魏穎，董競成

·綜述·

Th17在支氣管哮喘中的作用研究進(jìn)展

魏穎，董競成

輔助 T細(xì)胞（helper T，Th）17是 Th1和 Th2亞型之外，新近發(fā)現(xiàn)的能夠產(chǎn)生 IL-17的 CD4+輔助 T細(xì)胞，因此被命名為 Th17，其主要分泌 IL-17A（IL-17）、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-23、IL-25（IL-17E）、IL-8、IL-26和 TNF-α等細(xì)胞因子［1］。人 Th17起源于 CD161+CD4+T前體細(xì)胞，其成熟后表面表達(dá) IL-23R、趨化因子受體 CCR6［2］和植物凝集素受體 CD161［3］。研究顯示，Th17在自身免疫性疾病以及由多種細(xì)菌和真菌引發(fā)的免疫反應(yīng)，尤其是黏膜免疫中具有重要作用，因此被界定為“促炎”免疫細(xì)胞。支氣管哮喘是一種多細(xì)胞參與的異質(zhì)性的慢性氣道炎癥性疾病。近年來的研究顯示，Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子在哮喘發(fā)病中具有重要作用，本文將從 Th17分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子在支氣管哮喘中的作用等方面進(jìn)行綜述。

1 Th17分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

Th17分化受到多種細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的多重調(diào)節(jié)。不同種屬的 Th17分化具有差異性。本文主要討論細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子對人和小鼠 Th17分化的調(diào)節(jié)作用。

1.1 細(xì)胞因子對 Th17分化的調(diào)節(jié)作用

多種細(xì)胞因子參與促進(jìn)初始 CD4+T細(xì)胞向 Th17分化，研究顯示 IL-1β、IL-6、IL-21、IL-23和 TGF-β等均參與促進(jìn)小鼠和人 T細(xì)胞向 Th17分化過程［4］。體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，IL-6/IL-21和 TGF-β協(xié)同促進(jìn)初始 T細(xì)胞分化為 Th17細(xì)胞［5］。另有研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú) IL-6能夠促進(jìn) Th17細(xì)胞分化，誘導(dǎo) IL-21、IL-23R、視黃酸相關(guān)孤核受體（retinoid-related orphan receptor，ROR）γt和 RORα表達(dá)［6］。IL-6-/-小鼠 Th17數(shù)量減少，提示 IL-6在促進(jìn) Th17分化中的關(guān)鍵作用［7］。IL-6和 IL-23協(xié)同作用還能促進(jìn)Th17增殖和 IL-17A/F分泌［8］。作為 Th17分化的誘導(dǎo)因素之一，單獨(dú) IL-23并不能夠促進(jìn) Th17分化，但是其能夠通過 Th17細(xì)胞表面的 IL-23R促進(jìn) Th17細(xì)胞生存并維持其分化表型［9］?；蚪M表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)，IL-23能夠上調(diào) RORγt mRNA表達(dá)，促進(jìn) IL-17產(chǎn)生。IL-1β和 IL-23協(xié)同不僅能夠促進(jìn) RORγ和 IL-23R表達(dá)增加，同時(shí)能夠促進(jìn) Th1轉(zhuǎn)錄因子 T-bet和 IL-12Rβ2表達(dá)增加，提示Th17和 Th1細(xì)胞發(fā)育之間具有某些相關(guān)性［3］。利用小鼠基因突變模型的研究也證實(shí)了 IL-6、TGF-β和 IL-23在Th17分化中的作用。TGF-β具有間接促進(jìn) Th17發(fā)育的作用，該效應(yīng)可能通過選擇性抑制 T-bet表達(dá)和 Th1發(fā)育實(shí)現(xiàn)［10］。在促進(jìn) Th17分化過程中，IL-21參與促進(jìn) IL-17產(chǎn)生和 IL-23R表達(dá)。

