王麗麗 綜述 郭紅燕 審校

(北京大學第三醫(yī)院婦產科，北京 100191)

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·文獻綜述·

卵巢上皮性癌多起源學說的研究進展

王麗麗 綜述 郭紅燕*審校

(北京大學第三醫(yī)院婦產科，北京 100191)

卵巢上皮性癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，缺乏有效的早期診斷及篩查方法是預后差的主要原因，與卵巢上皮性癌的異質性及來源的多樣性存在密切關系。傳統(tǒng)的上皮性癌來源學說認為上皮性卵巢癌來自卵巢表面生發(fā)上皮，“第二苗勒管系統(tǒng)學說”對上述觀點提出質疑，“二元論”學說徹底顛覆了傳統(tǒng)的理論，但上述理論均存在局限性。近年來，卵巢上皮性癌多起源學說逐漸成為討論熱點。

卵巢上皮性癌； 輸卵管來源； 多起源學說

卵巢上皮性癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，發(fā)生率低于宮頸癌和子宮內膜癌，但死亡率卻超過二者之和[1]。由于缺乏有效的早期診斷技術，70%～80%的患者確診時已是晚期，5年生存率始終徘徊在30%～40%[2]。經(jīng)過多年不斷的研究和探索，人們逐漸認識到卵巢上皮性癌是一種高度異質性疾?。合嗤M織學類型的卵巢上皮性癌卻存在不同的生物學行為(即臨床表現(xiàn)不同)、治療效果，預后也不盡相同。明確腫瘤起源有利于開展有針對性的早期診斷技術，并為治療提供靶點。近年來，關于“卵巢上皮性癌來源”研究提出了新的觀點：即卵巢上皮性癌并非來自卵巢，存在多種來源和不同的發(fā)病模式，不能應用單一發(fā)病模式來解釋。關于卵巢上皮性癌的來源，目前主要有幾種學說，即傳統(tǒng)的卵巢表面上皮化生學說、第二苗勒管系統(tǒng)起源學說、“二元論”[3]及“多起源學說”。探討卵巢上皮性癌的多起源性，重新審視卵巢上皮性的發(fā)生與發(fā)展，從而尋找新的篩查手段，以期一定程度上延緩甚至阻止疾病進展。本文對卵巢上皮性癌多起源學說做一綜述。

1 卵巢表面上皮化生學說

該學說是卵巢上皮性癌發(fā)生的經(jīng)典學說，認為所有卵巢上皮性腫瘤均起源于卵巢表面上皮(ovarian surface epithelium ，OSE)。OSE可以向其下間質內陷，形成“卵巢上皮包涵體(ovarian epithelium inclusion OEI)”。這些包涵體在局部因子(可能是甾體類激素)的影響下，可繼發(fā)化生性改變，最終轉變成為苗勒上皮，并產生不同的細胞組織類型(漿液性、子宮內膜樣、透明、黏液性和移行細胞)，在形態(tài)上分別對應輸卵管、子宮內膜、胃腸道或宮頸黏膜和膀胱黏膜上皮。這些轉變?yōu)槊缋丈掀さ腛EI可以發(fā)生惡性轉化，最終形成相應類型的上皮性癌(漿液性、子宮內膜樣和透明細胞癌)。該理論直觀描述了腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程，作為最為經(jīng)典的學說被人們沿用至今。但本理論在以下幾個方面受到質疑：①正常卵巢沒有與卵巢癌相似的細胞成分，即未發(fā)現(xiàn)原位病變[4]。②從組織學角度看，襯覆在卵巢表面的單層OSE，在形態(tài)學上與漿液性、子宮內膜樣、黏液性、透明細胞或Brenner細胞癌并不相似。③雖然卵巢皮質常見OEI，但并沒有確鑿的證據(jù)表明它們可以向癌轉化[5]。④從臨床表現(xiàn)上看，若病變起源于卵巢表面生發(fā)上皮，病變逐漸發(fā)展至遠處播散，則容易采用特定腫瘤標記物或聯(lián)合篩查手段早期診斷，但臨床上大多數(shù)是病變廣泛播散至盆腹腔、患者有臨床癥狀就診時才會發(fā)現(xiàn)。⑤卵巢上皮性癌和卵巢表面上皮在免疫表型上也有所不同。一些生物學印跡如PAX8、PAX2在大多數(shù)卵巢癌中表達，但在卵巢表面上皮中不表達[6]。

