呂忠梅，孫 煒，倪 俏

(新疆維吾爾自治區(qū)第二濟困醫(yī)院婦產(chǎn)科，新疆 烏魯木齊 830013)

輕刮術(shù)改善內(nèi)膜容受性有效性的Meta分析

呂忠梅，孫 煒，倪 俏

(新疆維吾爾自治區(qū)第二濟困醫(yī)院婦產(chǎn)科，新疆 烏魯木齊 830013)

目的 通過國內(nèi)外公開發(fā)表的輕刮術(shù)對反復(fù)種植失敗臨床研究進行的Meta分析，對在體外受精胚胎移植中胚胎種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、內(nèi)膜厚度做出更客觀、可信的評價，為臨床提供依據(jù)。方法 全面檢索PubMed、EMCC、Cochrane library、生物醫(yī)學(xué)外文全文服務(wù)系統(tǒng)、CNKI、維普科技期刊及萬方數(shù)字知識平臺數(shù)據(jù)庫至2013年的所有有關(guān)資料，納入輕刮術(shù)組(治療組)和非輕刮術(shù)組(對照組)對胚胎質(zhì)量好而反復(fù)種植失敗的隨機對照試驗(RCT)的文獻5篇及非隨機(前瞻性研究)文獻3篇，提取數(shù)據(jù)資料，使用Revman 5.1軟件對入選研究結(jié)果進行同質(zhì)性檢驗和數(shù)據(jù)合并迸行Meta分析。結(jié)果 共有8篇文獻被納入本研究，其中英文文獻6篇，中文文獻2篇，合計共有患者861例。輕刮術(shù)組有406人，非輕刮術(shù)組有455人。Meta分析結(jié)果顯示：與非輕刮術(shù)治療相比，輕刮術(shù)能顯著提高胚胎種植率(RR=1.81，95%CI：1.48～2.23，P<0.00001)，亦顯著提高了臨床妊娠率(RR=1.81，95%CI：1.49～2.19，P<0.00001)及活產(chǎn)率(RR=1.80，95%CI：1.37～2.37，P<0.00001)，但對流產(chǎn)率(RR=0.84，95%CI：0.49～1.44，P=0.53>0.05)無顯著影響。關(guān)于人絨毛膜促性腺激素(hCG)日子宮內(nèi)膜厚度納入了4個研究，其中有3個研究均顯示輕刮術(shù)組子宮內(nèi)膜厚度略高于非輕刮術(shù)組，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 反復(fù)種植失敗的不孕婦女行輕刮術(shù)能改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高胚胎種植率、臨床妊娠率以及活產(chǎn)率。該操作在臨床上具有可行性。受納入研究質(zhì)量限制及可能存在發(fā)表偏倚的影響，研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的隨機對照研究加以驗證。

輕刮術(shù)；反復(fù)種植失敗；體外受精胚胎移植；Meta分析

目前，雖然生殖醫(yī)學(xué)在臨床和科學(xué)技術(shù)上迅猛發(fā)展，但對反復(fù)種植失敗(RIF)的不孕患者，仍是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中尚待解決的重要問題。胚胎成功著床的兩個重要因素包括胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜的容受性，其中胚胎質(zhì)量原因占1/3，而子宮內(nèi)膜的容受性原因占2/3。在不明原因反復(fù)種植失敗的患者中，即便患者對激素反應(yīng)好，并具有優(yōu)質(zhì)胚胎，胚胎移植進入宮腔后仍不能著床，由此說明子宮內(nèi)膜容受性的欠佳是抑制胚胎著床的關(guān)鍵因素。近年來，為了改善不明原因的反復(fù)種植失敗患者的臨床結(jié)局，在卵巢刺激之前行內(nèi)膜輕刮術(shù)是否會改善子宮內(nèi)膜的容受性，成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)是一種侵入性的機械性方法，通過輕刮可能會清除部分不規(guī)則增生的子宮內(nèi)膜，并且可以去除局部內(nèi)膜的病變組織，促進子宮內(nèi)膜螺旋動脈和子宮內(nèi)膜血管的生成，從而提高子宮內(nèi)膜容受性，有利于胚胎著床。在不同時期進行子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)，其中機制仍不確定。在卵泡早期進行內(nèi)膜輕刮而人為地造成局部輕創(chuàng)面來刺激子宮內(nèi)膜生長，使之快速出現(xiàn)蛻膜化，明顯改善了子宮內(nèi)膜上皮和間質(zhì)細胞的發(fā)育，并且使子宮內(nèi)膜形態(tài)發(fā)育及胚胎著床同步，從而提高胚胎的著床率。為了更好地探索子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)的有效性，本研究采用Meta分析的方法對目前已發(fā)表的相關(guān)文獻進行分析，以探究子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)對反復(fù)種植失敗的治療是否有效，為臨床提供可靠的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 設(shè)計類型

