葉正從王敏龍沈欽榮

·綜 述·

膝骨性關(guān)節(jié)炎早期診斷方法研究進(jìn)展

葉正從1王敏龍2沈欽榮1

骨性關(guān)節(jié)炎；早期診斷

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性變、破壞為主要病理變化的慢性關(guān)節(jié)炎，發(fā)病年齡多在50歲以上,以女性肥胖者多見。目前對于KOA的治療，主要還停留在癥狀的控制，延緩疾病進(jìn)展上。KOA早期階段患者常無明顯癥狀，當(dāng)患者出現(xiàn)患膝疼痛、功能障礙時往往處于疾病的中晚期。早期診斷，并及時延緩疾病發(fā)展是目前KOA研究的熱點。隨著各項檢查技術(shù)的更新，KOA診斷方式已從傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查發(fā)展到目前的OA生物標(biāo)記物檢查，現(xiàn)綜述如下。

1 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查是目前臨床上用于KOA診斷的最廣泛的方式。

1.1 X線和CT檢查 X線能顯示出關(guān)節(jié)的骨性結(jié)構(gòu)，對關(guān)節(jié)軟骨的缺損情況一般只能通過關(guān)節(jié)間隙的狹窄程度來判斷，然而造成關(guān)節(jié)間隙狹窄的因素很多，除了軟骨缺損，還有半月板的退變、透照角度等因素，因此利用X線對KOA進(jìn)行早期診斷的可靠性較低。通過X線檢查KOA，如需了解關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)構(gòu)，則要注射對比劑行關(guān)節(jié)腔造影檢查。計算機(jī)斷層掃描顯像（computed tomography，CT），對組織的密度分辨率較高。隨著CT技術(shù)應(yīng)用于骨骼系統(tǒng)，可以詳細(xì)了解關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的微細(xì)變化，避免了關(guān)節(jié)腔造影的創(chuàng)傷副作用，具有X線平片無法比擬的優(yōu)越性。彭云海等[1]以41例膝骨關(guān)節(jié)炎住院患者為研究對象，觀察其X線、B超和CT檢查的圖像，發(fā)現(xiàn)CT檢查能清楚顯示關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)假囊腫、游離體的密度變化，及關(guān)節(jié)積液、髕下脂肪墊的結(jié)構(gòu)，診斷膝骨關(guān)節(jié)炎的敏感性為86%。于曉明[2]也認(rèn)為，CT對比X線其優(yōu)勢性顯而易見，正確認(rèn)識骨關(guān)節(jié)炎的CT表現(xiàn)并找出其中的主要原因?qū)顷P(guān)節(jié)炎的診斷至關(guān)重要。王琳等[3]利用CT對髕下脂肪墊顯示的敏感性，觀察膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎在中藥治療前后的變化，認(rèn)為對比膝關(guān)節(jié)髕下脂肪墊CT圖像的變化是評價中醫(yī)藥治療KOA療效的有效方法。CT增強(qiáng)軟骨成像技術(shù)（contrastenhanced computed tomography，CECT）是一種新興檢查技術(shù)被應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎軟骨的檢查。CECT主要用于檢測關(guān)節(jié)軟骨糖胺聚糖（GAG）含量變化的影像診斷技術(shù)。骨關(guān)節(jié)炎早期主要為GAG含量的丟失，關(guān)節(jié)軟骨GAG丟失是OA早期標(biāo)志[4]，關(guān)節(jié)軟骨GAG含量的變化已成為早期診斷及治療骨關(guān)節(jié)炎的重要手段。與傳統(tǒng)CT不同，CECT技術(shù)定量檢測關(guān)節(jié)軟骨GAG含量只能使用離子型對比劑，Bashir等[5]證實陽離子對比劑在正常軟骨的CT衰減度與GAG含量顯著相關(guān)。Lakin等[6]采用陽離子對比劑，也證實CECT衰減度與牛軟骨GAG含量的相關(guān)性。CECT軟骨成像技術(shù)可檢測軟骨GAG含量及分布情況，可用于KOA的早期診斷，但是其臨床應(yīng)用仍然存在許多問題，除了對比劑相關(guān)的過敏反應(yīng)及放射線的危害外，對比劑在軟骨組織的擴(kuò)散和分布機(jī)制及其影響因素也有待深入研究?？傊瓹T對于KOA的早期診斷優(yōu)于X線檢查，可以作為KOA診斷的輔助手段之一。

