龐達(dá)夏冰舒張顯玉

·特約綜述·

循環(huán)游離DNA在乳腺癌中的臨床應(yīng)用

龐達(dá)①②夏冰舒①張顯玉①

龐達(dá)教授，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，“龍江學(xué)者”特聘教授?，F(xiàn)任哈爾濱醫(yī)科大學(xué)副校長、黑龍江省腫瘤生物治療重點(diǎn)實驗室主任、黑龍江省省級重點(diǎn)學(xué)科帶頭人；黑龍江省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊首席專家，獲省級“德藝雙馨”名醫(yī)稱號，黑龍江省杰出青年科學(xué)基金獲得者，獲得中國醫(yī)師獎及國家級優(yōu)秀科技工作者獎勵、享受國務(wù)院及省政府特殊津貼。擔(dān)任中國抗癌協(xié)會常務(wù)理事、乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員、腫瘤病因?qū)W專業(yè)委員會常委與黑龍江省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員；兼任《實用腫瘤學(xué)雜志》主編及《中華腫瘤雜志》、《癌變·畸變·突變》、《中國腫瘤臨床》、《中國癌癥雜志》、《國際免疫學(xué)雜志》等期刊編委。主持國家、省級科研項目20余項，國際合作項目1項。發(fā)表SCI期刊論文50余篇，影響因子累積150余分，發(fā)表國內(nèi)核心期刊論文近百篇。主編多部醫(yī)學(xué)教材。獲省部級科技進(jìn)步獎4項、中華醫(yī)學(xué)科技獎等多項科研獎勵。

循環(huán)游離DNA以細(xì)胞外游離形式存在于血液中，可由正常細(xì)胞和癌細(xì)胞釋放。乳腺癌患者血液中循環(huán)游離DNA水平高于正常人，且循環(huán)游離DNA可以反映癌組織的基因突變、甲基化狀態(tài)、拷貝數(shù)改變、雜合子丟失等特征，是乳腺癌診斷、治療、預(yù)后檢測中具有巨大潛力的生物學(xué)指標(biāo)。本綜述簡要介紹了循環(huán)游離DNA的生物學(xué)特性，并從定量及定性檢測兩方面對循環(huán)游離DNA近年來在乳腺癌中的臨床應(yīng)用進(jìn)行較全面的闡述。

循環(huán)游離DNA 循環(huán)腫瘤DNA 腫瘤標(biāo)記物 乳腺癌

乳腺癌是我國女性中最常見的癌癥，且發(fā)病率逐年上升，因此尋找更佳的診斷、治療方法迫在眉睫。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，循環(huán)游離DNA檢測在乳腺癌診療過程中的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。以細(xì)胞外游離形式存在于血液中的DNA被稱為循環(huán)游離DNA。因其檢測具有無創(chuàng)性、可重復(fù)性等特點(diǎn)，也被稱為“液體活檢”，在乳腺癌的早期診斷、療效評估、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)控中扮演著重要角色。

1 循環(huán)游離DNA的生物學(xué)特性

循環(huán)游離DNA通常是以蛋白質(zhì)復(fù)合體形式存在的DNA雙鏈片段，大小為180～10 000 bp，從小碎片到大片段差異較大［1］。通常來源于凋亡細(xì)胞的DNA片段較小，而來源于壞死細(xì)胞更大些。

由于循環(huán)游離DNA的片段大小差異較大，因此

其在血液中的半衰期也不盡相同?；趯ρ褐刑簛碓吹难獫{循環(huán)游離DNA的觀察發(fā)現(xiàn)，其半衰期為0.25小時至數(shù)小時［2］。循環(huán)游離DNA在血液中的清除機(jī)制尚不完全清楚。目前的研究顯示，循環(huán)游離DNA的清除過程分為快速清除階段及緩慢清除階段［3］。血漿核酸酶被認(rèn)為是循環(huán)游離DNA清除過程中的主要核酸酶，但其對蛋白復(fù)合體作用有限，因此蛋白復(fù)合體可使循環(huán)游離DNA免于降解。在部分癌癥患者的血漿中，存在著血漿核酸酶的活性降低，這可能是循環(huán)游離DNA濃度升高的原因之一［4］。

在健康人的血漿中，循環(huán)游離DNA主要來源于凋亡細(xì)胞［5］。除此之外，所有的活細(xì)胞都自發(fā)性的向血液中釋放DNA片段，這些DNA片段又稱為代謝性DNA片段。代謝性DNA片段具有實際的生物學(xué)功能，如作為轉(zhuǎn)錄模板生成RNA，或與糖蛋白結(jié)合作為信使等。對于癌癥患者而言，循環(huán)游離DNA不僅來源于上述途徑，也來源于壞死的細(xì)胞及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）過程中脫離入血的播散腫瘤細(xì)胞。據(jù)估算，在1位腫瘤重約100 g（相當(dāng)于3×1010個細(xì)胞）的患者體內(nèi)，每天約有3.3%腫瘤來源的DNA被釋放入血［6］。

