吳益青，李亞妮，米 陽(yáng)

(西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710054)

腹腔鏡治療子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后應(yīng)用GnRHa對(duì)妊娠的影響

吳益青，李亞妮，米 陽(yáng)

(西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710054)

目的 探討腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用藥物治療有生育要求的子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)對(duì)妊娠的影響。方法 84例在陜西省婦幼保健院行腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)后確診為EMs并排除輸卵管因素及男方因素的不孕癥患者，隨機(jī)分為促性腺素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)組42例和孕三烯酮組42例。GnRHa組于術(shù)后第1次月經(jīng)來(lái)潮第1天給予GnRHa(達(dá)菲林3.75mg)肌內(nèi)注射，每28天1次，共3次；GnRHa組于術(shù)后第1次月經(jīng)來(lái)潮第1天口服孕三烯酮片2.5mg，每周2次，連續(xù)3個(gè)月。兩組均于停藥恢復(fù)月經(jīng)后口服克羅米芬誘發(fā)排卵共1～6周期，于月經(jīng)周期第5天起口服克羅米芬5mg/日，共5天，同時(shí)口服補(bǔ)佳樂(lè)1mg/日，共10天(若妊娠終止促排卵治療)。觀察兩組患者術(shù)后治療3個(gè)月及術(shù)后9月(即停藥后6個(gè)月)后妊娠情況、痛經(jīng)及復(fù)發(fā)率情況。結(jié)果 GnRHa組術(shù)后3個(gè)月，術(shù)后9個(gè)月(即停藥6個(gè)月)臨床累積妊娠率均高于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.845、10.720，均P<0.05)。GnRHa組術(shù)后3個(gè)月，術(shù)后9個(gè)月(即停藥6個(gè)月)痛經(jīng)復(fù)發(fā)率均低于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為6.462、12.07，均P<0.05)。結(jié)論 腹腔鏡治療有生育要求的EMs患者術(shù)后應(yīng)用GnRHa治療可提高術(shù)后妊娠率；延長(zhǎng)EMs的復(fù)發(fā)時(shí)間。

子宮內(nèi)膜異位癥；不孕癥；腹腔鏡；促性腺素釋放激素激動(dòng)劑；孕三烯酮；妊娠率

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是育齡期女性的常見(jiàn)多發(fā)疾病。其不孕率高達(dá)40%[1]。對(duì)EMs不孕患者多采用腹腔鏡保守手術(shù)加術(shù)后藥物輔助治療，目前術(shù)后輔助藥物治療方法有多種，但對(duì)妊娠率的影響尚無(wú)定論。本研究選取2012年至2013年于陜西省婦幼保健院就診的84例合并不孕癥的EMs患者進(jìn)行腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)治療。根據(jù)手術(shù)后輔助不同藥物治療方法隨機(jī)分為2組，隨訪所有患者輔助藥物后3個(gè)月及停藥后半年的累積妊娠情況及痛經(jīng)復(fù)發(fā)情況。探索一種較好的輔助治療方法，從而提高EMs伴不孕癥患者的妊娠率，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2012年到2013年因不孕癥于陜西省婦幼保健院就診，且B超提示單側(cè)卵巢巧克力囊腫的患者，行腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)，且病檢確診為EMs的患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：按1985年美國(guó)生育學(xué)會(huì)(American Fertility Society,AFS)提出的“修正EMs分期法”。同時(shí)符合以下條件：①夫妻性生活正常且未避孕≥1年而未妊娠；②月經(jīng)周期規(guī)則，超聲監(jiān)測(cè)排卵正常，且經(jīng)前7天孕酮( progesterone,P)≥20ng/mL；③宮腔鏡檢查無(wú)宮腔內(nèi)病變；④腹腔鏡術(shù)中美藍(lán)通液試驗(yàn)提示雙側(cè)輸卵管均通暢；⑤男方精液檢查結(jié)果正常。42例術(shù)后采用促性腺素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone-analogue,GnRHa)+克羅米芬治療，42例術(shù)后采用孕三烯酮+克羅米芬治療。兩組患者平均年齡：GnRHa組為(31.20±5.14)歲、孕三烯酮組為(29.79±4.33)歲，痛經(jīng)比例，GnRHa組為59.52%(25/42)、孕三烯酮組為52.38%(22/42)，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 手術(shù)方法