1.2 MRI檢查 MRI檢查為無創(chuàng)性檢查，具有高分辨率、多參數(shù)、多平面的特點。構(gòu)成軟骨基質(zhì)的大分子和水為關(guān)節(jié)軟骨的顯影奠定了基礎(chǔ)，是定性顯影關(guān)節(jié)軟骨的基礎(chǔ)。MRI不僅能直接全面顯示關(guān)節(jié)軟骨，而且對半月板、軟骨下骨病變等進(jìn)行準(zhǔn)確的評估，能夠發(fā)現(xiàn)OA的最早期病理變化，是目前膝關(guān)節(jié)檢查中最有價值的影像學(xué)方法[7]。質(zhì)子加權(quán)（proton density weighted imaging，PDWI）是最基本的序列,關(guān)節(jié)軟骨通常表現(xiàn)為中等信號。T2加權(quán)像關(guān)節(jié)液為高信號，使得軟骨與關(guān)節(jié)液顯像區(qū)別較大，提高了軟骨損傷診斷準(zhǔn)確率。軟骨與關(guān)節(jié)液的良好對比，提高了對軟骨表面病損的診斷準(zhǔn)確率?？焖僮孕夭ǎ╢ast spin echo，F(xiàn)SE）的PDWI和T2WI采用多重聚焦脈沖，在評價KOA中具有很高的敏感性和特異性。謝海柱等[8]研究顯示，F(xiàn)S T2WI序列顯示膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的準(zhǔn)確性優(yōu)于T2WI和T1WI序列并與關(guān)節(jié)鏡診斷結(jié)果之間具有良好的一致性。3D-FSE序列因其可以經(jīng)過重建成多個不同平面的圖像，大大縮短掃描時間，現(xiàn)受到了廣泛的重視。但在顯像質(zhì)量方面與常規(guī)的掃描序列差別不大。Kijowski等[9]研究顯示，3DFSE序列在關(guān)節(jié)軟骨病變、交叉韌帶、副韌帶損傷、半月板損傷和骨髓水腫顯示方面和常規(guī)掃描序列相同。三維擾相梯度回波（3D-spoiled gradi-ent echo，3D-SPGR）脂肪抑制序列，該序列具有三維成像、高分辨率特點，但該序列掃描時間長，容易受到移動偽影和磁敏感偽影的影響，同時對軟骨以外的結(jié)構(gòu)，如骨髓病變、半月板、韌帶等顯示受限，在軟骨的診斷中應(yīng)用不甚廣泛。3D-FS-SPGR序列（fat-suppressed three-di-mensional spoiled gradient-recalled sequence）即三維抑脂擾相梯度回波序列，是在梯度回波之后在層面選擇梯度方向上再加上一個“擾相梯度”，使殘留的質(zhì)子橫向磁矩在下次射頻脈沖到來之前完全去相位。具有掃描時間短，軟組織對比度清晰，成像清晰等特點。謝海柱等[10]研究顯示，F(xiàn)SET2WI、FSE-T1WI、FS-FSE-T2WI、3D-FS-SPGR序列均可以較好顯示膝關(guān)節(jié)軟骨，3D-FS-SPGR序列對軟骨損傷顯示的敏感度為91.4%，特異度為95.9%，顯示膝關(guān)節(jié)軟骨損傷優(yōu)于FSE-T2WI、FSE-T1WI、FS-FSE-T2WI序列，為診斷膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的最佳序列。因此在關(guān)節(jié)軟骨損傷診斷時建議3D-FS-SPGR序列，為了得到最佳的顯示效果也可以和FSE序列聯(lián)合使用。T2-Maping（T2弛豫時間）成像作為軟骨磁共振生理成像技術(shù)已在臨床上得到應(yīng)用，在早期軟骨損傷診斷和監(jiān)測方面具有很高的臨床價值[11]。OA早期，關(guān)節(jié)軟骨Ⅱ型膠原纖維首先退變，主要表現(xiàn)為蛋白多糖和水含量的變化及表層膠原纖維定向排列的改變[12]，最終表現(xiàn)為基質(zhì)中相對含水量增加，導(dǎo)致橫向弛豫時間的延長即T2值增加[13]。T2-Map ing（T2弛豫時間）通過測定軟骨的T2弛豫時間分析關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)組織成分的變化，就可以在早期獲得潛在的軟骨生化改變信息，在軟骨發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前發(fā)現(xiàn)病變。王之平等[14]研究認(rèn)為，T2-mapping成像可以發(fā)現(xiàn)KOA早期關(guān)節(jié)軟骨的異常改變，是檢測膝關(guān)節(jié)早期OA的敏感手段。在磁場選擇方面，不同的醫(yī)院配備不同磁場的MRI。Eckstein等[15]認(rèn)為，在膝關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)定量時，3.0T磁共振準(zhǔn)確性和可重復(fù)性均優(yōu)于1.5T磁共振。