癌組織中通?；祀s著不同腫瘤干細(xì)胞來源的亞克隆及正常組織細(xì)胞。因此，癌組織向血中釋放的循環(huán)游離DNA既包括了腫瘤來源的DNA，也包括了正常細(xì)胞來源的DNA。其中腫瘤來源的循環(huán)游離DNA又稱為循環(huán)腫瘤DNA。對循環(huán)游離DNA的深入研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)腫瘤DNA所占比例與癌組織的大小和狀態(tài)有關(guān)，循環(huán)腫瘤DNA可以反映出癌組織DNA的特征［7］。因此，可以借助無創(chuàng)性的循環(huán)游離DNA檢測，實時監(jiān)測癌組織的狀態(tài)，對于循環(huán)游離DNA分為定量和定性檢測兩大類。

2 循環(huán)游離DNA的定量檢測

癌癥患者循環(huán)游離DNA含量高于健康人，乳腺癌患者也不例外。由于巨噬細(xì)胞自身的清除作用，健康人血中的循環(huán)游離DNA含量維持在較低水平［8］。癌癥患者癌細(xì)胞的壞死及播散所釋放的DNA超出了機(jī)體的清除能力，因此癌癥患者的循環(huán)游離DNA維持在較高水平。據(jù)報道，健康人血漿中循環(huán)游離DNA濃度為3～63 ng/mL，而癌癥患者為122～462 ng/mL［9］。有關(guān)乳腺癌的研究顯示［10］，乳腺癌患者的循環(huán)游離DNA水平較健康人高，其中患者的循環(huán)游離DNA濃度平均為105.2 ng/mL，健康人為77.06 ng/mL，患者術(shù)后循環(huán)游離DNA水平明顯下降，平均為59.0 ng/mL，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者循環(huán)游離DNA濃度更高。這也提示了循環(huán)游離DNA濃度可能與腫瘤負(fù)荷相關(guān)。對上述研究分析后發(fā)現(xiàn)循環(huán)游離DNA濃度并不一致，主要原因如下。

2.1初始樣本不同

提取外周血循環(huán)游離DNA指的是從血漿或血清中提取DNA。血清中循環(huán)游離DNA的濃度高于血漿，這是由于血液凝結(jié)過程中白細(xì)胞破裂釋放大量DNA所致［11］。血清中循環(huán)游離DNA濃度的升高與癌癥患者體內(nèi)的循環(huán)游離DNA濃度升高無關(guān)。因此，血漿中提取的循環(huán)游離DNA濃度無法與血清中的循環(huán)游離DNA相比較，利用血漿中提取的循環(huán)游離DNA來研究腫瘤來源的DNA是較好的選擇［12］。循環(huán)游離DNA濃度也隨著血漿和血清的靜置時間延長而顯著增加［13］，這也對血漿和血清的保存時間提出了要求，樣本靜置時間不一致可能導(dǎo)致檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差。

2.2提取循環(huán)游離DNA的不同方法

針對片段大小不同的DNA提取方法不同，循環(huán)游離DNA片段大小本身就存在著較大差異。循環(huán)游離DNA不同的提取方法也是導(dǎo)致濃度不一致的原因之一。目前循環(huán)游離DNA主流的提取試劑盒對比研究發(fā)現(xiàn)，QIAGEN（QIAamp circulating nucleic acid kit）提取效率最高［14］。

2.3檢測濃度的不同方法

不同實驗室之間的檢測方法很難達(dá)到一致，絕對定量的實時定量PCR中應(yīng)用的染料、內(nèi)參基因均各有不同，最終的結(jié)果也可不盡相同。內(nèi)參基因選擇上常用LINE1［15］、EIF2C1［16］等，即使對于同一個基因，應(yīng)用的引物不同，最終產(chǎn)物片段大小也可能不同，從而導(dǎo)致拷貝數(shù)及濃度出現(xiàn)差別。

循環(huán)游離DNA的定量檢測目前尚無統(tǒng)一的操作標(biāo)準(zhǔn)，可參考STARD制定的循環(huán)游離DNA檢測標(biāo)準(zhǔn)流程［17］，使不同實驗室之間的檢測結(jié)果具有可比性，為循環(huán)游離DNA定量檢測的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