所有患者行術(shù)前常規(guī)輔助檢查及檢驗(yàn)，排除手術(shù)禁忌證，于自然月經(jīng)干凈后3～7天，在全麻下行腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)及輸卵管通液術(shù)。常規(guī)腹部穿刺放置Trocar。取頭低足高氣腹，先行腹腔鏡下全面探查盆腔，術(shù)中對(duì)盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶行電灼術(shù)。分離肉眼可見(jiàn)的盆腔粘連及輸卵管粘連、積水處予造口，術(shù)中予美藍(lán)及地塞米松、糜蛋白酶通液檢查輸卵管的通暢度。術(shù)后以2 000mL生理鹽水及250mL甲硝唑沖洗盆腔。

1.3 術(shù)后輔助治療及隨訪

GnRHa組42例患者，于術(shù)后第1次月經(jīng)來(lái)潮第1天予3.75 mg GnRHa(達(dá)菲林)肌內(nèi)注射，每28天1次，共3次，第3次GnRHa后于月經(jīng)來(lái)潮第5天予口服克羅米芬5mg/日，共5天，同時(shí)口服補(bǔ)佳樂(lè)1mg/日，共10天，超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)18～20mm時(shí)，肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)5 000IU誘發(fā)排卵，注射后24～36小時(shí)指導(dǎo)患者同房，后予黃體酮膠囊100mg行黃體支持，2次/日，共10天。促排卵治療共6周期(若妊娠終止促排卵治療)。孕三烯酮組42例患者于術(shù)后第1次月經(jīng)來(lái)潮第1天予口服孕三烯酮片2.5mg，2次/周，連續(xù)3個(gè)月，于月經(jīng)恢復(fù)后行促排卵治療，方法同GnRHa組。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察2組患者術(shù)后藥物治療3個(gè)月停藥后及停藥6個(gè)月內(nèi)妊娠情況，計(jì)算累積妊娠比例。累積妊娠率=停藥后累積妊娠數(shù)/42×100%；②觀察兩組患者治療3個(gè)月及停藥6個(gè)月痛經(jīng)情況，計(jì)算痛經(jīng)復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后的妊娠情況比較

GnRHa組術(shù)后3個(gè)月，術(shù)后9個(gè)月(即停藥6個(gè)月)臨床累積妊娠率均高于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組妊娠率比較[n(%)]

Table 1 Comparison of pregnancy rate between two groups[n(%)]

注：*停用GnRH-a當(dāng)月恢復(fù)月經(jīng)后，#停藥6個(gè)月后。

2.2 兩組患者術(shù)后的痛經(jīng)復(fù)發(fā)情況比較

GnRHa組術(shù)后3個(gè)月，術(shù)后9個(gè)月(即停藥6個(gè)月)痛經(jīng)復(fù)發(fā)率均低于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組痛經(jīng)復(fù)發(fā)情況比較[n(%)]

Table 2 Comparison of recurrence of dysmenorrhea between two groups[n(%)]

3 討論

3.1 子宮內(nèi)膜異位癥概述

EMs是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體以外的部位，是一種雌激素依賴性疾病，是婦科常見(jiàn)病、多發(fā)病。臨床主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、盆腔黏連以及不孕等。EMs的疼痛主要表現(xiàn)為繼發(fā)性痛經(jīng)、進(jìn)行性加重，嚴(yán)重影響育齡期婦女的生理健康及生活質(zhì)量。而不孕是EMs另一主要臨床癥狀，其發(fā)病率高，且近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)EMs合并不孕人群為非EMs致不孕人群的20倍，EMs是導(dǎo)致不孕的重要原因[2]。EMs引起不孕的原因復(fù)雜，如盆腔微環(huán)境改變、免疫功能異常、卵巢功能異常、解剖因素等[3-4]，都可導(dǎo)致患者不孕。

3.2 子宮內(nèi)膜異位癥的治療

目前腹腔鏡手術(shù)不僅是EMs的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，而且是其首選治療手段[5]。腹腔鏡探查術(shù)除可剝除卵巢巧克力囊腫，松解卵巢、輸卵管及其周圍粘連，并同時(shí)對(duì)微小異位病灶行電灼術(shù)，恢復(fù)盆腔正常解剖。術(shù)中輔以大量的0.9%氯化鈉溶液沖洗盆腹腔，降低腹腔液中前列腺素濃度，從而改善盆腹腔內(nèi)環(huán)境，證實(shí)有利于卵泡的生長(zhǎng)、卵巢排卵功能及輸卵管功能的改善，從而提高EMs患者的妊娠率[6]。子宮內(nèi)膜異位癥屬于良性病變，但是其具有惡性生物學(xué)行為：浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，該病是始于細(xì)胞水平的持續(xù)性病變。因此，無(wú)論采用腹腔鏡術(shù)或者是開(kāi)腹手術(shù)，其也僅能去除掉肉眼可辨認(rèn)的病灶，而對(duì)于腹膜后的顯微鏡下可見(jiàn)的微型病灶、侵襲組織較深和非典型病損等，手術(shù)中難以分辨或者難以處理而致殘存，此外較為嚴(yán)重粘連的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致難以徹底去除的病灶。并且多數(shù)患者采用非根治性手術(shù)，手術(shù)中容易發(fā)生囊腫破裂，使囊液流至盆腔而種植，故術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率。有國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道采用非根治性手術(shù)治療后復(fù)發(fā)比例約在38%～51%[7]。因此，術(shù)后藥物輔助治療有一定的必要性，是預(yù)防復(fù)發(fā)的主要治療措施。手術(shù)后藥物治療目的：①抑制微小病灶發(fā)展，鞏固手術(shù)療效，預(yù)防復(fù)發(fā)[8]；②對(duì)于不孕患者，促排卵、助孕。