1.2 轉(zhuǎn)錄因子對 Th17分化的調(diào)節(jié)作用

RORγt和 RORα是 Th17細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)其分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，對 Th17細(xì)胞因子的分泌具有重要作用。RORγt是核激素受體超家族成員。小鼠 RORγt蛋白由 Rorc基因編碼，位于 3號(hào)染色體上。Rorc基因編碼具有不同起始位點(diǎn)的RORγ和 RORγt兩種亞型。RORγ特異性外顯子1、2與 RORγt特異性外顯子 1和共同的外顯子 3、11拼接，形成了兩個(gè)僅僅具有不同氨基末端的蛋白［11-13］。RORγt僅在淋巴細(xì)胞表達(dá)，最初由于其在胸腺 T細(xì)胞發(fā)育以及二級(jí)淋巴器官形成中的調(diào)節(jié)作用被發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，RORγt缺乏小鼠 Th17數(shù)量顯著下降。此外，RORγt+T細(xì)胞數(shù)量與IL-17表達(dá)呈正相關(guān)，體外研究也證實(shí)，缺乏 RORγt的CD4+T細(xì)胞 IL-17表達(dá)顯著降低［14］。初始 CD4+T細(xì)胞高表達(dá) RORγt能夠顯著促進(jìn) IL-17、IL-17F和 IL-22表達(dá)［15］。利用 RORγt轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示，RORγt高表達(dá)小鼠在給予 OVA致敏和激發(fā)后，形成了以 Th17細(xì)胞因子分泌為主導(dǎo)的皮質(zhì)激素不敏感的中性粒細(xì)胞增多表型，IL-6和中性粒細(xì)胞趨化作用相關(guān)的介質(zhì)表達(dá)顯著增加［16］。RORα在促進(jìn) Th17分化中的作用沒有 RORγt明顯，Rora基因缺失對 IL-17產(chǎn)生的影響較小［17］。

信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）在 Th17分化中具有重要作用，其能夠在 IL-6的刺激下活化，進(jìn)而激活 RORγt，促進(jìn) Th17分化。STAT3缺陷的 T細(xì)胞 RORγt表達(dá)顯著降低，Th17分化功能明顯受到抑制［18］。利用逆轉(zhuǎn)錄病毒將STAT3轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入分化的 T細(xì)胞后，IL-17分泌顯著增加［19］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，CD4+T細(xì)胞內(nèi) STAT3基因缺陷引起小鼠 IL-17產(chǎn)生顯著減少，并明顯抑制 IL-17誘導(dǎo)的病理反應(yīng)［20］。染色質(zhì)免疫共沉淀（chromatin immunoprecipitation，ChIP）研究顯示 STAT3能夠與 il-17基因啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn) Th17發(fā)育相關(guān)的多種細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄［20］。此外，STAT3還能夠結(jié)合和調(diào)節(jié) il-21和 il-23基因［10］。

IKKα（inhibitor of NF-κB kinase α）是 NF-κB家族成員，參與調(diào)節(jié) Th17分化。IKKα存在于靜止 CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞核，一旦 T細(xì)胞開始向 Th17分化，IKKα與il-17a基因結(jié)合，促進(jìn)組蛋白 H3磷酸化和 NF-κB依賴的il-17a轉(zhuǎn)錄活化，說明 IKKα通過激活 il-17a基因參與Th17分化［21］。 IκBζ是 NF-κB家族另一成員，能夠與RORγt協(xié)同作用，調(diào)節(jié) Th17發(fā)育［22］。作為 NF-κB家族轉(zhuǎn)錄因子，c-Rel也能夠促進(jìn) Th17分化［23］。

IRF4是干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor，IRF）家族成員，在Th2分化過程中能夠促進(jìn) GATA3表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，IRF4缺陷 T細(xì)胞在 IL-6和 TGF-β誘導(dǎo)下，產(chǎn)生 IL-17的功能受到明顯抑制［24］，說明其在 Th17分化中同樣具有重要作用。IRF4磷酸化能夠調(diào)節(jié) IL-17和IL-21產(chǎn)生［25］。另有研究顯示，IRF4可能與 STAT3協(xié)同作用誘導(dǎo) RORγt表達(dá)。Batf是AP-1轉(zhuǎn)錄因子家族成員，具有抑制 AP-1轉(zhuǎn)錄活性的作用。研究顯示 Batf對 Th17分化至關(guān)重要，Batf-/-小鼠 Th17分化完全受到抑制［26］。

