功能評(píng)價(jià)工具也不斷出現(xiàn)。而各種先進(jìn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)及影像學(xué)技術(shù)，如神經(jīng)電生理技術(shù)的LTP、ERP 和腦成像技術(shù)的功能核磁共振成像都被應(yīng)用于學(xué)習(xí)記憶的研究中，給學(xué)習(xí)記憶的研究開辟了一條新的途徑。因此，如何對(duì)傳統(tǒng)的行為學(xué)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，制定標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)流程，不僅有利于不同實(shí)驗(yàn)之間的比較，更有利于把傳統(tǒng)的行為學(xué)研究方法和最新的研究技術(shù)相結(jié)合，為學(xué)習(xí)記憶的研究提供更廣闊的思路。

［1］Anastacio JR，Netto CA，Castro CC，et al.Resveratrol treatment has neuroprotective effects and prevents cognitive impairment after chronic cerebral hypoperfusion［J］.Neurol Res，2014，36(7):627-633.

［2］Bingham D，Martin SJ，Macrae IM，et al.Watermaze performance after middle cerebral artery occlusion in the rat:The role of sensorimotor versus memory impairments［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2012，32(6):989-999.

［3］Gordan ML，Jungwirth B，Ohl F，et al.Evaluation of neurobehavioral deficits following different severities of cerebral ischemia in rats:A comparison between the modified hole board test and the morris water maze test［J］.Behav Brain Res，2012，235(1):7-20.

［4］Nemeth CL，Shurte MS，McTigue DM，et al.Microembolism infarcts lead to delayed changes in affective-like behaviors followed by spatial memory impairment［J］.Behav Brain Res，2012，234(2):259-266.

［5］Nishio K，Ihara M，Yamasaki N，et al.A mouse model characterizing features of vascular dementia with hippocampal atrophy［J］.Stroke，2010，41(6):1278-1284.

［6］Sun C，Sun H，Wu S，et al.Conditional ablation of neuroprogenitor cells in adult mice impedes recovery of poststroke cognitive function and reduces synaptic connectivity in the perforant pathway［J］.J Neurosci，2013，33(44):17314-17325.

［7］Thongasa K，Chompoopong S，Tantisira MH，et al.Reversible shortterm and delayed long-term cognitive impairment induced by chronic mild cerebral hypoperfusion in rats［J］.J Neural Transm，2013，120(8):1225-1235.

［8］Kwak PA，Lim SC，Han SR，et al.Supra-additive neuroprotection by renexin，a mixed compound of ginkgo biloba extract and cilostazol，against apoptotic white matter changes in rat after chronic cerebral hypoperfusion［J］.J Clin Neurol，2012，8(4):284-292.

［9］Dias Fiuza Ferreira E，Valerio Romanini C，Cypriano PE，et al.Silde-nafil provides sustained neuroprotection in the absence of learning recovery following the 4-vessel occlusion/internal carotid artery model of chronic cerebral hypoperfusion in middle-aged rats［J］.Brain Res Bull，2013，88:9058-9065.

［10］Sudduth TL，Powell DK，Smith CD，et al.Induction of hyperhomocysteinemia models vascular dementia by induction of cerebral microhemorrhages and neuroinflammation［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2013，33(5):708-715.

［11］Loureiro M，Lecourtier L，Engeln M，et al.The ventral hippocampus is necessary for expressing a spatial memory［J］.Brain Struct Funct，2012，217(1):93-106.

［12］Zhou J，Zhuang J，Li J，et al.Long-term post-stroke changes include myelin loss，specific deficits in sensory and motor behaviors and complex cognitive impairment detected using active place avoidance［J］.PLoS One，2013，8(3):e57503.

［13］Faraji J，Ejaredar M，Metz GA，et al.Chronic stress prior to hippocampal stroke enhances post-stroke spatial deficits in the ziggurat task［J］.Neurobiol Learn Mem，2011，95(3):335-345.

［14］Neumann JT，Cohan CH，Dave KR，et al.Global cerebral ischemia:Synaptic and cognitive dysfunction［J］.Curr Drug Targets，2013，14(1):20-35.

［15］Aubrecht TG，Weil ZM，Magalang UJ，et al.Dim light at night interacts with intermittent hypoxia to alter cognitive and affective responses［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2013，305(1):78-86.

［16］Miyamoto N，Maki T，Pham LD，et al.Oxidative stress interferes with white matter renewal after prolonged cerebral hypoperfusion in mice［J］.Stroke，2013，44(12):3516-3521.

［17］Kitamura A，F(xiàn)ujita Y，Oishi N，et al.Selective white matter abnormalities in a novel rat model of vascular dementia［J］.Neurobiol Aging，2012，33(5):1012-1035.

［18］Vicente E，Degerone D，Bohn L，et al.Astroglial and cognitive effects of chronic cerebral hypoperfusion in the rat［J］.Brain research，2009，1251:204-212.

［19］Cechetti F，Pagnussat AS，Worm PV，et al.Chronic brain hypoperfusion causes early glial activation and neuronal death，and subsequent long-term memory impairment［J］.Brain Res Bull，2012，87(1):109-116.

［20］Bizon JL，LaSarge CL，Montgomery KS，et al.Spatial reference and working memory across the lifespan of male fischer 344 rats［J］.Neurobiol Aging，2009，30(4):646-655.

［21］Zhao Y，Gu JH，Dai CL，et al.Chronic cerebral hypoperfusion causes decrease of o-glcnacylation，hyperphosphorylation of tau and behavioral deficits in mice［J］.Front Aging Neurosci，2014，6(10):1-16.

［22］Briones TL，Woods J，Wadowska M.Chronic neuroinflammation and cognitive impairment following transient global cerebral ischemia:Role of fractalkine/cx3cr1 signaling［J］.J Neuroinflammation，2014，11(13):1186.

［23］Shibata M，Yamasaki N，Miyakawa T，et al.Selective impairment of working memory in a mouse model of chronic cerebral hypoperfusion［J］.Stroke，2007，38(10):2826-2832.

［24］Stasiak A，Mussur M，Unzeta M，et al.The central histamine level in rat model of vascular dementia［J］.J Physiol Pharmacol，2011，62(5):549-558.

［25］Sakr HF，Khalil KI，Hussein AM，et al.Effect of dehydroepiandrosterone (dhea)on memory and brain derived neurotrophic factor(bdnf)in a rat model of vascular dementia［J］.J Physiol Pharmacol，2014，65(1):41-53.