2 第二苗勒管系統(tǒng)起源學說

具有苗勒表型的卵巢腫瘤可能來自卵巢旁的“第二苗勒系統(tǒng)”，而不是OSE。Lauchlan[7]在1972年首次提出這一理論。他將第一苗勒系統(tǒng)(子宮、宮頸和輸卵管)除外的盆腹腔內所有苗勒管衍生的、器官外的上皮性結構都歸入“第二苗勒系統(tǒng)”，包括OSE、OEI、卵巢旁和輸卵管旁囊腫、子宮內膜異位囊腫等。認為這些結構是苗勒上皮退行發(fā)育的殘留物，可以形成與卵巢漿液性、黏液性囊腺瘤和子宮內膜異位腫瘤形態(tài)相似的卵巢外大腫瘤，繼而惡變、增大，播散至卵巢組織。該理論表明卵巢上皮性腫瘤和苗勒管衍生來的腫瘤在形態(tài)學上的相似性，解釋了第二苗勒系統(tǒng)與某些卵巢上皮性腫瘤在發(fā)生上的關系，對卵巢表面上皮學說提出了質疑。此理論的局限性在于：①真正具有漿液性、子宮內膜樣和透明細胞形態(tài)學特點的前驅病變極少在輸卵管旁和卵巢旁囊腫中出現(xiàn)；②Brenner細胞腫瘤與尿路上皮相似，而尿路上皮非苗勒上皮起源。

3 輸卵管起源及二元論

2002年Singer等[8]提出卵巢漿液性癌的二級分級系統(tǒng)，即卵巢漿液性癌分為低級別和高級別漿液性癌。近年研究表明，以往所謂的原發(fā)性卵巢癌中存在不同來源與表現(xiàn)的兩類腫瘤， Shih等[3]將其稱為Ⅰ型癌與Ⅱ型癌。Ⅰ型癌包括低級別漿液性癌與子宮內膜樣癌、透明細胞癌以及黏液性癌等低級別惡性腫瘤，它們主要來自卵巢交界性腫瘤、子宮內膜異位或移行細胞巢。這些腫瘤呈惰性進展，鏡下常見良性-交界性-癌的過渡。它們的遺傳學相對穩(wěn)定，擁有比較特異的基因突變(如k-ras、Braf、HER2和ErbB2)。卵巢低級別漿液性腺癌屬于Ⅰ型癌，在卵巢漿液性腺癌中約占 10%[9]，約2/3的病例有k-ras、Braf或ErbB2 3種基因之一的突變，其中以k-ras和Braf基因突變更為多見，TP53 突變僅見于8%的病例[10]。Ⅱ型癌主要是高級別漿液性癌，還包括未分化癌以及癌肉瘤。它們惡性程度高，進展迅速，發(fā)現(xiàn)時多已廣泛擴散。Ⅱ型癌不同病理類型間細胞形態(tài)與分子遺傳學改變差異不大，具有更多的同質性，很難進行明確的區(qū)分[11]，80%的Ⅱ型癌有TP53 突變， 但極少有k-ras、Braf或ErbB2 突變。表現(xiàn)高水平的染色體不穩(wěn)定性與高DNA復制指數(shù)[10]。

