沈如華，嚴中亞

（安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院心臟外科，安徽 合肥 230001）

左西孟旦心臟圍手術期應用研究進展

沈如華，嚴中亞

（安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院心臟外科，安徽 合肥 230001）

左西孟旦為鈣離子增敏劑，通過肌鈣蛋白C對鈣離子的增敏作用來提高心肌收縮力，且不增加細胞內環(huán)磷腺苷和細胞內鈣離子濃度。左西孟旦具有正性肌力作用但不提高細胞內鈣離子濃度和心肌耗氧量，可降低危重癥患者的死亡率，在心臟圍手術期有應用價值。該文對左西孟旦的藥理作用、藥代動力學及在心衰患者圍手術期應用進行綜述，為其進一步臨床使用提供參考。

左心孟旦；心力衰竭；心臟手術；進展

左西孟旦是目前較新的鈣離子增敏劑，通過肌鈣蛋白C對鈣離子的增敏作用提高心肌收縮力，并激活平滑肌纖維中三磷酸腺苷（ATP）敏感的鉀離子通道，使全身的血管包括肺、冠脈和靜脈等血管舒張[1]。左西孟旦的正性效應被證明在不同患者亞群中特別是在心臟手術中有潛在的預調節(jié)作用[2-3]。其活性代謝產物OR-1896正性效果可維持至少7 d，恰處于術后大部分心血管并發(fā)癥發(fā)生的時間內[4-5]?，F(xiàn)就其藥理及臨床應用研究進展如下。

1 藥理作用

1.1 作用機制

實際上，左西孟旦表現(xiàn)鈣依賴性地綁定在心肌肌鈣蛋白C的N-末端區(qū)域，在高鈣濃度時具有更高親合性和低鈣濃度時具有更低親合性的作用[6]。左西孟旦具有正性肌力作用，但不會提高細胞內鈣濃度，不提高心肌對氧的需要，而通常其他強心藥物會增加氧的需求。

左西孟旦具有雙重作用機制：其一，藥物增敏肌鈣蛋白C的作用依賴于鈣離子濃度，提高鈣在心肌肌絲的效應，在收縮期提高收縮力而消耗低能量。在舒張期，由于迅速下降的鈣濃度水平，這種敏感性被減弱，不會導致舒張功能的損害；相反，對舒張功能有所改善。不像其他強心藥物，左西孟旦不會導致任何舒張期的鈣超載，也不會導致心肌細胞功能障礙、心律失常和能量消耗提高。其二，鈣的肌纖維增強反應通過左西孟旦調節(jié)，增強了橫橋結構和收縮力。該結構的作用依賴于鈣離子濃度，所以不會損害舒張期心肌的松弛。左西孟旦可加強心肌的舒張功能，同時也打開了心肌細胞和血管平滑肌細胞的ATP依賴性鉀離子(KATP)通道，導致了血管舒張，減少了心臟前后負荷，并增加冠脈和其他組織器官的血流[6-7]。

1.2 藥代動力學

左西孟旦的藥代動力學呈線性，濃度增長和給藥劑量成正比。臨床試驗中，心衰患者靜脈給藥劑量是6～12 μg／kg，負荷劑量超過10 min，再以0.05～0.2 μg／（kg·min）連續(xù)注入。左西孟旦半衰期0.5～1.4 h，血漿蛋白結合率為95%，經肝臟代謝、尿排泄。在腸道，約20%生成活性代謝產物OR-1855，經乙酰基化被轉化為有活性的代謝產物OR-1896[8]。OR-1896約經3 d可達血漿濃度峰值，其藥代動力學特征與左西孟旦相似[9]。

左西孟旦的短期給藥而長期維持作用歸功于其具有長效作用的代謝產物 OR-1896[9-10]。因此，正確的藥物推薦劑量是6～24 μg／（kg·min），給藥10～20 min可迅速起效，根據患者的臨床表現(xiàn)進行調整。如患者收縮壓小于90 mmHg，負荷劑量應避免。推薦的最佳維持劑量是0.05～0.2 μg／（kg·min）。劑量大于0.2 μg／（kg·min）時，不良反應可能頻繁出現(xiàn)[11]。因此，用藥超過24 h不被推薦[12]。缺血性心臟病患者能更好地耐受左西孟旦，而傳統(tǒng)的正性肌力藥物（磷酸二酯酶抑制劑和腎上腺素受體激動劑）會提高心肌需氧量，引發(fā)心肌缺血和惡性室性心律失常[13]。