納入嚴格遵循隨機、平行、盲法、對照、前瞻性對照的臨床試驗研究。發(fā)表語種限英文和中文。

1.1.2 研究對象

涉及不明原因的反復(fù)種植失敗的不孕婦女。

1.1.3 干預(yù)措施

卵巢刺激周期之前行輕刮術(shù)(治療組)與未行輕刮術(shù)(對照組)治療的比較，具體操作時間不限。

1.1.4 結(jié)局指標

主要結(jié)局指標：胚胎種植率；次要結(jié)局指標：臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率及人絨毛膜促性腺激素(hCG)日子宮內(nèi)膜厚度。

1.2 排除標準

①對同一人群重復(fù)報道文獻，重復(fù)發(fā)表文獻；②動物實驗；③體外受精胚胎移植研究試驗中被排除的臨床標準；④排除會議報告、社評、信件、綜述、指南；⑤無原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法利用的文獻。

1.3 檢索策略

文獻檢索包括電子和手工檢索。使用的電子數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMCC、Cochrane library、生物醫(yī)學(xué)外文全文服務(wù)系統(tǒng)、CNKI、維普科技期刊及萬方數(shù)字知識平臺數(shù)據(jù)庫至2013年的所有有關(guān)資料。在PubMed中分別采用主題詞檢索及自由詞檢索，合并二者的結(jié)果。瀏覽相關(guān)研究的綜述以及相關(guān)論文研究的參考文獻，從其中選擇符合納入標準的文獻。若某一作者專門研究反復(fù)種植失敗的臨床研究，則搜索此作者的全部文章并篩選。通過向相關(guān)研究者寫信，詢問有無未發(fā)表的研究防止發(fā)生發(fā)表上的偏倚。文獻檢索對發(fā)表年代、狀態(tài)以及語言限英文和中文。具體方法：英文檢索詞包括主題詞Repeated implantation failure，副主題詞Local injury of endometrium，IVF/ICSI等進行檢索，共檢出相關(guān)文獻102篇，經(jīng)過閱讀標題和摘要，并分別獲得其全文。中文檢索詞包括主題詞反復(fù)種植失敗，副主題詞內(nèi)膜輕刮術(shù)；體外受精胚胎移植等在CNKI中，共搜出相關(guān)文獻26篇。文獻檢索策略采用計算機網(wǎng)絡(luò)檢索進行自由詞檢索，中文檢索式：輕刮術(shù)/機械微刺激/子宮內(nèi)膜輕微吸刮術(shù)/騷刮術(shù)and輔助生殖技術(shù)and反復(fù)種植失敗。英文檢索式：RIF and Local injury of endometrium and IVF/ICSI。采用以上文獻檢索策略共檢索到中文50篇，英文146篇。以PubMed為例，其具體檢索策略如下：

英文檢索式

以PubMed為例檢索策略為例：

#1 “Repeated implantation failure”

#2 “Local injury of endometrium”

#3 “IVF/ICSI”

#4 and #1 and #2and #3

中文檢索式

以萬方數(shù)據(jù)庫為例檢索策略為例：

#1 “反復(fù)種植失敗”

#2 “子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)”

#3“體外受精胚胎移植”

#4 “隨機對照試驗”或“隨機”或“對照”或“試驗”

