董莫然，袁麗萍，萬里燕（清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院北京華信醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100016）

·案例分析·

奧硝唑注射液致固定性藥疹1例

董莫然，袁麗萍，萬里燕（清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院北京華信醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100016）

1例80歲女性患者1年前行膽囊切除術(shù)，近日因膽道感染、反流性食管炎、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等入院治療。給予奧硝唑注射液（0.5 g，bid，ivgtt）和頭孢曲松（2 g，qd，ivgtt）進(jìn)行抗感染，奧美拉唑鈉（40 mg，bid，ivgtt）抑制胃酸治療。用藥第4天，患者雙足出現(xiàn)多個(gè)水皰樣固定性藥疹。立即停用奧硝唑注射液，口服氯雷他定片（10 mg，qd），同時(shí)外用鹵米松膏，抽皰濕敷治療7 d后，患者雙足固定性藥疹結(jié)痂好轉(zhuǎn)。

奧硝唑注射液；固定性藥疹；藥品不良反應(yīng)

1 病例概況

患者，女性，80歲，因間斷惡心1年半，加重伴嘔吐1d，門診以嘔吐原因待查于2014年5月28日收入院?；颊呒韧幌缎阅X梗死4年；老年性心臟瓣膜病、主動(dòng)脈瓣狹窄、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病2年，曾間斷服用酒石酸美托洛爾緩釋片治療，近半年來已停用。患者于1年前行膽囊切除術(shù)后間斷呃逆、膽道感染、梗阻性黃疸住院治療好轉(zhuǎn)。長(zhǎng)期無脂飲食。慢性胃病史，重度骨質(zhì)疏松病史，慢性便秘病史。否認(rèn)食物、藥物過敏史。

入院檢查：腹部超聲示膽囊切除術(shù)后，輕度脂肪肝。血壓130/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神智清楚，語言流利。皮膚黏膜黃染，鞏膜黃染，HR 60次·min-1，律齊，主動(dòng)脈瓣第二聽診區(qū)間收縮期雜音，雙下肢不腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常，四肢肌力、肌張力正常，余未見異常。血常規(guī)：WBC 30.27×109·L-1，淋巴細(xì)胞比例8.7%，N 82%，PLT 839 ×109·L-1。TBIL19.1 μmol·L-1，DBIL 9.4 μmol·L-1，IBIL 9.7 μmol·L-1。心肌酶無異常，胰淀粉酶、脂肪酶無異常。CRP 2.9 mg·L-1。

入院診斷：1）膽囊切除術(shù)后，膽道感染；2）反流性食道炎、食管裂孔疝、淺表性胃炎；3）老年性心臟瓣膜病-主動(dòng)脈瓣狹窄；4）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；5）重度骨質(zhì)疏松；6）慢性便秘。

入院后給予奧硝唑抗厭氧菌治療（0.5 g，bid，ivgtt，陜西金裕制藥股份有限公司，批號(hào)1308313)；頭孢曲松進(jìn)行抗炎治療（2 g，qd，ivgtt）；奧美拉唑鈉抑酸護(hù)胃治療（40 mg，bid，ivgtt）；禁食，靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。入院第2天停用奧美拉唑鈉。入院第4天，患者雙足出現(xiàn)多發(fā)水皰，左足重，為圓形或橢圓形，最大約為4 cm，邊界清晰。予以常規(guī)換藥一次，并予鹵米松膏和皮膚康洗液外用，繼續(xù)觀察，防止局部破潰及感染。當(dāng)天查體：T 37 ℃，HR 76次·min-1，R 17次·min-1。生化提示總膽紅素正常。腫瘤標(biāo)記物均陰性。入院第6天，患者雙足底水皰未見增大。請(qǐng)皮膚科會(huì)診，經(jīng)反復(fù)追問病史，患者回憶既往出現(xiàn)水皰時(shí)也在應(yīng)用奧硝唑治療后。遂考慮奧硝唑引起固定性藥疹，并予以停用該藥。頭孢曲松繼續(xù)使用。給予口服氯雷他定片（10 mg，qd），并外用鹵米松膏，抽皰（有水皰處皮損）后濕敷，防止感染。入院第10天，患者雙足未再起新發(fā)水皰樣固定性藥疹，原水皰處較為干燥，無破潰。入院第13天，患者病情好轉(zhuǎn)，雙足固定性藥疹結(jié)痂好轉(zhuǎn)。

