張哲峰，金 鳳 綜述，薛 雷 審校

重癥肌無力(myathenia gravis，MG)是由T 細胞輔助、抗體介導并有補體參與的一種神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病。它是神經(jīng)肌肉傳導疾病中較為常見的疾病，患者可表現(xiàn)為波動性的肌無力，易疲勞和晨輕暮重癥狀。在絕大多數(shù)情況下，骨骼肌乙酰膽堿受體(AChR)成為自身免疫攻擊靶點，然而也存在其它的攻擊靶點比如肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)。MG 可以累及全身肌肉，以眼肌為主，患者最初表現(xiàn)為眼肌無力，導致眼瞼下垂、復視;口咽部無力可引起吞咽、咀嚼和發(fā)音困難;嚴重的肌無力表現(xiàn)呼吸肌麻痹和吞咽困難甚至危及患者的生命。目前研究發(fā)現(xiàn)重癥肌無力患者中有一部分患者伴有胸腺疾病，特別是胸腺瘤和胸腺增生［1］，這兩種疾病可能參與重癥肌無力的發(fā)病機制。因此現(xiàn)對重癥肌無力相關(guān)抗體及MG 與胸腺疾病相關(guān)性的研究進展綜述如下。

1 MG 分類

重癥肌無力的發(fā)生率為每一百萬人中有1.7～21.3 人，可以發(fā)生在各個年齡階段，男性和女性均可以發(fā)生而且女性多于男性［2］。根據(jù)發(fā)病年齡可以分為早發(fā)型(發(fā)病年齡＜50歲)，晚發(fā)型(發(fā)病年齡＞50 歲);根據(jù)疾病的過程可以分為眼肌型(大約20%MG 患者)，口咽或全身型;根據(jù)抗體特異性分為抗AChR 型(80%)、抗肌肉特異受體酪氨酸激酶(MuSK)型(5%～10%)、抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4)型和血清學抗體陰性的MG;根據(jù)胸腺病理可以分為正?；蛭s的胸腺型、胸腺炎癥型和胸腺瘤及胸腺增生型［3］。

2 重癥肌無力相關(guān)抗體

2.1 乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)AChR-Ab 可以降低AchRs 數(shù)量引起突觸后膜去極化減少，神經(jīng)傳遞受阻引起臨床癥狀。目前研究者們［4］認為3 個機制參與AchR 抗體誘發(fā)的病理:(1)經(jīng)典的補體通路參與發(fā)病機制，補體成分與出現(xiàn)在神經(jīng)肌肉連接處AChRAb 結(jié)合，繼而補體活化形成膜攻擊復合物，神經(jīng)突觸后膜的ACh 大量減少，終板結(jié)構(gòu)嚴重破壞，突觸后膜溶解，突觸折疊簡單化等導致不能產(chǎn)生足夠的終板電位，突觸后膜傳遞功能發(fā)生障礙而發(fā)生MG。Linda 等人［5］認為用補體缺陷小鼠的實驗能夠證明補體在重癥肌無力發(fā)病機制中的重要作用，補體C3、C4 和C5 缺陷的小鼠不能發(fā)生實驗性自身免疫性重癥肌無力。由于補體起著重要的作用，所以抑制補體介導的裂解將成為有效的治療重癥肌無力的途徑。(2)AChR-Ab 能夠與乙酰膽堿受體結(jié)合并發(fā)生交聯(lián)，從而啟動細胞內(nèi)化、AChR 降解。(3)直接阻滯AChR 生理學功能。

2.2 肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(muscle specific kinase antibody，MuSK-Ab)Hoch 等人［6］在2001 年首先報道了血清學抗體陰性的MG 患者可以檢測到一種新的抗體，即MuSK-Ab。隨之MuSK-Ab 漸漸成為研究的熱點。MuSK 能夠介導聚集蛋白誘導的AChRs 聚集于突觸后膜，由運動神經(jīng)元產(chǎn)生的MuSK 是神經(jīng)-肌肉接頭發(fā)育必需的神經(jīng)源性蛋白受體組成成分，MuSK 也表達在成熟的神經(jīng)肌肉接頭處。臨床上MuSK-Ab 陽性的患者面肌、延髓及呼吸肌常常受累，這些患者可有嚴重的延髓功能失常和呼吸功能不全，因此這些患者用免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)策略治療困難［7］，面部和舌肌萎縮也較常見。2006 年Shigemoto 等人［8］報道MuSK-Ab 能夠誘導MG，方法是通過用純化的MuSK 細胞外區(qū)免疫兔子可以誘導MG。通過用MuSK 蛋白免疫小鼠和大鼠也能夠誘導MG［9］，小鼠腹腔注射高劑量來自MuSK-Ab 陽性的MG 患者的IgG 同樣可以使小鼠發(fā)生MG［10］。這些動物實驗進一步證實了MuSK-Ab 參與了MG 發(fā)病機制。MuSK-Ab 可能是通過以下兩個方面引起MG，一方面是能夠減少突觸后膜的數(shù)量和對AchR 聚集的阻礙;另一方面對自身信號傳導通路的阻斷，主要是由通過Lrp4 來實現(xiàn)的。

