杜文婷,劉 萍

丹參單體對動脈粥樣硬化作用機制的研究概述

杜文婷1,劉 萍2

動脈粥樣硬化是多種心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ),丹參可以通過多種途徑有效地改善或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化。本研究對國內(nèi)外近年來丹參酮ⅡA、丹參多酚酸B、隱丹參酮等多種丹參單體成分抗動脈粥樣硬化作用機制的研究進(jìn)行綜述,為深入臨床研究及應(yīng)用提供一定的參考。

動脈粥樣硬化;丹參單體;作用機制

心腦血管疾病是全世界發(fā)病率、致殘率和死亡率較高的疾病之一,而動脈粥樣硬化(AS)是眾多心腦血管病發(fā)病的共同病理基礎(chǔ)。目前積極探索有效的防治動脈粥樣硬化的藥物已成為重要的研究領(lǐng)域。西醫(yī)對AS的治療手段雖有了長足發(fā)展,但一些副反應(yīng)和復(fù)發(fā)率及致死率仍居高不下,中醫(yī)通過辨證論治可以發(fā)揮中醫(yī)藥全面調(diào)節(jié)機體機能和多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點干預(yù)的優(yōu)勢。中醫(yī)理論多從痰、瘀、毒來解釋AS病機,認(rèn)為AS的發(fā)病與痰濁、血瘀的病理變化密切相關(guān)[1]。丹參是臨床最常用的活血化瘀中藥,首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,具有舒張血管、保護(hù)心肌、抗凝和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等多種功效。其化學(xué)成分主要包括水溶性成分和脂溶性成分兩種[2],水溶性成分主要為酚酸類化合物,包括原兒茶醛、丹酚酸、丹參素等;脂溶性成分主要為二萜醌類化合物,包括隱丹參酮、丹參酮ⅡA等。近年來大量研究報道證實,丹參單體可通過多種途徑抗AS。

1 參酮ⅡA

1.1 炎癥反應(yīng) 在AS發(fā)生過程中的作用被提出后越來越受到人們的重視[3]。核因子-κB(NF-κB)對炎癥反應(yīng)中許多基因的調(diào)控起關(guān)鍵性作用[4,5],其抑制基因IκB-α的減少可激活NF-κB,引起多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放。崔廣智等[6]研究結(jié)果表明,丹參酮ⅡA低濃度時可增加IκB-α的表達(dá);高濃度時可明顯抑制NF-κB的表達(dá),同時增加抑制因子IκB-α的表達(dá)。同時丹參酮ⅡA抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α)誘導(dǎo)的ECV304細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)mRNA表達(dá)。黎洪展等[7]研究亦得出丹參酮ⅡA(Tsn)可抑制VCAM-1的表達(dá),減輕內(nèi)膜增生。賈連群等[8]研究結(jié)果表明丹參酮ⅡA中、高劑量組TLR4、NF-κB和TNF-α mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)明顯降低。Kang等[9]的研究結(jié)果表明,丹參酮可以通過抑制Th l型的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素12(IL-12)和干擾素-γ(IFN-γ)的表達(dá)起到抗炎作用。Wu等[10]也發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以降低IL-2和IFN-7的表達(dá)水平。高麗萍等[11]研究認(rèn)為丹參酮可抑制清道夫受體SR-AI的過量表達(dá),且有劑量依賴性。Kerstin等[12]研究結(jié)果顯示丹參酮ⅡA能顯著升高動脈粥樣硬化斑塊IL-10mRNA表達(dá),降低IL-6mRNA的表達(dá),顯著抑制斑塊中的炎癥反應(yīng),這一主要機制可能是其上調(diào)PPAr13這一炎癥反應(yīng)信號通路上游因子,使炎癥因子IL-6降低和抗炎因子IL-10的增加所致。易成[13]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以降低粥樣斑塊內(nèi)Bax/Bc l-2的比率,下調(diào)單核細(xì)胞趨化活化因子-1(MCP-1)表達(dá),進(jìn)一步證實炎癥反應(yīng)參與了AS早期的損傷反應(yīng)。以上研究表明,抗炎癥反應(yīng)是丹參酮ⅡA對動脈粥樣硬化的干預(yù)機制之一。

1.2 抗氧化 氧化應(yīng)激在動脈粥樣硬化中扮演著重要的角色,丹參酮ⅡA的抗氧化作用可以減輕AS早期脂質(zhì)氧化,Chen[14]、Fang等[15]認(rèn)為丹參酮ⅡA可以通過降低氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)和提升超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)的活性來抗氧化應(yīng)激,改善動脈粥樣硬化。羅婷等[16]研究認(rèn)為丹參酮ⅡA能顯著增強氧化損傷的內(nèi)皮細(xì)胞抵御氧化損傷的能力;同時降低了乳酸脫氫酶(LDH)的泄漏,阻止了丙二醛(MDA)等過氧化物的生成,提高了NOS、NO、SOD和GPx分泌量,減少細(xì)胞早期凋亡率和壞死率。Li等[17]研究了丹參酮ⅡA對于受過氧化氫脅迫的巨噬細(xì)胞所具有保護(hù)作用時,對幾種主要抗氧化酶的基因及蛋白表達(dá)水平進(jìn)行了檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有谷胱甘肽過氧化物酶在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平上調(diào)顯著,而SOD的表達(dá)差異并不顯著。而Tang等[18]在對小鼠AS模型進(jìn)行丹參酮ⅡA處理后發(fā)現(xiàn)其可同時上調(diào)Cu/ZnSOD的mRNA和蛋白水平。以上研究表明,丹參酮ⅡA抗氧化作用可能是通過上調(diào)相應(yīng)抗氧化酶的表達(dá)水平,增強對自由基的清除作用而實現(xiàn)的。