1.3 超聲檢查 近年來隨著超聲檢查技術(shù)的發(fā)展及超聲診斷儀器性能的提高，超聲檢查在骨關(guān)節(jié)疾病診斷中的應(yīng)用日益廣泛。高頻超聲能發(fā)現(xiàn)KOA患者早期的軟骨改變，即在軟骨厚度基本沒有發(fā)生變化時就可發(fā)現(xiàn)軟骨邊緣毛糙，透聲模糊等細(xì)微變化。周大治等[16]研究發(fā)現(xiàn)高頻超聲能較清晰顯示膝關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)部回聲變化，病例數(shù)顯示率及關(guān)節(jié)數(shù)顯示率均為92.1%，是所有膝關(guān)節(jié)早期OA表現(xiàn)中顯示率最高的，認(rèn)為高頻超聲能從軟骨內(nèi)回聲改變和軟骨厚度變化兩方面反映膝關(guān)節(jié)軟骨退變，從而診斷膝關(guān)節(jié)早期OA。高頻超聲不但能清晰的顯示關(guān)節(jié)軟骨的形態(tài)和內(nèi)部變化，在顯示滑膜等周圍組織方面也十分清晰[17]。MRI顯示關(guān)節(jié)軟骨的病變方面具有很高的準(zhǔn)確性，但價格昂貴，患者難以承受。超聲檢查具有價格便宜、檢查方便并且無創(chuàng)傷性等優(yōu)點，可作為KOA早期診斷的重要輔助方法。

2 生物標(biāo)志物檢查

OA的發(fā)展最早始于分子水平，再發(fā)展至關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)水平，最后是關(guān)節(jié)軟骨退變的病理性改變。在最早期的分子水平改變時，應(yīng)用MRI等影像學(xué)技術(shù)難以檢測出病變。但是關(guān)節(jié)液中的分子細(xì)胞代謝物，在組織合成和分解的代謝過程中被釋放進(jìn)入血液或尿液,故可以通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）或放射免疫法進(jìn)行測定[18]。

2.1 Ⅱ型膠原羧基端肽（CTX-Ⅱ） Ⅱ型膠原是關(guān)節(jié)軟骨的主要結(jié)構(gòu)成分，OA發(fā)生時，Ⅱ型膠原降解代謝加快，在蛋白酶的作用下，Ⅱ型膠原首先裂解產(chǎn)生C-端肽，即為CTX-Ⅱ。竇曉麗等[19]綜述了關(guān)節(jié)軟骨退變的相關(guān)研究與進(jìn)展，認(rèn)為CTX-Ⅱ等細(xì)胞因子作為骨關(guān)節(jié)炎標(biāo)志物，且在關(guān)節(jié)軟骨退行性改變過程中這些因子含量會升高。CTX-Ⅱ可反映關(guān)節(jié)軟骨降解破壞的程度[20]。研究發(fā)現(xiàn)，OA患者體內(nèi)的CTX-Ⅱ水平較健康人顯著升高，甚至可高達(dá)3倍[21]。任戈亮等[22]檢測OA大鼠模型血清、關(guān)節(jié)軟骨蛋白提取液中CTX-Ⅱ的變化，發(fā)現(xiàn)血清CTX-Ⅱ水平在未出現(xiàn)明顯病理變化時即已開始增高，并與病灶區(qū)軟骨中CTX-Ⅱ表達(dá)一致，可作為OA早期的診斷和病情評估的參考指標(biāo)。劉潮堅等[23]研究認(rèn)為，關(guān)節(jié)滑液中CTX-Ⅱ可作為關(guān)節(jié)破壞的一個局部診斷性標(biāo)記物，有利于OA的早期診斷。