1.3 對心臟重塑影響的機制

左西孟旦也涉及對缺血損害的反應，心肌肥大的心臟重塑的機制。實驗模型中單獨的心肌細胞研究已顯示左西孟旦能阻止通過開放線粒體的KATP通道細胞調亡損害。文獻[14]描述了線粒體復雜的狀況，細胞凋亡開始與生物活力功能障礙一樣暗示著一系列心臟的失代償，動物模型（老鼠）有鈉依賴性高血壓，用左西孟旦治療能減少細胞凋亡。急性冠脈綜合征接受冠脈介入的患者隨機應用左西孟旦和安慰劑，血流動力學變化前和用藥20 min后，左西孟旦組心肌節(jié)段運動功能減退，壓力-容積面積、收縮末壓力和容積指數(shù)均降低，差異有統(tǒng)計學意義[15-16]。

1.4 對心臟失代償心肌的影響

左西孟旦可提高收縮蛋白質的鈣離子敏感性，可影響心肌收縮力，而不會提高細胞內鈣離子流出[17]；可提高心肌的收縮力，而不損害心室的舒張和松弛，不會導致細胞死亡[18]。左西孟旦在心臟失代償和豬心肌缺血損害的心臟動物模型中也能發(fā)揮正性肌力和心室松弛作用[19]。對急性冠脈綜合征患者使用左西孟旦，可通過減少充盈壓力，改善舒張功能[20]。讓左西孟旦進入左前降支，冠脈血流增加41.3%[21]。

1.5 藥物相互作用

左西孟旦誘導一氧化氮的產生（一氧化氮合成酶依賴），是通過細胞活素類（cytokines）AKT，ERKandP38，促進開放線粒體的KATP通道而發(fā)揮作用。檢測線粒體KATP通道開放的試驗顯示，左西孟旦的誘導作用是通過二氮嗪和相似于這些自體吞噬的催化劑雷帕霉素[22]實現(xiàn)。

2 臨床應用

2.1 重癥患者

左西孟旦是可減少死亡率的正性肌力藥物。最近的一項Meta分析中，共45個隨機對照試驗（共5 480例患者）顯示，使用左西孟旦治療的患者死亡率為17.4%，而對照組死亡率為23.3%。在接受心臟和非心臟手術的患者中，左西孟旦已是應用于圍手術期的優(yōu)化選擇，且大部分研究結果良好。在心臟手術或有心臟病背景的治療中，以安慰劑或多巴酚丁胺作為對照組進行研究，證實左西孟旦組死亡率降低，且住院時間縮短[23]。

2.2 心衰

許多試驗和Meta分析存在明顯的爭議。左西孟旦在心衰治療方面的最重要研究是CASINO幸存研究和恢復研究。CASINO試驗評估了299例心臟失代償、射血分數(shù)（EF）35%患者應用左西孟旦的療效，由于左西孟旦的優(yōu)越性，該研究提前被中斷，6個月時死亡率左西孟旦、安慰劑、多巴酚丁胺分別為 18%，28.3%，42%。

在LIDO試驗中，左西孟旦對照多巴酚丁胺，203例患者有低心排心衰[EF＜35%、心指數(shù)＜2.5 L／(min·m2)]和肺毛細血管壓力＞15 mmHg，結果左西孟旦組較對照組心指數(shù)升高（29%比22%），肺毛細血管壓力降低（28%比13%）[24]。

有臨床研究[25-27]包括了 700例患者，癥狀涉及急性心臟功能不全（EF＜35%，NYHA 4級)，隨機分配為安慰劑組和左西孟旦組。結果左西孟旦可顯著地改善癥狀和顯著減少腦鈉肽(BNP)；亞組分析顯示，左西孟旦組30 d死亡率顯著減少。

2006年關于CASINO試驗、LIDO試驗和生存研究的Meta分析證實，心衰患者用左西孟旦治療具有更低的死亡率[27]。另一項2008年Meta分析，包括3 650例患者19個隨機對照試驗，提示左西孟旦可提高血流動力學參數(shù)，而其他安慰劑沒有生存益處[28]。

心臟缺血患者的術前評估對于預防心臟并發(fā)癥非常重要，然而關于心衰患者選擇心臟手術和非心臟手術的報道非常少。術前左西孟旦是否作為肌力支持預防應用仍有爭議。

2.3 心臟手術

自1998年已經有許多關于左西孟旦在心臟手術患者應用的報道，多是低心排綜合征或在期間心肺轉流如重度左室功能不全時，左西孟旦才被應用于心臟手術后，關注左西孟旦術前用藥的很少。2006年的試驗性研究[29]，24例穩(wěn)定型心絞痛患者接受冠狀動脈旁路移植術(CABG)治療，隨機分為安慰劑組和左西孟旦組，于心肺轉流前靜脈注射給藥超過10 min。結果顯示，左西孟旦組心肌損傷減輕。在106例患者擇期CABG術中，按雙盲隨機分為安慰劑組和術前左西孟旦給藥組。結果顯示，術前使用左西孟旦可減輕心肌損傷和減少氣管插管時間，減少肌力支持需求和ICU停留時間。

