李 婕,劉遠(yuǎn)新,王 赟,張 彪

多不飽和脂肪酸與帕金森病相關(guān)性的研究進(jìn)展

李 婕1,劉遠(yuǎn)新2,王 赟1,張 彪1

帕金森病(PD)是一種中老年人錐體外系統(tǒng)的退行性疾病。從英國學(xué)者James Parkinson(1817年)首次對PD進(jìn)行描述至今,對PD病因的認(rèn)識仍不清楚。本研究就近來國外諸多研究中關(guān)于多不飽和脂肪酸與帕金森病的關(guān)系研究做一綜述。

帕金森病;多不飽和脂肪酸;病因?qū)W

近年來,隨著帕金森病(Parkinson disease,PD)發(fā)病率的日益升高,對人類的健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅,目前帕金森病的確切病因仍不清楚,預(yù)防意識淡薄,常常延誤治療。本文就近年來研究中提出關(guān)于膳食中的多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)與PD之間的關(guān)系做一綜述,為PD的預(yù)防、治療及研究提供相關(guān)參考。

1 帕金森病發(fā)病危險因素的研究

帕金森病是一種目前病因尚未完全清楚的錐體外系的慢性退行性疾病,臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢步態(tài)異常等。我國每年新發(fā)患者達(dá)10萬以上,我國現(xiàn)有帕金森病患者人數(shù)約200萬[1]。在帕金森病病因研究中,許多報道指出基因突變與帕金森病發(fā)病有直接相關(guān)性,如最早發(fā)現(xiàn)的α-synuclein、LRRK2[24]及近年來研究的PINK 1基因[5]都與帕金森病發(fā)病有直接關(guān)系。而在城鄉(xiāng)發(fā)病差異因素調(diào)查研究中,發(fā)現(xiàn)該病與工業(yè)污染、殺蟲劑及除草劑的暴露有密切關(guān)系[6,7],其他因素可能與一些未知的極為罕見的神經(jīng)毒物有關(guān),但目前大量的流行病調(diào)查及實驗室研究使得大家仍考慮該病的發(fā)病病因為環(huán)境中神經(jīng)毒素的暴露與遺傳易感因素相互作用的結(jié)果[811]。而在一系列可能引起該病的發(fā)病危險因素中,飲食中可變的膳食因素引起了大家的關(guān)注,例如:近年來研究表明奶制品是PD發(fā)病的危險因素,特別是在男性患者中[12],而維生素B6[13]、咖啡、吸煙、茶[14]等因素可能為PD發(fā)病病因中的保護(hù)因素,近年來,越來越多的PD動物模型及流行病學(xué)調(diào)查中顯示多不飽和脂肪酸對大腦細(xì)胞的細(xì)胞膜調(diào)序、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞信號傳導(dǎo)及蛋白酶激活具有重要作用[1517],能有效降低PD的發(fā)病率。

2 多不飽和脂肪酸在神經(jīng)細(xì)胞中的作用機(jī)制

多不飽和脂肪酸是指含有兩個或兩個以上不飽和雙鍵的長鏈脂肪酸。根據(jù)其結(jié)構(gòu)中甲基端起始的第一個不飽和雙鍵所連結(jié)的碳原子在碳鏈中的位置不同,可分為n-3,n-6,n-9等系列,而與人類健康密切相關(guān)的主要是n-3和n-6系列。n-3系列主要包括α-亞麻酸(LNA,主要來源于植物油中)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),后兩者主要來源于魚油中。LNA在大腦中的含量極少,而DHA占大腦中灰質(zhì)總脂肪酸的20%,并且是腦中最豐富的多不飽和脂肪酸[18]。