#5 and #1 and #2 and #3 and #4

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

篩選文獻工作由兩名評價員獨立承擔(dān)，對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取進行交叉核對，如遇到分歧意見討論解決或者由第3位研究人員協(xié)助解決，缺乏內(nèi)容的資料盡量通過與臨床試驗的負責(zé)人及原作者聯(lián)系索取資料信息。對符合納入標準的文獻進行用于系統(tǒng)評價分析的數(shù)據(jù)信息來提取，必須設(shè)計專用的表格記錄包括患者的基本信息、研究特征、測量結(jié)果等相關(guān)內(nèi)容，并交叉核對提取的資料。為保證數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量，采用盲法，即去除那些可能對資料提取者產(chǎn)生影響的因素，比如刊名、作者姓名、單位、資金資助等情況，從而減少選擇上的偏倚。另外，提取資料信息后，對不確定的文獻必須進行復(fù)核。每個試驗需要提取的資料主要包括以下兩方面：研究試驗以及研究對象的基本情況、所行的干預(yù)措施以及療效評判指標。統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)：對于計量資料必須記錄hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度(mm)；對于計數(shù)資料而言，必須記錄患者人數(shù)、需提取胚胎種植率(種植數(shù)/移植胚胎總數(shù))、臨床妊娠率(妊娠數(shù)/總周期數(shù))、流產(chǎn)率(流產(chǎn)數(shù)/總?cè)焉飻?shù))、活產(chǎn)率(活產(chǎn)數(shù)/總周期數(shù))等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

參考Cochrane Handbook 5.1.7標準對納入的研究評估是否存在偏倚風(fēng)險：①隨機方法是否正確(包括正確、不正確及不清楚)；②分配隱藏方法是否做到充分；③是否采用了盲法(分為單盲、雙盲及三盲)；④結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整，對患者是否全部進行了隨訪，是否存在失訪或者退出，并說出理由。結(jié)果失訪人數(shù)是否>10%以及研究是否運用意向性的分析(ITT)；⑤是否采取了選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚的來源(有、無或不清楚)。由兩名研究者獨立進行研究質(zhì)量評價，意見有分歧時，通過討論解決最終達成一致或者由第3位研究人員評價、判斷和仲裁。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.1軟件進行Meta分析。先對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準為α=0.1。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，對無臨床異質(zhì)性而有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。如研究結(jié)果間異質(zhì)性過大或者無法找尋數(shù)據(jù)來源時，采用描述性分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)或相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計量，而計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD或SMD)為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均給出其95%CI。同時，用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢文獻98篇，剔除數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻14篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，根據(jù)納入和排除標準篩除文獻，剔除非前瞻性、隨機對照研究及不符合納入標準的文獻74篇后，最終獲得文獻10篇，經(jīng)閱讀全文后排除2篇，1篇失訪人數(shù)過多(失訪率63.8%)，1篇未提及隨機，最終納入8篇[1-8]文獻，共861例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1所示。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

Fig.1 Process and results of literature screening

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

在納入的8篇文獻中，有2篇中文和6篇英文，其中3篇文獻[2，4，7]是前瞻性的對照研究，另外5篇文獻[1，3，5-6，8]都是隨機對照研究。在隨機對照研究中，有2個研究[5，8]詳細描述了隨機方法，2個研究[1，6]采用了雙盲設(shè)計，1個研究[6]描述了分配隱藏。有2個研究[5，8]清楚地描述了退出人數(shù)及退出原因(胚胎質(zhì)量差，無可利用胚胎和卵巢對促卵泡藥反應(yīng)差)，其余研究均無退出。本文所納入研究中均無失訪人數(shù)的記錄，本文所納入文獻的研究方法學(xué)的質(zhì)量評價以及基本情況見表1、表2所示。

表1 納入文獻的研究方法學(xué)質(zhì)量評價

Table 1 Methodological quality assessment of included literatures

注：結(jié)局比較指標，①臨床妊娠率；②種植率；③活產(chǎn)率；④流產(chǎn)率；⑤hCG日子宮內(nèi)膜厚度。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 胚胎種植率情況

在7個研究[2-8]中比較了兩組的胚胎種植率，各研究結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性(P=0.23，I2=26%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：兩組胚胎種植率之間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.81，95%CI：1.48～2.23，P<0.00001)，內(nèi)膜輕刮術(shù)的體外受精-胚胎移植(IVF-ET)患者胚胎種植率更高，見圖2。

圖2 兩組胚胎種植率比較的Meta分析

Fig.2 Meta-analysis of embryos implantation rates of two groups

2.3.2 臨床妊娠率情況

在8個研究[1-8]中比較了兩組的臨床妊娠率，各研究結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性(P=0.19，I2=30%)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：兩組臨床妊娠率之間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.81，95%CI：1.49～2.19，P<0.00001)，內(nèi)膜輕刮術(shù)的IVF-ET患者妊娠率更高，見圖3。

