魏文亭，姜亞軍

1 腦血管病現(xiàn)狀

腦卒中是世界范圍內(nèi)致死和致殘的一個很重要的原因。目前治療腦卒中的有效方法甚少，使用重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓可以減輕卒中所致的腦損傷，但是其治療的時間窗很短，并且導致腦出血的風險比較大。最近幾年很多研究表明，內(nèi)皮祖細胞（endoth elial progenitor cells，EPCs）在腦卒中后血－腦屏障修復過程、血管新生和神經(jīng)發(fā)生有著非常積極作用。

2 EPCs的基礎研究

內(nèi)皮祖細胞是由Asahara等［1］在人的外周循環(huán)血中獲取的一種內(nèi)皮細胞前體細胞，逐漸分化為成熟的內(nèi)皮細胞而失去干細胞的特性，對內(nèi)皮損傷的修復和血管新生的促進起到了非常積極作用。早期EPCs和晚期EPCs均參與血管新生過程，早期EPCs通過分泌一系列的生長因子及細胞因子來參與血管新生，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），觸發(fā)基質(zhì)細胞來源因子－1（SDF－1），胰島素樣生長因子－1（IGF－1）以及粒細胞集落刺激因子（G－CSF）等，它們可以促進內(nèi)皮細胞增殖和遷移，減少內(nèi)皮細胞凋亡，募集內(nèi)源性的EPCs［2］，形成良性循環(huán)促進血管新生。晚期EPCs可以定向歸巢于內(nèi)皮損害部位并直接分化為成熟內(nèi)皮細胞替換受損內(nèi)皮以促進血管新生，據(jù)統(tǒng)計EPCs大約占新生血管內(nèi)皮細胞的26%［3］。另外，晚期EPCs也可以分泌可溶性因子從而促進血管新生過程［4］。

3 EPCs數(shù)量變化及影響因素

3.1 腦梗死時循環(huán)EPCs的變化 腦梗死病人循環(huán)EPCs的數(shù)量明顯低于正常人［5］。不過腦梗死急性期循環(huán)EPCs水平會短暫升高［6］，具體過程大致為腦梗死前7d循環(huán)EPCs數(shù)量逐漸上升，至第14天仍然保持較高的水平，直到第28天下降到基礎水平。這表明EPCs被動員至外周血來應答血管損傷并幫助修復損傷血管［7］。腦梗死后EPCs數(shù)量減少的機制有很多，包括腦梗死病人EPCs產(chǎn)生和動員機制受損、循環(huán)EPCs的不斷消耗等。

3.2 影響循環(huán)EPCs水平的因素 傳統(tǒng)的腦血管病危險因素例如體重指數(shù)、年齡、血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、血清高敏C 反應蛋白等與循環(huán)EPCs水平呈負相關。臨床研究證實，具有腦血管病危險因素的病人循環(huán)EPCs水平明顯低于正常人［8］，體外擴增實驗表明C反應蛋白可以顯著減少EPCs數(shù)量［9］。腦血管病危險因素導致EPCs數(shù)量減少的機制尚有待進一步研究。高血壓和高膽固醇血癥會損害內(nèi)皮單層的完整性，增加本來數(shù)量就有限的EPCs消耗甚至導致耗竭。

4 EPCs研究的臨床意義

4.1 預測卒中預后 高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥等腦血管病危險因素會加速血管內(nèi)皮損傷從而導致循環(huán)EPCs消耗增多。這也表明低水平的循環(huán)EPCs預示著腦梗死病人較差的臨床預后。Sobrino 等［10］報道，急性腦梗死發(fā)生后EPCs被動員至循環(huán)血中，循環(huán)EPCs水平顯著升高從而應對血管損傷。相反，第一周高水平的內(nèi)皮細胞集落生成單位（CFU－ECs）和較好的臨床預后獨立有關，因為研究發(fā)現(xiàn)第一周內(nèi)皮細胞集落生成單位水平和梗死體積呈負相關。腦梗死48h后低水平的循環(huán)EPCs 明顯提示神經(jīng)損傷程度較重［11］。因此，EPCs水平可作為卒中預后的評估指標。

4.2 腦卒中的治療新靶點 Blanco等［12］實驗證實，腦梗死急性期不使用他汀類藥物會增加腦損傷并使功能預后變差。他汀類藥物可以誘導EPCs動員至外周血從而有益于腦梗死病人的恢復，這種現(xiàn)象也見于充血性心力衰竭及冠心病病人［13］。腦梗死急性期他汀類藥物的使用可以使循環(huán)EPCs水平提高而不使用他汀類藥物則會使臨床預后變差，由此推斷腦梗死急性期的功能預后可能是由EPCs介導的，腦梗死急性期循環(huán)EPCs水平的提高和較好的功能預后，較小的梗死體積和較好的神經(jīng)損傷修復呈正相關［10］。腦梗死急性期使用他汀類藥物治療可以更好地發(fā)揮EPCs的作用，促進腦梗死病人的恢復。

4.3 EPCs 移植對腦梗死的治療作用 研究發(fā)現(xiàn)CD34＋細胞（EPCs含量豐富）移植可以促進腦梗死后腦部新生血管的形成和神經(jīng)發(fā)生［14］，EPCs給藥可以增加卒中后2d局部腦皮層的血流量，減少梗死體積及神經(jīng)缺損［15］。功能良好的EPCs輸注可以減少d b／db糖尿病鼠的缺血性腦損害，發(fā)現(xiàn)EPCs移植24h后在腦缺血邊界的微血管周圍有被標記的EPCs，而且腦梗死的長期神經(jīng)行為預后也有所提高［16］。以EPCs為基礎的治療方法有益影響可能來自以下幾方面，首先，腦梗死早期，移植EPCs或者內(nèi)源性EPCs均可以分泌多種生長因子，如VEGF、SDF－1、IGF－1 等，它們可以保護內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞等免于損傷或壞死；其次，這些因子還會募集更多的EPCs支持它們的生存；再次，各種生長因子通過保護神經(jīng)血管單位和既有的側(cè)支血管來減輕急性腦損傷；最后，在腦梗死后期，EPCs及其分泌的各種生長因子共同促進血管新生和神經(jīng)發(fā)生，并且從功能和結(jié)構(gòu)上重建血－腦屏障、血管和神經(jīng)網(wǎng)絡，促進卒中后的恢復。

必須指出的是腦卒中急性期由炎癥、自由基或者細胞因子介導的毒性反應會降低移植EPCs的功能及存活率［17］。從腦梗死亞急性期病人身上提取出來的EPCs比從急性期病人身上提取EPCs的促血管新生能力強［18］。關于EPCs在臨床環(huán)境下給藥的問題，靜脈滴注可能會是比較好的途徑，因為動脈內(nèi)灌注不太方便并且可能造成栓塞，而腦內(nèi)直接注射干細胞操作起來太復雜，并且有可能造成局部出血［19］。

5 EPCs與腦出血的基礎研究現(xiàn)狀

腦出血急性期病人循環(huán)EPCs數(shù)目增多，增殖和遷移功能增強，這有助于損傷血管的修復和新生。腦出血時，腦組織損傷導致組織缺氧，可以反應性分泌釋放一些細胞因子來動員EPCs并增加其功能，應對應激需要。腦出血應激時EPCs增殖能力增強，數(shù)目增加可能增強VEGF的合成和分泌，這可能形成相互的正反饋調(diào)節(jié)。另外，維持內(nèi)皮細胞完整性及減少血腫周圍水腫可以提高腦出血臨床療效。

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