Akbar等[15,16]研究中指出,大鼠的Neuro-2a細(xì)胞膜表面富集的DHA,可通過保護(hù)利用PI3-kinase/ Akt通道介導(dǎo)ST細(xì)胞凋亡的程序從而達(dá)到抗細(xì)胞凋亡的作用。而與其他脂肪酸,如油酸和花生四烯酸(ARA)的富集沒有明顯的相關(guān)性,這表明DHA的富集在抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用中具有特異性。同時在另一項研究中指出膳食中的n-3素的EPA對阿爾茨海默病(AD)動物模型皮質(zhì)中的N 甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞單位的蛋白酶/蛋白活化酶的溶解及凝溶有較好的保護(hù)性,從而防止CaMKII降解,對AD認(rèn)知功能具有明顯改善作用[17]。Vedin等[18]對174例AD患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究,每天給予其中一組實驗組1.7 g DHA,另一組實驗組予以0.6 g EPA,對照組予以安慰劑6個月,對約8 000個基因表達(dá)陣列進(jìn)行了評估,通過對11例接受n-3多不飽和脂肪酸和5例安慰劑血液樣本檢測中發(fā)現(xiàn):6個月后,接受n-3 PUFA組中DHA和EPA血漿濃度顯著升高,并發(fā)現(xiàn)有幾個基因陣列顯著上調(diào)或者下調(diào),而這些基因中很多都參與調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥及神經(jīng)退行性病變,例如:CD63、MAN2A1、CASP4、LOC399491、NAIP、SORL1和一些解蛋白質(zhì)的形成過程中的相關(guān)基因,例如ANAPC5和UBE2V1,而ANAPC5和RHOB的濃度隨血漿DHA和EPA含量的增加而增加,這種顯著變化的統(tǒng)計學(xué)關(guān)系是耐人尋味的[18]。

近來的一些臨床前數(shù)據(jù)中,DHA在阿爾茨海默氏癥的動物模型中的神經(jīng)保護(hù)作用再次得到證明[17,1922]。而這些機(jī)制中包括抗氧化損傷、炎癥級聯(lián)反應(yīng)及細(xì)胞再生途徑等,都符合帕金森病發(fā)病機(jī)制中黑質(zhì)細(xì)胞凋亡程序的特征。為此,近年來較多實驗中心就關(guān)于脂肪酸與PD的動物模型之間的關(guān)系做了相應(yīng)研究。

3 多不飽和脂肪酸與帕金森病動物模型關(guān)系的研究

加拿大的CHUL中心將同批同齡鼠隨機(jī)分為兩組,一組飼料中予以含控制量的多不飽和脂肪酸,而另一組予以含量高的n-3多不飽和脂肪酸2個月～12個月,然后注射神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)140 mg/kg 5 d。并且觀察黑質(zhì)中內(nèi)源性孤兒核受體(Nurr1)mRNA、酪氨酸羥化酶(TH)及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA的水平變化,發(fā)現(xiàn)攝入飼料中含量高的n-3多不飽和脂肪酸組對帕金森病的動物模型發(fā)揮了較好的神經(jīng)保護(hù)作用[23]。

Julien等[24]對一組靈長類動物予以MPTP,使其具有帕金森病的病理特征,并予以左旋多巴進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療的猴子不久都會出現(xiàn)相應(yīng)的運(yùn)動障礙,對其皮質(zhì)中脂肪酸進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療患帕金森病特征猴子的皮質(zhì)中花生四烯酸、二十二碳五烯酸(DPA)及總n-6多不飽和脂肪酸水平升高,而DHA和總n-3多不飽和脂肪酸明顯下降,因此推測左旋多巴對腦n-3多不飽和脂肪酸的降解作用可能是導(dǎo)致帕金森患者經(jīng)左旋多巴治療后出現(xiàn)運(yùn)動障礙的原因。多不飽和脂肪酸與帕金森病的流行病學(xué)研究都試圖發(fā)現(xiàn)膳食中的多不飽和脂肪酸與PD的發(fā)病之間的關(guān)系,2003年發(fā)表的關(guān)于對美國檀香山日本亞裔8 006人就居住的環(huán)境、生活方式及物理化學(xué)屬性接觸等因素追蹤30年,對期間出現(xiàn)的137例新發(fā)帕金森患者進(jìn)行的研究調(diào)查結(jié)果顯示,多不飽和脂肪的攝入量對帕金森病的發(fā)病起到保護(hù)作用[25]。后經(jīng)美國哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院人類研究委員會及Brigham婦女醫(yī)院的合作設(shè)計,對49 692名男性及81 676名女性進(jìn)行長期膳食攝入量的評估與半定量食物頻率問卷的調(diào)查(男性調(diào)查131項食物,女性116項食物),隨訪16年后對508例新發(fā)的PD病例進(jìn)行膳食中主要成分分析,指出大量攝入水果、蔬菜、豆類、全谷類、堅果、魚、家禽,飽和脂肪的少量攝入和適度的酒精攝入量可以有效預(yù)防帕金森病的發(fā)病,并提出對于包括魚類及植物油為主的膳食模式對降低帕金森病發(fā)病原因還值得進(jìn)一步研究[26]。