2 討論

奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后出現(xiàn)的第三代硝基咪唑類衍生物。其抗微生物作用是通過分子中硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡[1-2]；作用于厭氧菌阿米巴原蟲、賈第鞭毛蟲和毛滴蟲細(xì)胞的DNA[3]，具有起效快、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)、抗厭氧菌譜廣、抗菌力強(qiáng)且不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)，因此臨床廣泛應(yīng)用于厭氧菌感染引起的多種疾病。該藥在體內(nèi)主要形式有細(xì)胞毒作用的原藥和有細(xì)胞毒作用的中間代謝活性產(chǎn)物，半衰期長(zhǎng)，甲硝唑、替硝唑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未被證實(shí)有致癌、致畸作用，毒副作用低。奧硝唑不良反應(yīng)除說明書介紹的內(nèi)容之外，國(guó)外還有發(fā)生心臟停搏、外周神經(jīng)病、自身免疫性肝炎、肝損害的報(bào)道[4]。

固定性藥疹屬于藥疹的一種疹型，與一般藥疹的區(qū)別是每次使用同種藥物后，會(huì)在同一部位出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)紅疹，隨著發(fā)病次數(shù)的反復(fù)增加，其數(shù)量和嚴(yán)重程度可能同時(shí)增加，色素沉著也愈深。固定性藥疹多為圓形或橢圓形，通常出現(xiàn)在用藥30 min ～ 8 h后。目前，國(guó)內(nèi)已知報(bào)道有1例固定性藥疹[5]，由奧硝唑膠囊制劑引起；國(guó)外報(bào)道有2例固定性藥疹[4，6]，都是奧硝唑注射液所致。

經(jīng)查閱ADR中心相關(guān)奧硝唑不良反應(yīng)報(bào)告，類似的病例都為紅斑疹、丘疹、斑塊等。此病例較為特殊，為單個(gè)較大的、邊界清楚的、水皰樣固定性藥疹。其原因可能是奧硝唑藥物或其代謝類似物發(fā)生交叉過敏反應(yīng)[7]。其原因是藥物被認(rèn)定為半抗原，優(yōu)先結(jié)合到基底角蛋白細(xì)胞，從而釋放淋巴因子和抗體，形成炎性物質(zhì)，進(jìn)一步損害基底細(xì)胞層，進(jìn)而炎性物質(zhì)不斷累積而形成水皰樣固定性藥疹[6]。此病例的固定性藥疹發(fā)生于用藥48 h后，持續(xù)時(shí)間為10 d。

根據(jù)國(guó)家ADR中心制定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)此病例關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為很可能。此不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與用藥有合理的時(shí)間關(guān)系，符合該藥已知的不良反應(yīng)類型，停藥后該不良反應(yīng)減輕。該患者在此次發(fā)生固定性藥疹后，經(jīng)醫(yī)生反復(fù)追問病史才自訴曾經(jīng)在使用奧硝唑注射液后，發(fā)生過類似的固定性藥疹情況，但當(dāng)時(shí)未懷疑是該藥物所致，所以未能在本次入院最初的既往病史中記錄。從而認(rèn)定再次使用該藥物會(huì)出現(xiàn)相同反應(yīng)，故不予以再次使用。根據(jù)此次相關(guān)治療的3種藥物中，奧美拉唑鈉在使用1 d后即停藥，因其不良反應(yīng)多為皮疹、瘙癢，目前并無類似水皰樣固定性藥疹的報(bào)道[8-9]，故可將其排除。發(fā)生固定性藥疹后只停用了奧硝唑，而頭孢曲松繼續(xù)使用，對(duì)癥治療后，病情好轉(zhuǎn)，從而可以肯定該固定性藥疹的發(fā)生與并用藥無關(guān)。