2 Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子在支氣管哮喘中的作用

2.1 Th17在支氣管哮喘中的作用

研究顯示，Th17在哮喘發(fā)病中具有重要作用，與哮喘患者外周血中性粒細(xì)胞比例增高以及皮質(zhì)激素抵抗等重癥哮喘具有顯著相關(guān)性。Th17能夠通過促進(jìn) IL-8產(chǎn)生直接募集和活化中性粒細(xì)胞［27］，也能夠通過促進(jìn)鄰近細(xì)胞分泌集落刺激因子（colony stimulatory factors，CSF）和趨化因子CXCL8，間接參與中性粒細(xì)胞募集和活化［1］。此外，Th17能夠激發(fā)人原代支氣管上皮細(xì)胞 CXCL類趨化因子和黏蛋白［28］以及肺上皮細(xì)胞 CCL20產(chǎn)生，參與支氣管哮喘炎癥反應(yīng)［29］。大量研究證實(shí)，Th17能夠促進(jìn)支氣管哮喘中性粒細(xì)胞性炎癥和氣道高反應(yīng)性（airway hyperreactivity，AHR）。Wilson等［30］的研究顯示通過氣道致敏較通過腹膜致敏的支氣管哮喘小鼠模型具有更強(qiáng)的 Th17炎癥反應(yīng)，并形成了IL-17依賴性的氣道中性粒細(xì)胞增多和 AHR。Zhao等［31］研究顯示腹腔和黏膜抗原致敏以及激發(fā)均能誘導(dǎo) Th17炎癥反應(yīng)以及由此引發(fā)的氣道重塑，該過程不依賴 Th2反應(yīng)。

2.2 IL-17A和 IL-17F在支氣管哮喘中的作用

IL-17A是最早被發(fā)現(xiàn)的 IL-17家族細(xì)胞因子，隨后IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）先后被發(fā)現(xiàn)［32］。IL-17家族細(xì)胞因子是由二硫鍵連接的具有二硫鍵特征的同源/異源二聚體糖蛋白［33］。IL-17A包含 155個(gè)氨基酸，與 IL-17F具有 55%的同源性。在某些由塵螨或者臭氧誘導(dǎo)的哮喘氣道炎癥動(dòng)物模型中，IL-17A促進(jìn) AHR和氣道重塑，但是對氣道嗜酸性粒細(xì)胞和 Th2細(xì)胞在氣道局部募集沒有顯著影響。哮喘患者痰中 IL-17A水平與其對乙酰甲膽堿（methacholine，Mch）誘導(dǎo)的 AHR增高呈正相關(guān)［34］。研究顯示，哮喘患者的纖維細(xì)胞在受到 IL-17A刺激后明顯增殖并分泌促炎細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集和AHR；此外，IL-17A還間接促進(jìn)該細(xì)胞表達(dá)平滑肌 α-actin［35-36］。Zijlstra等［37］研究了 IL-17A是否參與誘導(dǎo)皮質(zhì)激素不敏感，其采用人氣道上皮細(xì)胞株 16HBE，觀察了 IL-17A在布地奈德對 TNF-α誘導(dǎo)的 IL-8產(chǎn)生中的作用，其結(jié)果顯示IL-17A誘導(dǎo)了氣道上皮對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，該過程可能由磷脂酰肌醇 3激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）活化以及其下游的組蛋白脫乙酰酶 2（histone deacetylase 2，HDAC2）的活性介導(dǎo)。IL-17A和 IL-23能夠通過肺部樹突細(xì)胞（dendritic cell，DC）表面表達(dá)的 toll樣受體 6（toll like receptor 6，TLR6）介導(dǎo)真菌孢子誘發(fā)的哮喘炎癥反應(yīng)［38］。哮喘患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral-blood mononuclear cell，PBMC）和肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中 IL-17F顯著增高［39］。肺部上皮過表達(dá) IL-17F能夠引起淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵潤以及黏液分泌增加。IL-17F基因沉默小鼠給予抗原激發(fā)后，氣道中性粒細(xì)胞數(shù)目顯著降低，Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生明顯增加，嗜酸性粒細(xì)胞功能明顯增強(qiáng)［40］，提示 Th17與 Th2之間可能存在分化拮抗作用。哮喘患者肺部、痰液、BALF以及血清IL-17A/F表達(dá)顯著增高［41］。IL-17A和 IL-17F能夠誘導(dǎo)機(jī)體固有免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）和 IL-8 （CXCL8），進(jìn)一步誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和募集。在 IL-17家族細(xì)胞因子中，IL-17A和 IL-17F與哮喘嚴(yán)重程度和肺部中性粒細(xì)胞募集的關(guān)系最密切［42］。重度哮喘患者痰液中IL-17水平顯著增高，且與中性粒細(xì)胞數(shù)量和趨化因子 IL-8顯著相關(guān)［43］。中重度哮喘患者支氣管黏膜下 IL-17A和IL-17F表達(dá)顯著增加，對這部分患者的誘導(dǎo)痰研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞性炎癥，重癥患者更明顯［41，44］。