關于Ⅱ型卵巢上皮性癌的來源，目前認為多起源于卵巢外組織，卵巢只是繼發(fā)受累?！按蟛糠指呒墑e漿液性癌來自輸卵管傘端”，這一觀點是新的卵巢上皮性癌發(fā)病理論的核心內容。2001年在遺傳性BRCA突變攜帶者女性預防性附件切除標本中，研究人員從輸卵管黏膜發(fā)現(xiàn)了一些高度近似于卵巢高級別漿液性腺癌的病變。2007年Lee等[12]首次在BRCA突變攜帶者的良性輸卵管黏膜內發(fā)現(xiàn)一些p53免疫組織化學強陽性病灶——“p53印跡(p53 signature)”，并提出這可能就是起源于輸卵管傘端的卵巢和(或)腹膜(現(xiàn)統(tǒng)稱為盆腔)高級別漿液性癌的潛在性前驅病變。2009年Kuo等[13]報道70%的散發(fā)性(非遺傳性)卵巢和(或)腹膜高級別漿液性癌伴有輸卵管漿液性上皮內癌(serous tubal intraepthelial carcinoma，STIC)和(或)輸卵管上皮異型增生及p53印跡。 Finch等[14]分析159例遺傳性BRCA基因突變攜帶者行預防性輸卵管和卵巢切除術的標本，7例(4.4%)早期腫瘤，其中6例腫瘤累及輸卵管?？妆比A[15]總結近10年來文獻中1200多例行預防性輸卵管和卵巢切除術患者的資料，結果顯示，早期腫瘤的檢出率為6%～17%，這些腫瘤中大部分甚至全部定位在輸卵管。Levanon等[16]的研究也證明59%的盆腔高級別漿液性癌中同時存在輸卵管上皮內癌成分，其中92%存在于輸卵管傘端，印證了輸卵管傘端為卵巢上皮性癌起源之一的觀點。

對于低級別漿液性癌，人們多認為可能起源于卵巢表面生發(fā)上皮，其發(fā)生可能遵循：OSE-OEI-良性漿液性囊腺瘤-交界性漿液性囊腺瘤-低級別漿液性癌[5]。最新實驗研究提示卵巢低級別漿液性腺癌可能來源于輸卵管上皮，原因如下：①OEI免疫表型與輸卵管上皮相同，但不同于OSE；②OEI細胞成分與輸卵管上皮相同但不同于OSE[4]。

“二元論模型”認為大部分高級別漿液性卵巢癌起源于輸卵管傘端，“低級別漿液性癌”可能來源于卵巢表面生發(fā)上皮，也可能來自輸卵管表面上皮[17]。這一理論的提出為卵巢癌的篩查和預防帶來了新的希望。若能證實大部分卵巢上皮性癌起源于輸卵管，則有卵巢癌家族史的女性預防性切除雙側輸卵管即能起到預防作用，能大大提高生活質量；篩查手段也應變?yōu)榱⒆阌诨A研究的探討，而不是依賴影像學手段。但“二元論”最初依據(jù)卵巢漿液性癌提出，對漿液性癌研究更為透徹，對于其他類型卵巢癌研究甚少，從而對其他類型卵巢癌的早期診斷造成困難，且“二元論模型”只是一個初步框架，該體系仍需要大量臨床試驗加以支持。

4 多起源學說

卵巢上皮性癌存在多種組織學類型，不同組織學類型的卵巢上皮性癌起源可能不同，雖然存在較多的爭議，但多起源學說的觀點已逐漸被人們接受。

4.1 子宮內膜樣癌和透明細胞癌的起源

子宮內膜樣癌和透明細胞癌來源于異位內膜學說的依據(jù)首先是：透明細胞癌患者合并子宮內膜異位癥高達25%～55%，并且在某些病例還可見到內膜異位灶向透明細胞癌過渡的病理學改變[18],因此,有學者認為至少有一部分卵巢透明細胞癌是從異位子宮內膜惡變而來[19]。