從本案例中可以明確硝基咪唑類抗菌藥也屬于固定性藥疹的易發(fā)生類藥物。雖然已知報(bào)道并不多，但相關(guān)報(bào)道[6]指出結(jié)構(gòu)相似的藥物同樣會(huì)引起類似的固定性藥疹，在使用過程中應(yīng)予以注意。建議在使用奧硝唑前詢問患者的用藥史、過敏史和家族過敏史。盡量避免奧硝唑與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，尤其是與具有神經(jīng)毒性的頭孢菌素類抗菌藥物聯(lián)用時(shí)更應(yīng)注意[3]。該患者在基因水平上是否屬于因奧硝唑而產(chǎn)生此類過敏反應(yīng)的特殊變異性體質(zhì)，值得進(jìn)一步研究探討。同時(shí)對(duì)于患者自身而言，在與醫(yī)生溝通時(shí)，應(yīng)詳細(xì)闡述既往病史。作為醫(yī)生或臨床藥師指導(dǎo)患者做好自我用藥監(jiān)護(hù)，尤其是做好不良反應(yīng)記錄以避免不良反應(yīng)的再次發(fā)生。

[1] 孔飛飛，吳英英，郭良君，等.同時(shí)輸注磷霉素鈉和奧硝唑氯化鈉致不良反應(yīng)一例[J].中國(guó)醫(yī)藥，2012，7（9）：1112.

[2] 田懷平，王美納．奧硝唑的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)藥房，2003，14（1）：50-52.

[3] 趙婉珍，賈東崗，雷招寶.奧硝唑的不良反應(yīng)及預(yù)防與處理[J].藥學(xué)與臨床研究，2011，19（1）：73-75．

[4] Gupta S, Jain VK, Aggarwal K, et al. Fixed drug eruption caused by ornidazole[J]. Contact Dermatitis, 2005, 53(5): 300-301.

[5] 申國(guó)慶，王波.奧硝唑膠囊致固定性藥疹1例[J].藥學(xué)與臨床研究，2014，22（1）：89.

[6] Sanmukhani J, Shah V, Baxi S, et al. Fixed drug eruption with ornidazole having cross-sensitivity to secnidazole but not to other nitro-imidazole compounds: a case report[J]. Br J Clin Pharmacol, 2010, 69(6): 703-704.

[7] 邵文革.奧硝唑致藥疹1例[J].新醫(yī)學(xué)，2009，40（7）：490-491．

[8] 江麗歡.注射用奧美拉唑鈉致過敏性休克1例[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2010，7（3）：187.

[9] 馬翠霞.奧美拉唑臨床應(yīng)用過程中的不良反應(yīng)100例分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2（10）：68.

One case of fi xed drug eruption caused by ornidazole injection

DONG Mo-ran, YUAN Li-ping, WAN Li-yan(Department of Pharmacy, Huaxin Hospital, First Hospital of Tsinghua University, Beijing 100016, China)

One 80-year-old female patient was hospitalized for biliary tract infection, reflux esophagitis, coronary atherosclerosis heart disease after cholecystectomy surgery 1 year ago. Ornidazole injection (0.5 g, bid, ivgtt) and ceftriaxone (2 g, qd, ivgtt) were used for anti-infection, omeprazole sodium (40 mg, bid, ivgtt) was utilized for gastric acid inhibition. On the fourth day, a few vesicular fi xed drug eruptions occurred on the patient's feet. Ornidazole injection was stopped immediately, loratadine (10 mg, qd) and halometasone ointment were given. Suction blisters and wet for 7 days, the fi xed drug eruption on the patient's feet began to escharosis and improved.

Ornidazole injection; Fixed drug eruption; Adverse drug reaction

R978

B

1672 – 8157(2015)01 – 0063 – 02

2014-09-01

2014-11-13）

董莫然，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：dongmoran2009@126.com