2.3 IL-22在支氣管哮喘中的作用

IL-22是 Th17分泌的一種細(xì)胞因子，能夠作用于上皮細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞（airway smooth muscle cell，ASMC），促進(jìn)ASMC增殖，在AHR具有重要作用。IL-22在小鼠哮喘模型中具有致炎和抗炎雙重作用［45-47］。在 OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型致敏階段，中和 IL-22能夠顯著阻礙哮喘的典型特征。相反，在抗原激發(fā)階段，中和 IL-22顯著增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，這與 IL-22具有黏膜屏障功能的作用一致。Takahashi等［46］的研究顯示，給予 IL-22中和抗體能夠增加氣道局部抗原誘導(dǎo)的 IL-13產(chǎn)生、嗜酸性粒細(xì)胞募集和杯狀細(xì)胞增生，促進(jìn) IL-25產(chǎn)生；另一方面，鼻內(nèi)給予重組IL-22緩解了抗原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞在氣道募集。IL-22能夠顯著抑制 IFN-γ誘發(fā)的人氣道上皮細(xì)胞趨化因子分泌引起的炎癥反應(yīng)［48］。基于 IL-22過表達(dá)系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，IL-22能夠通過 IL-10抑制 OVA暴露引起的過敏反應(yīng)的發(fā)展［49］。在真菌誘導(dǎo)的慢性哮喘模型中，IL-22顯示出顯著的促炎作用［50］，提示在不同的炎癥微環(huán)境中，IL-22具有不同的調(diào)節(jié)作用。另有研究顯示，哮喘患者隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，血漿 IL-22水平逐漸增高［51］。

2.4 IL-23在支氣管哮喘中的作用

IL-23由 p19和與 IL-12共用的 p40亞單位組成，主要由 Th17、巨噬細(xì)胞、DC等細(xì)胞分泌，對 Th17擴(kuò)張和生存至關(guān)重要。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠 IL-23水平顯著升高，抑制 IL-23通路能夠顯著逆轉(zhuǎn) OVA誘導(dǎo)的哮喘氣道炎癥反應(yīng)［52］。IL-23-Th17細(xì)胞軸能夠促進(jìn) Th2介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥［53］。此外，IL-23具有促進(jìn)哮喘小鼠中性粒細(xì)胞侵潤的作用。Th17介導(dǎo)的哮喘炎癥反應(yīng)部分通過其表面表達(dá)的 IL-23R完成，提示 IL-23在 Th17炎癥反應(yīng)中的重要作用［54］。Ciprandi等［55-56］的研究顯示，哮喘患者血清 IL-23水平顯著升高，平均第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the 1 s，F(xiàn)EV1）以及 FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）顯著降低，提示 IL-23 與 FEV1和 FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)。

2.5 IL-25在支氣管哮喘中的作用

IL-25，即 IL-17E，是 Th17家族另一重要的細(xì)胞因子。研究顯示中度哮喘患者血漿 IL-25水平顯著增加［51］。Sharkhuu等［57］研究了 IL-25在支氣管哮喘動(dòng)物模型中的作用，結(jié)果顯示氣道內(nèi)給予 IL-25能夠誘發(fā)明顯的 AHR、嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)、黏液分泌增加以及肺部 Th2細(xì)胞因子分泌顯著增加，該研究進(jìn)一步證實(shí) IL-25誘導(dǎo)的AHR依賴于 Th2細(xì)胞因子，在缺乏 IL-13及其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的情況下，IL-25誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)明顯減弱。Ballantyne等［58］的研究同樣證實(shí)了 IL-25在支氣管哮喘中的重要作用，其用 IL-25中和抗體阻斷 IL-25后，發(fā)現(xiàn)哮喘小鼠AHR顯著減輕；在小鼠抗原致敏階段給予 IL-25中和抗體顯著降低 IL-5和 IL-13水平，抑制嗜酸性粒細(xì)胞侵潤和杯狀細(xì)胞增生，減少血清 IgE分泌；抗原激發(fā)階段給予 IL-25中和抗體抑制 AHR的效應(yīng)更明顯，提示 IL-25能夠誘導(dǎo)明顯的Th2炎癥反應(yīng)。