2010年美國TheNewEnglandJournalofMedicine發(fā)表的全基因分析結果表明，抑癌基因ARID1A基因突變不僅見于卵巢子宮內膜樣癌和透明細胞癌組織，同時見于鄰近的子宮內膜異位癥癌前病灶，這有力地提示了異位子宮內膜是卵巢子宮內膜樣癌和透明細胞癌的癌前病灶，是二者的起源。異位內膜在生物學上與正常內膜有本質不同，它們具有單克隆性，與伴隨的癌具有相同的遺傳學異常(即ARID1A突變和BAF250a蛋白的表達)[20]。

Higashiura等[21]將內異癥惡變分為以下幾種：①卵巢上皮性癌，以卵巢透明細胞癌、子宮內膜樣癌為主；②其他苗勒管腫瘤，如移行細胞癌、鱗狀細胞癌和未分化癌；③肉瘤，以ESS(子宮內膜間質肉瘤)、腺肉瘤為主。內異癥惡變受累部位散在盆腔各處，有79%內異癥惡變發(fā)生在卵巢，21%發(fā)生于生殖系統(tǒng)以外部位(如乙狀結腸、直腸、小腸，少見部位包括肝臟、后腹膜、坐骨神經(jīng)等)[18]。Somigliana等[22]報道發(fā)生在卵巢的內異癥惡變腫瘤中卵巢透明細胞癌中最常見(35%)，其次為卵巢子宮內膜樣腫瘤(21%)，提示我們卵巢透明細胞癌和卵巢子宮內膜樣癌發(fā)生可能與異位子宮內膜有關。

子宮內膜樣癌發(fā)生模式可能不止一種。van der Horst等[23]研究顯示：Wnt/β-catenin 這一信號通路的激活與子宮內膜癌的發(fā)生密切相關。在小鼠中敲除APC基因以激活Wnt/β-catenin 這一信號通路，觀察該類小鼠：約87.2%的小鼠在輸卵管遠端發(fā)現(xiàn)了信號通路被激活的表現(xiàn)，但是卵巢表面上皮細胞(OSEs)卻未發(fā)現(xiàn)相應表現(xiàn)，其中62.5%的小鼠在輸卵管遠端及傘端發(fā)生子宮內膜樣癌，16.3%形成卵巢單純上皮囊腫，后發(fā)展為子宮內膜樣癌，和人類子宮內膜樣卵巢癌的發(fā)生率是相似的。一定程度上提示“子宮內膜樣卵巢癌起源于輸卵管傘端”這一假設。

4.2 卵巢黏液性癌和移行細胞癌的起源

不同于漿液性腫瘤，卵巢黏液性腫瘤和移行細胞腫瘤不具有苗勒表型，而且卵巢黏液性腫瘤往往與胃腸道黏膜相似(胃腸道黏膜為非苗勒管來源)，因此，很難用“第二苗勒系統(tǒng)學說 ”解釋。卵巢黏液性腫瘤和移行細胞腫瘤存在密切相關性，約l/5的卵巢黏液性囊腺瘤中可見良性移行細胞巢(Walthard細胞巢)成分，而很多移行細胞癌中同樣含有黏液分化[24]，該研究認為卵巢黏液性癌和移行細胞腫瘤有一定聯(lián)系，并可能起源于同一組織，即輸卵管旁的非苗勒表型的Walthard細胞巢，但此方面的研究甚少，目前尚無定論。

卵巢黏液性癌的起源可能不止一種，大量臨床病理學的深入研究顯示：絕大多數(shù)(>90%)的卵巢黏液性癌為繼發(fā)性，真正原發(fā)的卵巢黏液性癌所占比例<10%[3],約86%的Ⅲ期和Ⅳ期卵巢黏液性癌都伴有腹膜假黏液瘤，而幾乎所有的伴有腹膜假黏液瘤的卵巢腫瘤都為胃腸道特別是闌尾來源而不是卵巢原發(fā)的，其他常見的卵巢繼發(fā)性黏液性癌包括來自結腸、胃、膽道和宮頸黏液性癌等[25]。對于卵巢黏液性癌和移行細胞癌的起源還需要進一步研究。

