劉亞紅 ，盧海波 ，宋 航

（1.中國人民解放軍第四五二醫(yī)院，四川 成都 610021； 2.中國人民解放軍第三二四醫(yī)院，重慶 400020）

替格瑞洛（ticagrelor）是阿斯利康（AstraZeneca）公司開發(fā)用于治療急性冠脈綜合征（ACS）的新藥，商品名倍林達(dá)（Brilinmd），2011年7月被美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，中國于2012～2014年試用于臨床。筆者將臨床觀察及網(wǎng)絡(luò)檢索的替格瑞洛治療ACS且資料完整的病例共300例，作一綜合分析。

1 主要作用及臨床適應(yīng)證

替格瑞洛是第1種可逆性結(jié)合的二磷酸腺苷受體拮抗劑，能選擇性地抑制P2Y12。因其本身為活性形態(tài)，無需經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化作用，故抗血小板作用起效快，療效穩(wěn)定；由于與P2Y12為可逆性結(jié)合，從而降低了出血風(fēng)險。2009年血小板抑制和患者后果結(jié)局（PLATO）的研究結(jié)果顯示，替格瑞洛在臨床試驗中達(dá)到了主要療效終點，降低了心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死和腦卒中）的發(fā)生率[1]。目前，國內(nèi)其主要用于治療急性冠脈綜合征（ACS），包括不穩(wěn)定型心絞痛，非ST段抬高心肌梗死或 ST段抬高心肌梗死患者；接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，以降低血栓性心血管事件的發(fā)生率[2－5]。

2 用法用量

成人口服起始劑量為180 mg（2片），此后每次90 mg（1片），每日2次。除非有明顯禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥，有適應(yīng)證者通常服用阿司匹林維持劑量每日100 mg[6]。

3 臨床療效

ACS是臨床心血管危重病，也是目前患者主要死亡原因之一。多國多中心的全球急性冠脈事件注冊研究（GRACE）表明，ACS患者1年后死亡率15%，3年后升高至25%，4年后可達(dá)39%[2]?？寡“逯委熓茿CS的最主要防治措施[3～5]。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合在 ACS抗血小板治療方案中為常用藥物[7～10]。但由于CYP2C19基因多態(tài)性問題，在臨床可能導(dǎo)致某些患者存在氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)，影響治療效果，且東亞人群發(fā)生率還高于西方人群。氯吡格雷是一種前體藥物，須經(jīng)過細(xì)胞色素P450同工酶的生物轉(zhuǎn)化后具有抗血板活性，且與血小板二磷酸腺苷受體P2Y12的結(jié)合不可逆，故具有作用延時、不同個體治療效果差異大、易發(fā)生藥物間相互作用、出血風(fēng)險增加等缺點[7，10－13]。與氯吡格雷比較，ACS患者經(jīng)替格瑞洛治療12個月后，其心血管死亡、心肌梗死及腦卒中的復(fù)合終點相對風(fēng)險進(jìn)一步降低16%，心血管死亡相對風(fēng)險進(jìn)一步降低21%[1，6]。替格瑞洛因直接作用于P2Y12受體，無需代謝激活，具有更快、更強(qiáng)、更一致的抑制血小板聚集作用，可顯著降低心血管死亡率。在筆者臨床觀察和網(wǎng)絡(luò)檢索的替格瑞洛治療ACS且資料完整的病例300例中，總有效率在80%以上。

4 禁忌證與注意事項

禁忌證：替格瑞洛禁用于活動性病理性出血患者，有顱內(nèi)出血病史者，中重度肝臟損害患者。

注意事項：應(yīng)注意衡量替格瑞洛所致已知出血風(fēng)險增加與預(yù)防動脈粥樣硬化血栓事件獲益的平衡；對于擇期手術(shù)，如果抗血小板藥物治療為非必須者，應(yīng)在術(shù)前7 d停止使用替格瑞洛；有出血患者，處于心動過緩事件危險中的患者，有哮喘和慢性阻塞性肺疾病、慢性腎衰竭等患者應(yīng)慎用；不建議尿酸性腎病患者使用；ACS患者用藥可有頭暈，意識模糊癥狀，在駕駛或操作機(jī)械時應(yīng)特別小心。

5 不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)為呼吸困難、挫傷和鼻出血。楊玉輝等[6]臨床觀察服用替格瑞洛的96例患者中，1例急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后第2天死亡；其余在隨訪期內(nèi)無心肌梗死發(fā)生；有2例發(fā)生呼吸困難，其中1例于服藥第8天出現(xiàn)呼吸困難，為一過性，另1例于服藥26 d出現(xiàn)呼吸困難，排除心功能不全及呼吸系統(tǒng)疾病；出血及輕微出血均略多于氯吡格雷，但單項差異無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)檢索中的不良反應(yīng)尚有胃腸道出血、皮下和真皮出血、瘀斑以及操作部位出血，偶見不良反應(yīng)為顱內(nèi)出血、頭暈頭痛、眼出血、咯血、嘔血、胃腸道潰瘍出血、痔瘡出血、胃炎、口腔出血、嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心、消化不良、瘙癢、皮疹及尿道出血、操作后出血，罕見不良反應(yīng)有高尿酸血癥、意識混亂、感覺異常、耳出血、腹膜后出血、便秘、關(guān)節(jié)瘀血、血肌酸升高、傷口出血等，但總不良反應(yīng)發(fā)生率低于10%，多為一過性或可控性[13，16－20]。

6 藥物相互作用

替格瑞洛應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效抑制劑和CYP3強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。與阿司匹林(超過100 mg/d)合用時，會降低替格瑞洛減少復(fù)合終點事件的臨床療效。與已知可誘導(dǎo)心動過緩、可改變止血的藥物聯(lián)合使用時，應(yīng)慎重。慎與選擇性5－羥色胺再攝入抑制劑(SSRI)合用。孕婦慎用或權(quán)衡利弊。