2.3.3 流產(chǎn)率情況

在5個研究[1，3，5-7]中比較了兩組的流產(chǎn)率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.84，95%CI：0.49～1.44，P=0.53<0.05)，內(nèi)膜輕刮術(shù)的IVF-ET患者流產(chǎn)率無影響，見圖4。

圖4 兩組流產(chǎn)率比較的Meta分析

Fig.4 Meta-analysis of miscarriage rates of two groups

2.3.4 活產(chǎn)率情況

在5個研究[1，4-7]中比較了兩組之間的活產(chǎn)率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性(P=0.31，I2=16%)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.80，95%CI：1.37～2.37，P<0.0001)，內(nèi)膜輕刮術(shù)的IVF-ET患者活產(chǎn)率更高，見圖5。

2.3.5 人絨毛膜促性腺激素日子宮內(nèi)膜厚度情況

在4個研究[1-3，5]中比較了兩組的hCG日子宮內(nèi)膜的厚度。結(jié)果顯示：4個研究均顯示治療組較對照組在hCG日子宮內(nèi)膜厚度有所增厚，其中3個研究[1-2，5]顯示兩組之間hCG日子宮內(nèi)膜厚度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。有1個研究[3]顯示兩組子宮內(nèi)膜厚度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3.6 發(fā)表偏倚評估

由于本系統(tǒng)評價僅納入了8篇文獻，未采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚評估。

3 討論

3.1 子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)的基礎(chǔ)與臨床研究

子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)是采用一次性宮腔組織吸引管或小號刮匙在盲視下吸刮宮腔1周，不損傷子宮內(nèi)膜基底層的方法。這種通過局部輕創(chuàng)來刺激內(nèi)膜的方式使子宮內(nèi)膜容受性及胚胎著床相關(guān)因子(如白細胞介素、肝素結(jié)合型表皮生長因子等)的表達增加，從而提高了輔助生育治療的成功率。Barash等[7]應(yīng)用微列陣基因芯片技術(shù)對子宮內(nèi)膜輕刮組和對照組內(nèi)膜進行比較，發(fā)現(xiàn)輕刮組有183個基因較對照組上調(diào)，其中附膜蛋白(MUCl)、載脂蛋白D(APOD)、磷脂酶A2(PLA2)和尿溶蛋白Ib(UPIb)對子宮內(nèi)膜容受性有重要意義。

子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)的時機至今仍有爭議，同時各個時期進行內(nèi)膜刺激從而提高子宮內(nèi)膜容受性的原理機制并不明確。王瑤(2000年)等研究比較了20例IVF患者輕刮術(shù)前后子宮內(nèi)膜胞飲突、白血病抑制因子(LIF)、骨橋蛋白(OPN)的表達情況：術(shù)后OPN、LIF的表達均較術(shù)前增強，胞飲突的表達亦更為密集、豐富。經(jīng)過多次證實胞飲突、LIF和OPN表達在胚胎著床與維持妊娠過程起著重要作用，被認為是胚胎植入過程的標志物。Nastri等[1]和王安然等[3]研究證實輕刮術(shù)能明顯改善子宮內(nèi)膜血流，改善子宮內(nèi)膜的容受性。徐野等[9]對476個移植周期患者在月經(jīng)周期的第3～5天行子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)，與未輕刮組471個移植周期進行了比較，內(nèi)膜輕刮組妊娠率和活產(chǎn)率明顯提高。