2.2 軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP） COMP是一種細(xì)胞外鈣結(jié)合蛋白，屬于血小板反應(yīng)蛋白家族[24]。COMP主要由間質(zhì)細(xì)胞如滑膜細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，其他組織如軟骨、肌腱及血管平滑肌等都有COMP基因表達(dá)。在軟骨中，COMP表達(dá)主要位于圍繞軟骨細(xì)胞周圍的軟骨囊基質(zhì)成分中。軟骨損傷發(fā)生后，COMP最先釋放進(jìn)入關(guān)節(jié)液中，隨后擴(kuò)散進(jìn)入血液中，通過尿液排泄[25]。有研究認(rèn)為，COMP水平與膝OA進(jìn)行性關(guān)節(jié)損害密切相關(guān)，并且此種損害的發(fā)展呈階段性[26]，是OA病程中關(guān)節(jié)軟骨退行性變早期階段的特征性改變[27]。基于COMP與關(guān)節(jié)軟骨損害的密切聯(lián)系，劉世海等[28]運(yùn)用原子力顯微鏡（AFM）探針修飾上軟骨寡基質(zhì)蛋白（COMP）抗體，檢測COMP與紅細(xì)胞膜抗原的相互作用力可以作為臨床早期診斷OA的特異性方法，可以作為OA高危人群的初篩。由于COMP在關(guān)節(jié)內(nèi)高表達(dá)，具有明顯的組織特異性,在軟骨損傷的診斷中越來越受到重視。多個研究[29-30]認(rèn)為，聯(lián)合檢測CTX-Ⅱ、COMP、硫酸軟骨素846等生物學(xué)標(biāo)志物有望成為骨關(guān)節(jié)炎早期診斷的一種有效方法，但臨床應(yīng)用尚需要有更確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 步態(tài)分析