2.3 低密度脂蛋白4 抗體(low-density lipoprotein receptor-related protein 4 antibody，LRP4-Ab)LRP4 是聚集蛋白和MuSK 的受體。LRP4 和運動神經(jīng)元軸突釋放的聚集蛋白結(jié)合后與突觸后膜上的MuSK 可以形成三聚體復合物。MuSK細胞內(nèi)的部分可被該三聚體復合物磷酸化后繼而被激活。LRP4 在MuSK 的聚集蛋白活化和AChR 簇的形成起著重要的作用。AChR 簇的形成中需要LRP4 激活激酶和啟動下游信號通路［11］。2011 年LRP4-Ab 由日本研究人員首先報道，隨之美國和德國研究人員也有相繼的報道［12］。LRP4-Ab 陽性的血清抑制AChRs 在培養(yǎng)的肌小管處聚集，說明LRP4-Ab引起MG 的機制可能是使神經(jīng)肌肉終板失去功能［12］。

2.4 連接素抗體(titin antibody Titin-Ab)Titin 是在肌纖維中起著組建、維持拉長彈性和靜止張力重要作用的結(jié)構(gòu)蛋白。它有一個復雜的結(jié)構(gòu)區(qū)域在I 域和A 域附近。這個區(qū)域看起來具有高度免疫原性，因為大多實驗動物用整個titin 免疫，能夠產(chǎn)生針對這個區(qū)域的抗體。Titin-Ab 的出現(xiàn)與MG 嚴重性相關(guān)，Titin-Ab 陽性的MG 患者表現(xiàn)肌病與神經(jīng)肌肉傳遞的破壞并存也能夠解釋嚴重肌無力現(xiàn)象。另外，針對titin 細胞介導的免疫反應可以增加MG 嚴重性。Skeie等人［13］認為Titin-Ab 陽性MG 患者有能夠分泌INF-gamma的Th1 和分泌IL-4 的Th2 細胞介導的免疫反應。

2.5 蘭尼堿受體抗體(ryanodine receptor antibody RyRAb)RyR-Ab 與胸腺瘤相關(guān)MG 密切相關(guān)，患者有RyR-Ab通常有嚴重的MG，如全身肌無力，伴有明顯的眼球癥狀，甚至因呼吸肌無力需要輔助呼吸。MG 患者的RyR-Ab 抑制蘭尼堿結(jié)合到RyR 并且關(guān)閉RyR 離子通道，抑制Ca2+釋放。RyRAb 在75%胸腺瘤合并MG 患者存在，并且在胸腺瘤合并MG患者中比Titin-Ab 更特異。在侵襲性或惡性胸腺瘤中RyR-Ab更常見。因此，胸腺瘤合并MG 的患者出現(xiàn)RyR-Ab 時臨床醫(yī)生更應仔細完全切除這種具有潛在侵襲性的胸腺瘤。

2.6 Kv1.4-Ab Kv1.4-Ab 作用于電壓門控鉀通道的Kv 1.4 的alpha 亞單位，在胸腺瘤合并MG 的患者中不斷有報道。在MG 患者中約有12%～15%含有抗Kv1.4-Ab，并且MG 患者有抗Kv1.4-Ab 可能會發(fā)展自體免疫的心肌炎。并且，Kv1.4-Ab 是檢測對鈣調(diào)磷酸酶抑制劑反應的有意義的標記物［14］。

3 重癥肌無力與胸腺疾病相關(guān)性

重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，由于一部分患者常常伴隨胸腺異常如胸腺瘤或胸腺增生，并且部分患者在胸腺切除后MG 癥狀可以得到緩解或部分緩解，所以長期以來，研究人員考慮胸腺與MG 的發(fā)病是密切相關(guān)的。在MG 中約85%患者肌無力癥狀是由AChR-Ab 引起的［15］。MG 伴有胸腺瘤患者約占MG 患者的15%。30%胸腺瘤患者可能發(fā)生MG，在WHO 分型中B2 型約占50%［16］。