3 循環(huán)游離DNA的定性檢測

乳腺癌與基因突變存在著密切關(guān)系，某些驅(qū)動突變（driver mutations）可能直接導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。以往致病性突變檢測需行活檢或手術(shù)切除的腫瘤組織檢查，特別是組織活檢作為確診依據(jù)雖必不可少，但屬于有創(chuàng)檢查。因循環(huán)腫瘤DNA具有與乳腺癌組織相同的特征，因此對之進(jìn)行檢測是對以往診斷方法的補(bǔ)充，尤其是對于原發(fā)病灶已切除的患者，其血漿中的循環(huán)腫瘤DNA可作為療效判定、預(yù)后檢測的可靠指標(biāo)。

Dawson等［18］在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上首次報道了循環(huán)腫瘤DNA在乳腺癌患者預(yù)后監(jiān)測中的應(yīng)用。該研究同時應(yīng)用了數(shù)字PCR及高通量測序，檢測了血漿循環(huán)游離DNA中與乳腺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的體細(xì)

胞突變（PIK3CA、TP53等基因突變），攜帶乳腺癌相關(guān)體細(xì)胞突變的拷貝被認(rèn)定是循環(huán)腫瘤DNA。在對30例攜帶PIK3CA、TP53基因突變患者的循環(huán)腫瘤DNA水平進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，循環(huán)腫瘤DNA水平的變化與該患者的治療及預(yù)后情況基本一致。也就是說對于治療前檢測出循環(huán)腫瘤DNA的患者，其循環(huán)腫瘤DNA的水平在接受治療后出現(xiàn)下降，治療結(jié)束后如出現(xiàn)循環(huán)腫瘤DNA水平升高，提示該患者預(yù)后不良，存在較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。該研究亦將血液中的循環(huán)腫瘤DNA、CA15-3、循環(huán)腫瘤細(xì)胞3個生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤DNA的敏感性和特異性均高于后兩者。同時該研究對于循環(huán)腫瘤DNA的臨床應(yīng)用無疑起到了巨大的促進(jìn)作用，但由于檢測敏感性低、成本高等原因，循環(huán)腫瘤DNA目前尚未大規(guī)模應(yīng)用于臨床。

因體細(xì)胞突變頻率低，提取及檢測過程中均面臨著很大挑戰(zhàn)。體細(xì)胞突變主要在小片段的循環(huán)游離DNA中發(fā)現(xiàn)［6］，提取過程中小片段的丟失可導(dǎo)致檢測敏感性降低。QIAGEN試劑盒對小片段循環(huán)游離DNA提取效果較好，是目前推薦使用的提取試劑盒［14］?；蛲蛔兊臋z測技術(shù)也取得了很大的發(fā)展，高通量測序可以在5 000個基因拷貝中發(fā)現(xiàn)1個攜帶突變的拷貝［19］，而近年迅速發(fā)展的數(shù)字PCR進(jìn)一步提高了循環(huán)游離DNA突變檢測的敏感性。Beaver等［20］對15例攜帶PIK3CA突變的早期乳腺癌患者的循環(huán)游離DNA進(jìn)行了數(shù)字PCR檢測，其中14例在血漿循環(huán)游離DNA中檢測到同樣的PIK3CA突變（敏感性93.3%），而未攜帶PIK3CA突變的患者均未檢測到突變（特異性100%）。數(shù)字PCR雖然具有較高的敏感性，但只能檢測已知突變，且成本和操作時間會隨著檢測位點(diǎn)的增多而顯著增加。高通量測序在檢測循環(huán)游離DNA突變中仍占據(jù)不可替代的位置，但其較高的檢測成本成為臨床應(yīng)用的一大障礙。Newman等［21］在對肺癌患者的研究中，建立了一種個體化的循環(huán)游離DNA測序方法，稱為CAPP-Seq。CAPPSeq只需檢測約125 kb的堿基，就可以涵蓋96%肺癌患者，大幅度降低了測序成本，為循環(huán)游離DNA檢測的大規(guī)模臨床應(yīng)用開辟了道路，也為乳腺癌中循環(huán)游離DNA的檢測提供了模板。

腫瘤化療的耐藥發(fā)生與基因突變關(guān)系密切。連續(xù)進(jìn)行腫瘤組織活檢是有創(chuàng)且有些時候不可行，此時就需要一種更佳的活檢方法檢測化療中耐藥的發(fā)生發(fā)展，循環(huán)游離DNA成為目前最好的選擇。Murtaza等［22］對6例癌癥患者（其中包括2例乳腺癌）進(jìn)行了連續(xù)血漿標(biāo)本收集，隨著化療的進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)一些與癌癥發(fā)生及耐藥相關(guān)的基因突變位點(diǎn)的等位基因頻率明顯增加，甚至有一些新的突變位點(diǎn)產(chǎn)生。這證實了癌癥在化療過程中是不斷進(jìn)化的，同時也為檢測癌癥的治療效果、指導(dǎo)用藥提供了可靠的依據(jù)。