步行是人類最基本的運(yùn)動之一，步行時足底與支撐面之間的壓力分布反映了下肢乃至全身的生理、結(jié)構(gòu)和功能等方面的信息，人體下肢骨關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷、畸形、腫瘤、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至精神狀態(tài)都會不同程度地影響人體的足底壓力分布[31]。人類行走的步態(tài)并不完全符合運(yùn)動生物力學(xué)的規(guī)律，在長期不良步態(tài)的作用下，人體的下肢關(guān)節(jié)必然會受到一定的影響[32]。膝骨性關(guān)節(jié)炎患者為減少疼痛，患側(cè)會盡量減少單獨支撐體質(zhì)量的時間，因此足跟部觸地時間百分比、足跟觸地階段、全足支撐階段及前足離地階段等參數(shù)均與正常人有著明顯差別。張昊華等[33]運(yùn)用步態(tài)測量儀對22例中老年KOA患者進(jìn)行平地常速行走時步態(tài)特征的測試，發(fā)現(xiàn)KOA患者步態(tài)分期參數(shù)、足底各區(qū)域與地面的接觸時間以及足的平衡參數(shù)存在著不同程度的差異。步態(tài)分析利用生物力學(xué)的概念，結(jié)合人體解剖學(xué)和生理學(xué)知識對人體行走功能進(jìn)行對比分析。步態(tài)分析中基本的運(yùn)動學(xué)參數(shù)包括：步幅、步速、步頻、步寬、步長、足偏角、步行周期、髖膝踝三個關(guān)節(jié)在水平面和矢狀面上角度的周期性變化規(guī)律等。其中，步幅、步速、步頻、步寬、步長、足偏角等屬于時空參數(shù)；髖、膝、踝三個關(guān)節(jié)在水平面和矢狀面上角度的周期性變化屬于關(guān)節(jié)角度參數(shù)。Hai-yan Fu等[34]對比了40例老年骨性關(guān)節(jié)炎患者與10例青年對照組的步態(tài)運(yùn)動學(xué)特點，發(fā)現(xiàn)KOA患者足跟觸地階段時間百分比、前足離地階段時間百分比均降低，前足觸地階段、全足支撐階段時間百分比增高。李勇等[35]查閱了近年來步態(tài)分析法在KOA診治方面的文獻(xiàn)，總結(jié)認(rèn)為步態(tài)分析可以作為KOA早期診斷的輔助手段。膝骨性關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)周圍肌力減退，協(xié)調(diào)性降低。研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者需要加大步角來維持身體平衡和步態(tài)穩(wěn)定，而步角的大小與膝關(guān)節(jié)內(nèi)外側(cè)旋轉(zhuǎn)肌肉的協(xié)調(diào)密切相關(guān)[36]。KOA患者為避免屈膝負(fù)重而加重疼痛，往往采取輕微膝關(guān)節(jié)過伸位負(fù)重以減少關(guān)節(jié)面壓力。長期異常步態(tài)會導(dǎo)致股四頭肌萎縮，腘繩肌及膝關(guān)節(jié)后關(guān)節(jié)囊攣縮，應(yīng)用步態(tài)分析可以測定膝關(guān)節(jié)周圍肌肉的協(xié)調(diào)性，以及由各因素引起的膝關(guān)節(jié)的力和力矩的變化[37]，若機(jī)體全身或足部相關(guān)組織出現(xiàn)病變，步態(tài)和足底壓力的相關(guān)區(qū)域峰值壓力及分布則會發(fā)生改變，這種改變往往早于臨床癥狀、體征的出現(xiàn)。在KOA早期階段患者可能疼痛等癥尚未出現(xiàn)，但整個下肢的生物力學(xué)指標(biāo)往往會出現(xiàn)變化[38]，其生物力學(xué)指標(biāo)的變化是膝關(guān)節(jié)退變的始動因素和病理基礎(chǔ)，步態(tài)分析為KOA的早期診斷提供了新的參考指標(biāo)。通過步態(tài)分析系統(tǒng)的客觀評價，可以為不同病情的患者選擇恰當(dāng)?shù)倪\(yùn)動方式和運(yùn)動量，避免廢用性機(jī)能損失、錯誤運(yùn)動方式選擇，可提高人們的生活質(zhì)量[36]。目前國內(nèi)步態(tài)分析技術(shù)用于醫(yī)學(xué)研究才剛起步，尚不具備自行生產(chǎn)大型步態(tài)測試系統(tǒng)的能力，步態(tài)分析用于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的早期診斷的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)尚不完善，但可以作為KOA早期診斷的輔助手段，也為將來KOA早期診斷研究提供一個新的思路。

4 結(jié) 語

隨著檢查技術(shù)的不斷更新，更多的檢查手段將被應(yīng)用于KOA早期的診斷。MRI由于其自身的優(yōu)勢，在KOA早期診斷中仍然發(fā)揮著至關(guān)重要的地位。超聲雖敏感性較MRI低，但其方便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢也將是KOA早期診斷中的重要輔助手段。分子生物研究不斷的深入，更多的生物標(biāo)志物將被用于KOA的早期診斷，他們不但對KOA早期診斷有重要的指導(dǎo)意義，而且也可以作為臨床療效的評價指標(biāo)。然而，KOA因其廣泛的發(fā)病率及不可逆性，預(yù)防才是最好的治療。

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（收稿：2015-02-12 修回：2015-04-20）

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1浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬紹興中醫(yī)院骨傷科（紹興 312000）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）

沈欽榮，Tel：13605759090；E-mail：sqr.88619257@163.com