1.3 調(diào)節(jié)血脂,減輕細(xì)胞泡沫化 脂質(zhì)代謝異常是AS發(fā)生發(fā)展的重要原因之一,大量研究表明血漿中TC、TG、LDL-C升高及HDL-C降低使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[19]。巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在內(nèi)膜下吞噬過多的膽固醇和磷脂形成泡沫細(xì)胞,泡沫細(xì)胞和其死亡所釋放出的膽固醇,是AS斑塊的主要成分。胡海燕等[20]用不同濃度的丹參酮ⅡA處理由ox-LDL誘導(dǎo)的鼠源性巨噬細(xì)胞株,結(jié)果提示丹參酮ⅡA可上調(diào)泡沫細(xì)胞中ABCA1的表達(dá),能有效地降低泡沫細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量,減輕細(xì)胞泡沫化程度,增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇的流出,抑制ox-LDL誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞的形成。

1.4 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及抗血栓作用 丹參脂溶性成分具有促進(jìn)血管舒張的作用[21],丹參酮ⅡA可以增強人血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的釋放[22];緩解血管緊張肽Ⅱ?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞NO分泌的抑制作用[23],內(nèi)皮細(xì)胞合成的NO擴散到血管平滑肌細(xì)胞中,促進(jìn)血管平滑肌的舒張。另外還有研究發(fā)現(xiàn)[24],二氫丹參酮可以通過控制血管平滑肌細(xì)胞中鈣離子通道的活性,實現(xiàn)舒張血管的作用。范英昌等[25]認(rèn)為丹參酮ⅡA可通過降低縮血管因子ET-1、TXA的含量,增加舒血管因子NO的含量,發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用。李朝梁等[26]對動脈粥樣硬化患者予丹參酮ⅡA靜脈點滴治療,結(jié)果經(jīng)丹參酮ⅡA干預(yù)后動脈粥樣硬化患者血液中的內(nèi)皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)較干預(yù)前水平明顯降低,而前列環(huán)素(PGI2)較干預(yù)前明顯升高。認(rèn)為丹參酮ⅡA注射液能夠調(diào)整、改善VEC分泌功能的異常狀態(tài),VEC可能是丹參酮ⅡA作用的靶點之一。

1.5 抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移增殖 目前的研究認(rèn)為血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移是AS自泡沫細(xì)胞向復(fù)合斑塊發(fā)展中最重要的事件,在此過程中伴隨著基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)與活化,MMP基因的過量表達(dá)不僅可以促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)的進(jìn)行,同時可以引起SMC的增殖及向內(nèi)膜下的浸潤,導(dǎo)致復(fù)合斑塊的產(chǎn)生。實驗表明丹參酮ⅡA對MMP-2和MMP-9具有顯著的抑制作用[15,27,28]。沈曉君等[29]研究結(jié)果提示不同濃度的丹參酮ⅡA都可抑制同型半胱氨酸所誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖,并得出結(jié)論GRP78基因參與AS病變形成,上調(diào)其表達(dá)可能是丹參酮ⅡA誘導(dǎo)VSMC凋亡作用機制之一。Li等[30]研究證實,丹參酮ⅡA能抑制VSMC-DNA合成和異常增殖,推斷丹參酮Ⅱ抑制VSMC增殖可能與阻斷MAPK通路有關(guān)。凝血酶通過誘導(dǎo)或上調(diào)表皮生長因子受體(EGFR)表達(dá)而促VSMC增殖,而丹參酮ⅡA能下調(diào)凝血酶誘導(dǎo)EGFR表達(dá),抑制VSMC增殖[31]。凝血酶誘導(dǎo)EGFR表達(dá)促VSMC增殖主要通過PKC (6)、c-Src、PI3K-Akt、ERK、AP-1/NF-κB信號通路完成[32],丹參酮ⅡA可能從上述某一或某幾條信號通路抑制VSMC增殖向內(nèi)皮下的遷移,抑制動脈粥樣硬化發(fā)生或發(fā)展,確切機制有待于進(jìn)一步研究。