4.3 某些特殊類型的卵巢上皮性癌起源

對于Ⅱ型卵巢上皮性癌中的未分化癌和癌肉瘤，目前有證據(jù)提示可能來源于卵巢表面生發(fā)上皮：Bosincu等[26]提出約半數(shù)的卵巢原發(fā)性間質肉瘤(primary ovarian stromal sarcoma)伴隨子宮內膜異位或類似內膜間質的肉瘤樣病變，或同時伴有前2項。其可能來源于卵巢子宮內膜異位，亦有可能是卵巢生發(fā)上皮向子宮內膜樣上皮及間質分化。

“單克隆源學說”是卵巢癌肉瘤起源于卵巢表面上皮的依據(jù)。該學說認為癌與肉瘤成分間存在組織學過渡性表達及二者遺傳學的重疊改變，體外培養(yǎng)癌細胞在特異性生長因子、基質、TGF-β等信號作用下，可由上皮轉變?yōu)殚g葉組織表型。實驗研究表明小鼠實性癌肉瘤來源于上皮，在人體癌肉瘤也可觀察到間葉組織表型[27]。這幾點表明癌肉瘤是上皮癌變時，上皮向間葉轉變所致，同時提示卵巢癌肉瘤為卵巢上皮向間葉轉變所致，為卵巢原發(fā)。

綜上所述，高級別卵巢漿液性癌和低級別卵巢漿液性癌均可能來自輸卵管。卵巢子宮內膜樣癌和透明細胞癌起源于異位的子宮內膜；卵巢黏液性癌和移行細胞癌可能來自于卵巢旁的Wathard細胞巢，卵巢未分化癌和癌肉瘤可能來源于卵巢表面生發(fā)上皮，但相關研究甚少。卵巢上皮性癌的多起源學說可以一定程度上解釋卵巢上皮性癌的異質性：不同起源的卵巢上皮性癌生物學行為不同、治療效果及預后不同。

在臨床工作中，“卵巢上皮性癌多來源于卵巢表面生發(fā)上皮”這一觀點不能完全解釋其轉移特點：有的晚期卵巢上皮性癌患者局部卵巢很小病變或很表淺，卻存在廣泛轉移和播散；Ⅱ型癌中“高級別漿液性癌來源于輸卵管傘端”學說卻可以對上述轉移特點加以解釋。因而采用影像學檢查具有局限性，這也是早期篩查難度大的主要原因，提示我們應從其他途徑尋找篩查手段。因此，臨床上需要重新審視卵巢上皮性癌的發(fā)生和發(fā)展。

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(修回日期：2015-09-16)

(責任編輯：李賀瓊)

Research Progress on Multiple Origins Theory of Epithelial Ovarian Carcinoma

WangLili,GuoHongyan.

DepartmentofObstetricsandGynecology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

GuoHongyan,E-mail:bysyghy@163.com

Epithelial ovarian carcinoma; Fallopian tube origin; Multiple origins theory

R737.31

A

1009-6604(2015)12-1117-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.12.018

2015-06-28)

*通訊作者，E-mail: bysyghy@163.com

【Summary】 Epithelial ovarian carcinoma has the highest fatality rate among gynecologic malignant tumors. Lacking of effective early diagnosis and screening method are the main reasons for its poor prognosis. There is a close relationship between the heterogeneity of epithelial ovarian carcinoma and the diversity of cancerous origins. According to the traditional theory, epithelial ovarian carcinoma derives from germinal epithelium at ovarian surface. The “secondary Mullerian system” theory has challenged above view. This “dualism” theory completely subverts the traditional one. However, both of the theories have their limitations. In recent years, the multiple origins theory of epithelial ovarian carcinoma has gradually become a hot point of discussion.