3.2 本研究的局限性

本系統(tǒng)評價納入的8個研究質(zhì)量不一，存在一定的局限性：①由于該試驗為侵入性手術(shù)的特殊性，所納入的研究很難做到盲法，存在測量性偏倚的高度可能性。所以本系統(tǒng)評價可能存在研究者對此實施、結(jié)果測量上的偏倚，從而影響結(jié)果的論證強度；②總體相關(guān)重要因素。如不孕不育原因，促排卵方案及輕刮術(shù)的時間不一致，8篇研究中促排卵方案有所不同，其中5篇研究用的是長方案，2篇研究用的是長、短方案及拮抗劑方案，1篇則用的是微刺激方案。還有由患者造成的不可避免的數(shù)據(jù)缺失的影響。這些都使研究結(jié)果可能存在潛在的偏倚；③雖然采取了廣泛的檢索策略，但是獲取途徑有限，只納入了公開發(fā)表的文獻，而且受到語言上的限制，一般情況下結(jié)果有顯著差異的研究更容易在英語期刊上發(fā)表，而未發(fā)表的研究及摘要形式發(fā)表的研究，結(jié)果為無顯著差異的可能性更大。因此不能完全排除存在發(fā)表上的偏倚；④納入研究的文獻質(zhì)量不一，國內(nèi)研究質(zhì)量普遍有待進一步提高，在一定程度上影響了結(jié)果的穩(wěn)定性，使結(jié)論的推廣受到了一定限制。

3.3 本研究的結(jié)論

綜上所述：首先，子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)可以改善子宮內(nèi)膜接受性，從而提高胚胎種植率和臨床妊娠率以及活產(chǎn)率；其次，子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)并不能明顯降低流產(chǎn)率及改善子宮內(nèi)膜厚度。本系統(tǒng)評價所納入的研究并未對后期追蹤進行研究，且該方法也有其弊端，輕刮術(shù)不適用于所有患者，必須嚴格評估需行內(nèi)膜輕刮術(shù)的患者子宮內(nèi)膜的情況，勢必會影響系統(tǒng)評價結(jié)論的強度。受納入研究的質(zhì)量限制及可能存在的發(fā)表偏倚的影響，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的RCT加以驗證。

[1]Nastri C O, Ferriani R A, Raine-Fenning N,etal.Endometrial scratching performed in the non-transfer cycle and outcome of assisted reproduction:A randomized controlled trial[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2013,42(4):375-382.

[2]陳琨,馬彩虹,黃鑠,等.子宮內(nèi)膜輕微吸刮術(shù)改善反復(fù)著床失敗婦女妊娠結(jié)局的應(yīng)用[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2013,29(8):586-588.

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[專業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Effectiveness of local mild curettage on improving endometrium receptivity: A Meta-analysis

LYU Zhong-mei, SUN Wei, NI Qiao

(DepartmentofObstetricsandGynecology,SecondEconomicDifficultiesHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion,XinjiangWulumuqi830013,China)

Objective To conduct Meta-analysis of home and abroad clinical researches on repeated implantation failure after local mild curettage to make objective and reliable evaluation on implantation rate, clinical pregnancy rate, miscarriage rate, live birth rate and endometrial thickness. Methods All of related literatures published before 2013 were searched from PubMed, EMCC, Cochrane library, biomedical foreign full-text service system, CNKI, VIP journals and Wanfang data including local mild curettage (treatment group) and non-local mild curettage (control group). Data were extracted from five randomized controlled trials (RCT) and three non-randomized controlled trials with good embryo quality but repeated implantation failure. Revman 5.1 software was used to conduct homogeneity test and data merge for Meta-analysis. Results Totally eight articles were recruited, including six English articles and two Chinese articles with 861 patients. There were 406 patients in treatment group and 455 patients in control group. Meta-analysis showed that local mild curettage could improve embryo implantation rate significantly (RR=1.81, 95%CI:1.48-2.23,P<0.00001). It also improved pregnancy rate (RR=1.81, 95%CI:1.49-2.19,P<0.00001) and live birth rate significantly (RR=1.80,95%CI:1.37-2.37,P<0.0001), but miscarriage rate was not affected obviously (RR=0.84,95%CI:0.49-1.44,P>0.05). There were 4 studies on the endometrial thickness on the day of human chorionic gonadotropin (hCG), including 3 studies showing higher endometrial thickness in the treatment group than in the control group without significant difference (bothP>0.05). Conclusion For repeated implantation failure of infertile women, local mild curettage can improve endometrial receptivity and thus improve embryo implantation rate, clinical pregnancy rate and live birth rate. The operation is feasible in clinics. Due to limited quality of studies and possible publication bias, more high-qualified randomized controlled studies are needed to verify the conclusion.

local mild curettage; repeated implantation failure; IVF/ICSI; Meta-analysis

2015-01-05

呂忠梅(1977-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事輔助生殖技術(shù)的研究。

孫 煒，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.012

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1673-5293(2015)05-0944-05