7 小結(jié)

ACS是一種常見的嚴(yán)重的心血管疾病，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一種嚴(yán)重類型，常見于老年男性及絕經(jīng)后女性，吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腹型肥胖及有早發(fā)冠心病家族史者。ACS患者臨床表現(xiàn)多有發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心衰甚至猝死。如及時正確救治，則可大大降低病死率和減少并發(fā)癥，改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量。

替格瑞洛商品名倍林達(dá)，曾用名“替卡格雷”。替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物（如氯吡格雷）是兩種不同的化學(xué)分類藥物，是新型環(huán)戊基唑嘧啶類（CPTP）口服抗血小板藥，分子式為C23H28F2N6O4S，相對分子質(zhì)量522.57[15]。替格瑞洛為非前體藥物，不需經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化，僅通過將相應(yīng)受體鎖定在非活化狀態(tài)，并抑制受體結(jié)構(gòu)變化；不需要生物轉(zhuǎn)化或代謝活化即可直接作用于P2Y12受體，避免了肝細(xì)胞色素P450途徑對抗血小板的影響，起效快，服藥1～3 h達(dá)最大血藥濃度和最大抗血小板作用，排泄也比氯吡格雷快。但這種藥效學(xué)特征也可能增加患者出現(xiàn)急性心血管事件的風(fēng)險，如支架內(nèi)血栓形成，尤其對于植入藥物洗脫支架而不遵醫(yī)囑服藥的患者[16－18]。目前，對于非ST段抬高型ACS患者，歐洲指南建議盡快聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛應(yīng)當(dāng)優(yōu)先于氯吡格雷。同樣，2012年ECS的ST段抬高型ACS指南建議，對于ST段抬高型心肌梗死行PCI的患者，也應(yīng)優(yōu)先選擇替格瑞洛。筆者收集的300例患者中，其療效和安全性與文獻(xiàn)檢索的10 000例患者療效和安全性評價基本一致。全球至少有83個國家批準(zhǔn)替格瑞洛用于臨床，其中29個國家將其納入醫(yī)保目錄，有7個國家待批準(zhǔn)使用。國家食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)于2012年11月29日批準(zhǔn)其進(jìn)口上市[18]。按照不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與指南判斷[14]，替格瑞洛治療ACS的早期療效可靠，相對比氯吡格雷安全[6，13－14]，但其遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步觀察。此外，由于藥價高昂，目前仍只能在有經(jīng)濟(jì)承受能力的患者中使用[16－20]。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N EnglJ Med，2009，361(11):1 045－1 057.

[2]Sangu PV，Ranasinghe I，Aliprandi Costa B，et al.Trends and predictors of rehospitatlisation following an acute coronary syndrome:report from the Australian and New Zealand population of the Global Registry of Acute Coronary Events(GRACE)[J].Heart，2012，98(23):1 728－1 731.

[3]崔同濤，于匯民，董太明，等.二磷酸腺苷并誘導(dǎo)血小板聚集率與急性冠狀動脈綜合征患者支架置入預(yù)后的關(guān)系[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2012，20(6)：301－306.

[4]謝 爽，徐 波，楊躍進(jìn)，等.冠狀動脈介入治療用藥致上消化道出血的病例分析[J].中國藥物警戒，2010，7(5):277－279.

[5]Ari H，Ozkan H，Karacinar A，et al.The effect of high－dose clopidogrel treatment in patients with clopidogrel resistance(The EFFICIENT Trial)[J].Int J Cardiol，2012，157(3):374－380.

[6]楊玉輝，鄭衛(wèi)星，黃明芳，等.替格瑞洛中國急性冠脈綜合征患者中的早期療效及安全性觀察[J].中國藥物警戒，2014，11（7）：390－393.

[7]戴德銀，代升平.實用新藥特藥手冊[M].第5版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2012：949.

[8]戴德銀，代升平.常見病診斷與用藥[M].第2版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2012：268－294.

[9]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：561.

[10]《中國國家處方集》編委會.中國國家處方集[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：257.

[11]Pena A，Collet P,Hulot S，et al.Can we override clopidogrel resistanse？[J].Circulation，2009，119(21):2 854－2 857.

[12]Wang XD，Zhang DF，Liu XB，et al.Modified clopidorel loading dose according to platelet reactivity monitoring in patients carrying ABCBI variant alleles in patients with clopidogrel resistance[J].Eur J Intern Med，2012，23(1):48－53.

[13]張冬青，田鳳軍.替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2013,8（31）：154－155.

[14]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)會，中華心血管病雜志編輯委員會.不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(4):295－304.

[15]梁大偉，董金華.替格瑞洛（ticagrelor）[J].中國藥物化學(xué)雜志，2011，21（6）：509－510.

[16]張云梅，張 宏，趙 燕，等.替格瑞洛在老年急性冠脈綜合征患者中的應(yīng)用[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（6）：1 450－1 452.

[17]馬文韜，顏紅兵.新型的口服抗血板藥物替格瑞洛[J].中華老年心腦血管病雜志，2012，14（11）：1 217－1 218.

[18]程迎秋，張石革.“抗血小板藥臨床應(yīng)用新進(jìn)展研討會”會議紀(jì)要[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2013，13（7）：577－582.

[19]李慕鵬，熊 艷，陳小平.抗血小板藥物替格瑞洛藥代藥效動力學(xué)及遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，19（2），214－222.

[20]王 仙，朱慧娟，胡 燕，等.抗血小板聚集新藥－替格瑞洛[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（11）：900－902.