3.1 胸腺瘤 胸腺瘤是源于胸腺上皮的腫瘤，大約每100000 人中約有0.1 人發(fā)生胸腺瘤，并且占所有惡性腫瘤的比例小于1%［17］。目前研究人員認為胸腺瘤患者有3 種機制可能參與重癥肌無力的發(fā)?。?8］。

3.1.1 第一種假設(shè) 研究者們認為沒有經(jīng)過陰性選擇的對AChR 或titin 有反應活性的初始效應的T 細胞從胸腺瘤輸出到外周。在胸腺外這些T 細胞可能活化，最終導致B細胞產(chǎn)生抗體，如AChR-Ab 或Titin-Ab 患者最終發(fā)生MG［15］。T 細胞對AChR 優(yōu)先為靶點可能是因為缺少肌樣的細胞和樹突狀細胞提呈異常，一系列陰性選擇失敗導致不能清除對AChR 有反應活性的特異的T 細胞。

3.1.2 第二種假設(shè) 研究者認為在T 細胞選擇過程中存在更多的特異的偏差(如:因半合子或MHC-Ⅱ表達降低和自體抗原水平改變)或者在缺少AIRE 條件下異常表達AChR，titin 和其它自身抗原導致引起自免現(xiàn)象。Wolff 等人［19］認為高加索人存在胸腺瘤患者的一個亞群，他們的胸腺瘤組織高表達AChR 的RNA 和或APS-1 特有的器官特異的自體抗原，與耐受不相關(guān)，但是能夠產(chǎn)生自身抗體。

3.1.3 第三種假設(shè) 來源于胸腺瘤的成熟的CD4+T細胞與重癥肌無力發(fā)病密切相關(guān)［20］，而與其它自身免疫疾病如自體免疫甲狀腺炎關(guān)系不大。胸腺瘤來源的潛在的能夠發(fā)生自體反應的T 細胞被認為能夠漸漸取代患者外周的正常的T 細胞庫，并能在某種情況活化后刺激B 細胞反應。胸腺瘤對外周免疫系統(tǒng)的影響可以解釋為什么一旦胸腺瘤合并了MG，即使在患者切除了胸腺瘤后，MG 癥狀還能持續(xù)存在。Marx 等人［15］認為骨骼肌來源的AChR 與自身抗體的復合物可在局部淋巴結(jié)經(jīng)過處理可能使重癥肌無力癥狀持續(xù)。也有學者認為胸腺瘤不能產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T 細胞也有助于外周自身免疫疾病的過程。

3.2 胸腺增生 早發(fā)的MG 患者可以伴有胸腺增生，增生胸腺內(nèi)有大量淋巴濾泡，淋巴濾泡內(nèi)有活化的自體反應的T 細胞和能夠產(chǎn)生抗AChR-Ab 的B 細胞的生發(fā)中心。AChR-Ab 的產(chǎn)生是由CD4+B 的T 輔助細胞介導的，而CD4+B 細胞的發(fā)育是在胸腺內(nèi)完成并可循環(huán)到外周。胸腺內(nèi)抗原的表達通常可以誘導對自身抗原的耐受，然而，胸腺內(nèi)微環(huán)境的改變阻止自我反應的T 細胞凋亡，并且許多的胸腺細胞可以逃避選擇時的生理檢查點，胸腺對AChR 的免疫耐受的破壞，這些均能引起MG 的發(fā)生。

4 結(jié)論與展望

近幾十年來，多項研究表明胸腺疾病如胸腺瘤和胸腺增生可能會伴有自身免疫性疾病MG，盡管胸腺瘤誘發(fā)MG 的確切的發(fā)病機制有待進一步闡明，但兩者之間的相關(guān)性是緊密的，而且不是巧合，特別是對于一部分患者切除胸腺瘤后患者自身免疫疾病癥狀緩解。胸腺瘤誘發(fā)MG 最可能的解釋是胸腺內(nèi)瘤的生長減少了胸腺保持自我耐受的能力，有利于自身免疫疾病的發(fā)展。綜上所述，隨著研究的不斷深入，胸腺瘤和胸腺增生相關(guān)MG 的免疫發(fā)病機制將得到進一步的明確。相信隨著研究人員對胸腺疾病合并MG 的發(fā)病機制的深入理解，有效的治療這種疾病的方法將會有新的突破。

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