甲基化狀態(tài)異常也被認(rèn)為是癌癥發(fā)生的原因之一。一些啟動子區(qū)的甲基化只存在于癌癥患者中，如CST6基因啟動子區(qū)的甲基化僅在乳腺癌患者的血漿中檢出，而健康對照者中未檢出［23］。比較常見的是癌癥患者與健康人的甲基化水平不同。在血清中檢測乳腺癌患者M(jìn)DR1基因CpG島的甲基化發(fā)現(xiàn)，低甲基化水平與腫瘤體積大、期別較晚有相關(guān)性，該檢測方法特異性為98%，敏感性僅50%［24］。甲基化狀態(tài)也可作為評價治療效果和預(yù)后的指標(biāo)之一。在血清中檢測RASSF1A基因的甲基化狀態(tài)可作為影響他莫西芬療效的獨(dú)立因素，攜帶RASSF1A基因甲基化患者的復(fù)發(fā)和死亡率較高［25］。循環(huán)游離DNA甲基化狀態(tài)的檢測對乳腺癌治療和預(yù)后也具有一定價值。

約25%中國乳腺癌患者存在HER-2蛋白表達(dá)和拷貝數(shù)的增加。雖然血漿中循環(huán)游離DNA可檢出HER-2拷貝數(shù)的增加，但一項研究顯示治療前后HER-2陽性患者與健康對照組并無明顯差別［26］。這一結(jié)果可能是應(yīng)用實時定量PCR檢測循環(huán)游離DNA敏感性較低所致。利用數(shù)字PCR對乳腺癌患者循環(huán)游離DNA中HER-2拷貝數(shù)的改變比較準(zhǔn)確地進(jìn)行了評價，ROC曲線下面積為0.92［27］。因血漿循環(huán)游離DNA的片段化程度高，且無固定的參照，因此檢測拷貝數(shù)的改變存在著一定困難。隨著檢測方法的不斷完善，作為基因診斷的一部分，循環(huán)游離DNA的HER-2拷貝數(shù)檢測可能具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

目前普遍的觀點(diǎn)是來源于壞死腫瘤細(xì)胞的循環(huán)游離DNA的片段更長，因此可以利用較長與較短循環(huán)游離DNA片段數(shù)量的比值，即循環(huán)游離DNA的完整性來評價其中較長片段所占比例。血清循環(huán)游離DNA的完整性在乳腺癌患者，特別是腫瘤體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多的患者中明顯升高［28］。血漿循環(huán)游離DNA的完整性在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中也明顯升高［29］。因此，血清和血漿循環(huán)游離DNA均可以用于DNA完整性的檢測，對評價腫瘤負(fù)荷具有一定意義。

雜合子丟失（loss of heterozygosity，LOH）也是癌癥患者基因組中常見的現(xiàn)象，針對乳腺癌中多個抑癌基因的LOH檢測發(fā)現(xiàn)，在循環(huán)游離DNA中檢測LOH可作為乳腺癌患者的預(yù)后判定指標(biāo)［30］。

4 結(jié)語

隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，循環(huán)游離DNA在乳腺癌診療過程中的作用引起廣泛重視，但目前尚未看到循環(huán)游離DNA檢測的大規(guī)模臨床應(yīng)用。如果循環(huán)游離DNA檢測在日常臨

床工作中要占據(jù)一席之地，檢測流程的標(biāo)準(zhǔn)化是需要邁出的第一步。

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（2014-12-31收稿）

（2015-02-10修回）

Clinical utility of circulating cell-free DNAin breast cancer

Da PANG1,2,Bingshu XIA1,Xianyu ZHANG1

Da PANG;E-mail:pangda@ems.hrbmu.edu.cn

Circulating cell-free DNA(cfDNA),which is released by normal cells and cancer cells,is defined as extracellular DNA in the blood.The cfDNA levels in breast cancer patients are higher than those in healthy control donors.cfDNA also carries the features of tumor tissue,such as mutations,methylations,copy number changes,and loss of heterozygosis.cfDNA is a potential biomarker in the diagnosis,management,and prognosis of breast cancer.In this review,the authors briefly describe the biological features of cfDNA,and discuss its clinical utility as a blood biomarker in quantitative and qualitative research.

circulating cell-free DNA,circulating tumor DNA,cancer biomarker,breast cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.20142155

①哈爾濱醫(yī)科大學(xué)（哈爾濱市150081）；②哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科

龐達(dá)pangda@ems.hrbmu.edu.cn

1Harbin Medical University,Harbin 150081,China;2Breast Surgery Department,Harbin Medical University Cancer Hospital 150084,China