2 丹參多酚酸B

高玉琪等[3335]研究發(fā)現(xiàn),丹參多酚酸鹽可降低血清TC和LDL-C水平;降低血清IL-5水平;抑制巨噬細(xì)胞表面SR-A的表達(dá),減少巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL,減少泡沫細(xì)胞的形成,進(jìn)一步減少AS早期斑塊的形成。陳昕琳等[36]研究認(rèn)為丹參多酚酸B具有降低TNF-α、IL-6分泌的作用。張發(fā)艷等[37,38]結(jié)果表明丹酚酸B能減少動脈粥樣硬化家兔主動脈VCAM-1的表達(dá),并能減少血漿TXB2,ET濃度,增加6-酮前列腺素(6-keto-PGF1α)濃度。呂炳強等[39]發(fā)現(xiàn)丹酚酸B增加動脈粥樣硬化家兔血清NO濃度,降低血清TG濃度。Shi等[40]研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞促凝血和抗凝血物質(zhì)平衡具有影響,一定濃度的丹酚酸B可以通過上調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白和纖溶酶原活化因子的表達(dá),下調(diào)纖溶酶原活化抑制劑的表達(dá),起到提高抗凝血活性的作用。Zhang等[41]報道,丹酚酸B可以通過抑制NAD(P)H氧化酶的活性,對TNF-α誘導(dǎo)的MMP-2表達(dá)起到抑制作用。丹參多酚酸鹽能夠抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能等,可能是其抗動脈粥樣硬化的作用機制;并可能通過調(diào)節(jié)凝血功能對AS復(fù)合斑塊的穩(wěn)定起到一定促進(jìn)作用,防止AS晚期斑塊的破裂及血栓形成。

3 其他成分

3.1 隱丹參酮 修春等[42]研究認(rèn)為隱丹參酮可劑量依賴性的抑制TNF-α誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞黏附分子ICAM-1的基因表達(dá),該作用的機制可能與其抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κBp65蛋白的核轉(zhuǎn)運,抑制NF-κB激活有關(guān)。隱丹參酮可以劑量依賴性的抑制基質(zhì)金屬蛋酶-9的產(chǎn)生和人冠狀動脈平滑肌細(xì)胞的遷移[43],抑制TNF-α誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素-1產(chǎn)生[44],抑制RAW 264細(xì)胞一氧化氮生產(chǎn)[45],擴張血管[46],抑制肥大細(xì)胞脫顆粒[47],抑制巨噬細(xì)胞RAW 264.7遷移[48],抑制COX-2的酶活等[49]有明顯的抗炎作用。由此可知隱丹參酮可通過多種途徑發(fā)揮抗AS作用。

3.2 IH764-3 張梅等[50]用體外培養(yǎng)的SMC觀察到丹參單體IH764-3部分阻止TNF-α誘導(dǎo)的SMC NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。認(rèn)為丹參單體IH764-3抗AS機制之一是通過抑制血管VSMC、ICAM-1表達(dá),這種抑制作用是通過部分抑制NF-κB的核移位實現(xiàn)的。

3.3 原兒茶醛 楊艷麗等[51]發(fā)現(xiàn),原兒茶醛治療組對膠原酶誘導(dǎo)的內(nèi)膜損傷具有保護(hù)作用;同時可下調(diào)T細(xì)胞亞群分泌的炎癥因子IL-17、TNF-α。因而認(rèn)為原兒茶醛通過抗炎作用,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,達(dá)到改善AS作用。

3.4 丹參素 顧楊洪等[52]研究報道丹參素具有抑制內(nèi)源性膽固醇合成作用,減輕細(xì)胞泡沫化,保護(hù)血管屏障作用。孟振行等[53]研究報道丹參素可防止LDL的氧化,王南等[54]研究時亦發(fā)現(xiàn)其氧化修飾LDL抗氧化能力與丹參素的量呈正相關(guān)。因而認(rèn)為丹參素通過抗氧化、抑制泡沫細(xì)胞形成等來防治AS。

4 結(jié) 語

丹參具有多種化學(xué)成分和藥理功效,丹參單體的抗動脈粥樣硬化作用也較為明確,具有廣泛的臨床應(yīng)用價值。動脈粥樣硬化的形成是一個復(fù)雜過程,隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展,迄今為止,對丹參單體的抗AS作用的機制研究已由傳統(tǒng)調(diào)脂和形態(tài)學(xué)方面改變等深入到調(diào)節(jié)其相關(guān)基因的表達(dá)這一更細(xì)致的分子機制方面。目前對丹參的研究多集中于丹參酮ⅡA、丹參多酚酸鹽B對AS及其他心腦血管疾病的保護(hù)作用,對其他單體研究相對較少,有待進(jìn)一步加強這方面的研究。通過對抗AS有效傳統(tǒng)中藥單體成分作用機制進(jìn)行客觀研究,有助于研制選擇性好、作用強度高、副反應(yīng)小的新型抗動脈粥樣硬化藥物,并使之能更好地為臨床所用。

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R543 R289

:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.014

1672-1349(2015)07-0902-04

2014-09-23)

(本文編輯王雅潔)

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目(No.12401903403)

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)博士在讀(上海200032);2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200032)

劉萍,E-mail:duwentingg@163.com;E-mail:Liup ing23@ sina.com