對于伴有低心排成人心臟手術患者，分析對比左西孟旦和球囊反搏效果，回顧調查左西孟旦和主動脈內球囊反搏泵(IABP)不同的機制和作用。結果顯示，術前應用左西孟旦或IABP均可提高患者心輸出量；高風險的心臟手術患者有低心排綜合征時早期IABP插入不但提高發(fā)病率和死亡率，且成本效益低[30]。

一項 Meta分析（55個隨機試驗)判斷左西孟旦對5 480例患者死亡率和住院時間的影響。結果顯示，全部的死亡率左西孟旦組與控制組分別為17.4%和23.3%；安慰劑（RR=0.82，P=0.02）或多巴酚丁胺（RR=0.68，P=0.03）作為對照研究，證實左西孟旦死亡率和心源性事件（RR=0.75，P=0.03）發(fā)生率均降低；同時左西孟旦組住院時間縮短。左西孟旦可減少心臟手術的心源性事件和死亡率。

Ristikankare等評估了左西孟旦在圍手術期患者(EF≤50%)接受心臟冠脈搭橋手術對腎功能的效果，左西孟旦輸注12 μg／（kg·min）10 min和0.2 μg／(kg·min)23 h及麻醉誘導后開始應用，但術后對腎臟功能的影響無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；另一項實驗研究中，以50只被麻醉的豬建立缺血-再灌注腎臟損傷模型（通過阻斷和重新開放左腎動脈），左西孟旦單獨給藥或聯(lián)用，相對于安慰劑，發(fā)揮了更好的防護腎臟損傷作用[31]。Beiras等[32]研究左西孟旦在初次心臟移植后出現(xiàn)心衰患者的應用，24 h給藥左西孟旦[0.10 μg／(kg·min）]可提高30 d生存率，降低1年和3年死亡率。對于心室擴張性心肌病患者[33-35]和敗血癥患者，左西孟旦有良好療效[32,36]。

2.4 非心臟手術

很少有文獻評估非心臟手術伴有心臟功能減低患者術前應用左西孟旦的療效。Ponschab等連續(xù)評估10例有心衰和左室射血分數(shù)(LVEF)＜35%接受急性髖骨骨折修復術患者，結果術前2 h給藥[0.1 μg／(kg·min）]可提高術中和術后的血流動力學參數(shù)，心臟指數(shù)和容積指數(shù)提高均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，相反全身的血管阻力指數(shù)則顯著減少[37]。接受一般血管手術和胸主動脈瘤修復的患者，考慮神經病學的預防和脊髓保護，術前建議給藥左西孟旦。Katsaragakis等[38]關于12例患者的小規(guī)模研究顯示，術前應用左西孟旦可顯著提高LVEF、速度時間積分、跨主動脈瓣的最大壓力梯度和主動脈的速度最大值。

3 負性事件與應用局限性

左西孟旦的主要不良反應是劑量依賴性血管擴張作用，包括頭痛、低血壓、眩暈和惡心，紅細胞計數(shù)、血球容積和血紅蛋白輕微下降。高劑量時有輕微血鉀減少，有基礎腎臟功能損害，且對血清肌酐水平有明確影響。

有許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可提高血流動力學，甚至對心源性休克患者也有效[39]。Samimi等在應用左西孟旦的長期幸存患者中研究了這一效應，結果顯示，左西孟旦不能提高有ST段抬高心肌梗死患者的長期生存率，且對于有全身血管高阻力的患者的血流動力學作用也有限。

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Application of Levosimendan in Perioperative Period of Cardiac Surgery

Shen Ruhua,Yan Zhongya
（Department of Cardiovascular Surgery,Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University,Heifei,Anhui,China 230001）

Levosimendan is a kind of calcium sensitizers.It improves myocardial contractility by sensitization of troponin C to calcium without increasing intracellular cAMP or intracellular calcium concentration.Levosimendan has a positive inotropic effect without increasing the intracellular calcium ion concentration and myocardial oxygen consumption,and can reduce mortality in critically ill patients,has application value in the perioperative cardiac surgery period.This review summarize the pharmacology and pharmacokinetics of levosimendan and application of levosimendan in patients with heart failure in perioperative period,in order to provide reference for its further clinical application.

levosimendan;heart failure;cardiac surgery;progress

R969；R972+.1

A

1006-4931(2015)17-0132-04

沈如華(1981-)，男，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事心臟外科工作，(電話)0551-62283605；嚴中亞，碩士研究生，博士研究生導師，主任醫(yī)師，研究方向為心臟大血管外科，本文通訊作者，(電子信箱)yan20047＠163.com。

2015-01-07；

2015-03-23)