為了進(jìn)一步證實膳食中多不飽和脂肪酸與PD的重要性及相關(guān)性,鹿特丹進(jìn)行了一項前瞻性、基于人群的隊列研究,5 289例無癡呆及帕金森綜合征、年齡超過55歲的受試者納入本研究,在基線時對受試者進(jìn)行完全膳食評估,以確定不飽和脂肪酸攝入量與PD發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性。采用重復(fù)面對面測試進(jìn)行PD風(fēng)險評估,通過計算機(jī)結(jié)合患者病歷對隊列進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測。采用Cox比例風(fēng)險模型分析法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果:經(jīng)過平均6年的隨訪,確診51例PD患者對易感的受試者的飲食進(jìn)行分析調(diào)查,指出:攝入的總脂肪、單不飽和脂肪酸(MUFAs)及PUFAs與PD患病風(fēng)險顯著相關(guān)。校正風(fēng)險比每升高1SD,PD患者膳食攝入能量的校正值分別是:總脂肪0.69(95%CI0.52～ 0.91),MUFAs 0.68(95%CI0.50～0.94),PUFAs 0.66 (95%CI0.46～0.96),PD患病風(fēng)險降低與膳食中飽和脂肪、膽固醇或轉(zhuǎn)化脂肪之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。以上試驗結(jié)果說明,大量攝入多不飽和脂肪酸可能會降低PD的發(fā)病風(fēng)險[27]。

da Silva等[28]對31例帕金森氏征合并重性抑郁癥(DSM-IV)的患者按照隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照方法分為兩組,其中一組服用魚油(富含有ω-3脂肪酸),而另一組服用礦物油膠囊3個月,再將每一組隨機(jī)分為兩部分,一部分患者服用抗抑郁藥物,另一部分不服用。通過完成12周的試驗后,對患者進(jìn)行MADRS和CGI評分,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充魚油的患者上述評分顯著下降,組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。用HPLC分析患者紅細(xì)胞膜上的n-3多不飽和脂肪酸顯示,服用魚油的患者紅細(xì)胞膜上該物質(zhì)明顯增加。該研究結(jié)果還表明,對于有或沒有服用抗抑郁藥的PD患者服用魚油后抑郁癥狀都有所改善,說明n-3多不飽和脂肪酸有抗抑郁作用或作為輔助治療藥物使用,這是第一次試驗性研究帕金森患者與n-3多不飽和脂肪酸補(bǔ)充劑之間的關(guān)系,還需要進(jìn)一步復(fù)制一個較大的樣本量來進(jìn)一步說明二者關(guān)系[28]。

5 小結(jié)與展望

到目前為止,在帕金森病的治療中基本上是以改善癥狀、延緩病程、提高生活質(zhì)量為目的的姑息療法,而尋找早期的神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)修復(fù)的方法仍然是目前優(yōu)先研究的領(lǐng)域,能夠在疾病自然進(jìn)展的早期予以藥物或者保健食品,從而降低疾病的發(fā)生率顯然是我們最希望的[29,30]。為了這個目標(biāo),對于環(huán)境因素與遺傳易感性相結(jié)合的帕金森病,識別并改變環(huán)境中的危險因素是預(yù)防該疾病新的研究方向。從眾多動物模型研究清楚地表明,經(jīng)口攝入的多不飽和脂肪酸可以改變大腦的多不飽和脂肪酸濃度,從而修復(fù)神經(jīng)功能;從公共健康的角度來看,其功效已經(jīng)被證實,多不飽和脂肪酸是一個相當(dāng)有價值的藥品及營養(yǎng)保健品選擇[31],能夠被廣泛使用。能用相對較低的社會成本來改變總?cè)丝谥衝-3多不飽和脂肪酸的攝入量,從而進(jìn)一步預(yù)防及降低帕金森病的患病率,且根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明,n-3多不飽和脂肪酸具有良好的安全性[32],對于帕金森病進(jìn)一步的臨床前和臨床研究是必要的。

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R742.5R259

:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.027

:1672-1349(2015)02-0211-02

2014-06-13)

(本文編輯郭懷印)

國家自然科學(xué)基金項目(No.81160480)

1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院(烏魯木齊830000);2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院

劉遠(yuǎn)新,E-mail:457798882@qq.com