3 結(jié)語

支氣管哮喘是一種多細(xì)胞參與的異質(zhì)性的慢性氣道炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，Th17在其中具有重要的作用，尤其是外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量增高和皮質(zhì)激素抵抗的患者，說明其與中性粒細(xì)胞增多哮喘表型、中重度哮喘以及難治性哮喘具有相關(guān)性。雖然 Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子在哮喘中的作用已經(jīng)得到揭示，但是哮喘的發(fā)病是個(gè)復(fù)雜的過程，其具體作用途徑和分子靶點(diǎn)仍未完全明確，需要大量進(jìn)一步的深入研究來揭示。其分子途徑認(rèn)識(shí)的完善對新的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和哮喘治療藥物的研發(fā)具有重要意義。

［1］ Ouyang W，Kolls JK，Zheng Y.The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation.Immunity，2008，28（4）:454-467.

［2］ Acosta-Rodriguez EV，Rivino L，Geginat J，et al.Surface phenotype and antigenic specificity of human interleukin 17-producing T helper memory cells.Nat Immunol，2007，8（6）:639-646.

［3］ Cosmi L，De Palma R，Santarlasci V，et al.Human interleukin 17-producing cells originate from a CD161+CD4+T cell precursor. J Exp Med，2008，205（8）:1903-1916.

［4］ Burgler S，Ouaked N，Bassin C，et al.Differentiation and functional analysis of human T（H）17 cells.J Allergy Clin Immunol，2009，123（3）:588-595，595.e1-e7.

［5］ Korn T，Bettelli E，Gao W，et al.IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T（H）17 cells.Nature，2007，448（7152）: 484-487.

［6］ Zhou L，Ivanov II，Spolski R，et al.IL-6 programs T（H）-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways.Nat Immunol，2007，8（9）:967-974.

［7］ Bettelli E，Carrier Y，Gao W，et al.Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells.Nature，2006，441（7090）:235-238.

［8］ Wilke CM，Bishop K，F(xiàn)ox D，et al.Deciphering the role of Th17 cells in human disease.Trends Immunol，2011，32（12）:603-611.

［9］ Aggarwal S，Ghilardi N，Xie MH，et al.Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17.J Biol Chem，2003，278（3）:1910-1914.

［10］Ghoreschi K，Laurence A，Yang XP，et al.Generation of pathogenic T（H）17 cells in the absence of TGF-β signalling.Nature，2010，467（7318）:967-971.

［11］He YW，Deftos ML，Ojala EW，et al.RORgamma t，a novel isoform of an orphan receptor，negatively regulates Fas ligand expression and IL-2 production in T cells.Immunity，1998，9（6）:797-806.

［12］Medvedev A，Chistokhina A，Hirose T，et al.Genomic structure and chromosomal mapping of the nuclear orphan receptor ROR gamma （RORC）gene.Genomics，1997，46（1）:93-102.

［13］Medvedev A，Yan ZH，Hirose T，et al.Cloning of a cDNA encoding the murine orphan receptor RZR/ROR gamma and characterization of its response element.Gene，1996，181（1-2）:199-206.

［14］Aujla SJ，Alcorn JF.T（H）17 cells in asthma and inflammation. Biochim BiophysActa，2011，1810（11）:1066-1079.

［15］Ichiyama K，Yoshida H，Wakabayashi Y，et al.Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat.J Biol Chem，2008，283（25）:17003-17008.

［16］Ano S，Morishima Y，Ishii Y，et al.Transcription factors GATA-3 and RORγt are important for determining the phenotype of allergic airway inflammation in a murine model of asthma.J Immunol，2013，190（3）: 1056-1065.

［17］Yang XO，Pappu BP，Nurieva R，et al.T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma.Immunity，2008，28（1）:29-39.

［18］Yang XO，Panopoulos AD，Nurieva R，et al.STAT3 regulates cytokine-mediated generation of inflammatory helper T cells.J Biol Chem，2007，282（13）:9358-9363.

［19］Mathur AN，Chang HC，Zisoulis DG，et al.Stat3 and Stat4 direct development of IL-17-secreting Th cells.J Immunol，2007，178（8）: 4901-4907.

［20］Durant L，Watford WT，Ramos HL，et al.Diverse targets of the transcription factor STAT3 contribute to T cell pathogenicity and homeostasis.Immunity，2010，32（5）:605-615.

［21］Li L，Ruan Q，Hilliard B，et al.Transcriptional regulation of the Th17 immune response by IKK（alpha）.J Exp Med，2011，208（4）:787-796.

［22］Okamoto K，Iwai Y，Oh-Hora M，et al.IkappaBzeta regulates T（H）17 development by cooperating with ROR nuclear receptors.Nature，2010，464（7293）:1381-1385.

［23］Chen G，Hardy K，Bunting K，et al.Regulation of the IL-21 gene by the NF-κB transcription factor c-Rel.J Immunol，2010，185（4）:2350-2359.

［24］Brüstle A，Heink S，Huber M，et al.The development of inflammatoryT（H）-17 cells requires interferon-regulatory factor 4.Nat Immunol，2007，8（9）:958-966.

［25］Biswas PS，Gupta S，Chang E，et al.Phosphorylation of IRF4 by ROCK2 regulates IL-17 and IL-21 production and the development of autoimmunity in mice.J Clin Invest，2010，120（9）:3280-3295.

［26］Schraml BU，Hildner K，Ise W，et al.The AP-1 transcription factor Batf controls T（H）17 differentiation.Nature，2009，460（7253）:405-409.

［27］Pelletier M，Maggi L，Micheletti A，et al.Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells.Blood，2010，115（2）:335-343.

［28］Chen Y，Thai P，Zhao YH，et al.Stimulation of airway mucin gene expression by interleukin（IL）-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop.J Biol Chem，2003，278（19）:17036-17043.

［29］Kao CY，Huang F，Chen Y，et al.Up-regulation of CC chemokine ligand 20 expression in human airway epithelium by IL-17 through a JAK-independent but MEK/NF-kappaB-dependent signaling pathway. J Immunol，2005，175（10）:6676-6685.

［30］Wilson RH，Whitehead GS，Nakano H，et al.Allergic sensitization through the airway primes Th17-dependent neutrophilia and airway hyperresponsiveness.Am J Respir Crit Care Med，2009，180（8）:720-730.

［31］Zhao J，Lloyd CM，Noble A.Th17 responses in chronic allergic airway inflammation abrogate regulatory T-cell-mediated tolerance and contribute to airway remodeling.Mucosal Immunol，2013，6（2）:335-346.

［32］Moseley TA，Haudenschild DR，Rose L，et al.Interleukin-17 family and IL-17 receptors.Cytokine Growth Factor Rev，2003，14（2）:155-174.

［33］Hymowitz SG，F(xiàn)ilvaroff EH，Yin JP，et al.IL-17s adopt a cystine knot fold:structure and activity of a novel cytokine，IL-17F，and implications for receptor binding.EMBO J，2001，20（19）:5332-5341.

［34］Barczyk A，Pierzchala W，Soza?ska E.Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine.Respir Med，2003，97（6）:726-733.

［35］Kudo M，Melton AC，Chen C，et al.IL-17A produced by αβ T cells drives airway hyper-responsiveness in mice and enhances mouse and human airway smooth muscle contraction.Nat Med，2012，18（4）: 547-554.

［36］Bellini A，Marini MA，Bianchetti L，et al.Interleukin（IL）-4，IL-13，and IL-17A differentially affect the profibrotic and proinflammatory functions of fibrocytes from asthmatic patients.Mucosal Immunol，2012，5（2）:140-149.

［37］Zijlstra GJ，Ten Hacken NH，Hoffmann RF，et al.Interleukin-17A induces glucocorticoid insensitivity in human bronchial epithelial cells. Eur Respir J，2012，39（2）:439-445.

［38］Moreira AP，Cavassani KA，Ismailoglu UB，et al.The protective role of TLR6 in a mouse model of asthma is mediated by IL-23 and IL-17A.J Clin Invest，2011，121（11）:4420-4432.

［39］Kawaguchi M，Onuchic LF，Li XD，et al.Identification of a novel cytokine，ML-1，and its expression in subjects with asthma. J Immunol，2001，167（8）:4430-4435.

［40］Yang XO，Chang SH，Park H，et al.Regulation of inflammatory responses by IL-17F.J Exp Med，2008，205（5）:1063-1075.

［41］Al-Ramli W，Prefontaine D，Chouiali F，et al.T（H）17-associated cytokines（IL-17A and IL-17F）in severe asthma.J Allergy Clin Immunol，2009，123（5）:1185-1187.

［42］Ma C，Ma Z，F(xiàn)u Q，et al.Curcumin attenuates allergic airway inflammation by regulation of CD4+CD25+regulatory T cells （Tregs）/Th17 balance in ovalbumin-sensitized mice.Fitoterapia，2013，87:57-64.

［43］Bullens DM，Truyen E，Coteur L，et al.IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients:linking T celldriven inflammation and granulocytic influx？Respir Res，2006，7:135.

［44］Molet S，Hamid Q，Davoine F，et al.IL-17 is increased in asthmatic airways and induces human bronchial fibroblasts to produce cytokines. JAllergy Clin Immunol，2001，108（3）:430-438.

［45］Taube C，Tertilt C，Gyülveszi G，et al.IL-22 is produced by innate lymphoid cells and limits inflammation in allergic airway disease. PLoS One，2011，6（7）:e21799.

［46］Takahashi K，Hirose K，Kawashima S，et al.IL-22 attenuates IL-25 production by lung epithelial cells and inhibits antigen-induced eosinophilic airway inflammation.J Allergy Clin Immunol，2011，128（5）:1067-1076.e1-e6.

［47］Besnard AG，Sabat R，Dumoutier L，et al.Dual role of IL-22 in allergic airway inflammation and its cross-talk with IL-17A.Am J Respir Crit Care Med，2011，183（9）:1153-1163.

［48］Pennino D，BhavsarPK，EffnerR，etal.IL-22 suppresses IFN-γ-mediated lung inflammation in asthmatic patients.J Allergy Clin Immunol，2013，131（2）:562-570.

［49］Nakagome K，Imamura M，Kawahata K，et al.High expression of IL-22 suppresses antigen-induced immune responses and eosinophilic airway inflammation via an IL-10-associated mechanism.J Immunol，2011，187（10）:5077-5089.

［50］Lilly LM，Gessner MA，Dunaway CW，et al.The β-glucan receptor dectin-1 promotes lung immunopathology during fungal allergy via IL-22.J Immunol，2012，189（7）:3653-3660.

［51］Zhao Y，Yang J，Gao YD，et al.Th17 immunity in patients with allergic asthma.IntArchAllergy Immunol，2010，151（4）:297-307.

［52］Peng J，Yang XO，Chang SH，et al.IL-23 signaling enhances Th2 polarization and regulates allergic airway inflammation.Cell Res，2010，20（1）:62-71.

［53］Nakajima H，Hirose K.Role of IL-23 and Th17 cells in airway inflammation in asthma.Immune Netw，2010，10（1）:1-4.

［54］Annunziato F，Cosmi L，Santarlasci V，et al.Phenotypic and functional features of human Th17 cells.J Exp Med，2007，204（8）:1849-1861.

［55］Ciprandi G，Cuppari C，Salpietro AM，et al.Serum IL-23 strongly and inversely correlates with FEV1 in asthmatic children.Int Arch Allergy Immunol，2012，159（2）:183-186.

［56］Ciprandi G，Cuppari C，Salpietro C.Serum IL-23:a surrogate biomarker for asthma？Clin Exp Allergy，2012，42（9）:1416-1417；author reply 1418.

［57］SharkhuuT，MatthaeiKI，F(xiàn)orbesE，etal.Mechanism of interleukin-25（IL-17E）-induced pulmonary inflammation and airways hyper-reactivity.Clin ExpAllergy，2006，36（12）:1575-1583.

［58］Ballantyne SJ，Barlow JL，Jolin HE，et al.Blocking IL-25 prevents airway hyperresponsiveness in allergic asthma.J Allergy Clin Immunol，2007，120（6）:1324-1331.

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.02.012

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）（2009CB523001）；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81173390、81403476）；中國博士后科學(xué)基金（2014M561411）

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科/復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所

董競成，Email：jcdong2004@126.com

2014-10-11