3.3 促性腺素釋放激素激動(dòng)劑對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的治療

促性腺素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)是一種人工合成的肽類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與GnRH極其相似，而與GnRH-R的親和力大大增強(qiáng)，且穩(wěn)定性強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)。EMs患者術(shù)后應(yīng)用GnRHa可通過(guò)去卵巢狀態(tài)消除手術(shù)無(wú)法消除的微小潛在EMs病灶，從而在整體上抑制EMs，減少其痛經(jīng)復(fù)發(fā)。對(duì)不孕患者手術(shù)治療僅能除掉肉眼可見(jiàn)細(xì)微粘連和病變，而難以完全除掉微小病灶導(dǎo)致不孕的全部因素，如隱藏于輸卵管腔內(nèi)部的微小EMs病灶等。研究表明微型病灶主要通過(guò)影響子宮內(nèi)膜容受性和盆腹腔微環(huán)境等方面影響患者生育能力，而術(shù)后應(yīng)用GnRHa可以抑制輸卵管管腔內(nèi)EMs病灶，改善其順應(yīng)性，從而增加患者術(shù)后妊娠率；應(yīng)用GnRHa可減少異位內(nèi)膜細(xì)胞中的白介素表達(dá)，以改善患者盆腹腔的微型環(huán)境；同時(shí)GnRHa可提高有助于胚胎著床所需的子宮內(nèi)膜腺體白血病抑制因子基因和HOX基因等基因表達(dá)并上調(diào)整合素ανβ3表達(dá)?；谏鲜龇矫?，認(rèn)為GnRHa可提高妊娠率的主要原因?yàn)椋孩偻ㄟ^(guò)抑制患者管腔內(nèi)的EMs病灶，改善患者輸卵管的順應(yīng)程度，從而改善輸送功能；②通過(guò)降低EMs患者盆腹膜的旁分泌活性，改善盆腹腔微環(huán)境；③可能提高子宮內(nèi)膜的容受性。達(dá)菲林為促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)，其活性為天然GnRH的100倍，通過(guò)對(duì)垂體的調(diào)節(jié)作用，抑制垂體性腺軸，從而抑制患者卵巢功能，同時(shí)可直接抑制卵巢中甾體激素分泌，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到降低體內(nèi)雌激素水平[9]，使得雌激素處于絕經(jīng)期水平，消除其對(duì)異位病灶的支持和刺激作用，并且在停藥后卵巢功能即可恢復(fù)，給患者創(chuàng)造生育機(jī)會(huì)，達(dá)到治療目的。本研究GnRHa聯(lián)合克羅米芬治療3個(gè)月及停藥6個(gè)月的累積臨床妊娠率均高于孕三烯酮聯(lián)合克羅米芬治療組(均P<0.05)，而痛經(jīng)復(fù)發(fā)率顯著降低(均P<0.05)，提示EMs伴不孕的患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRHa能顯著增加克羅米芬促排卵治療的妊娠率，并減少或者延緩?fù)唇?jīng)復(fù)發(fā)。

綜上所述，本研究在手術(shù)治療后輔助GnRHa藥物治療基礎(chǔ)上促排卵治療，提高患者妊娠率，且較傳統(tǒng)孕三烯酮補(bǔ)充治療具有較高的妊娠率，較低的痛經(jīng)復(fù)發(fā)率，提示在有生育要求的EMs患者治療中，手術(shù)治療輔助GnRHa后合并促排卵治療，是提高EMs不孕癥患者妊娠率的有效手段。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

孕期癌癥患者應(yīng)該中斷治療嗎？

2015年歐洲癌癥大會(huì)(ECC)上發(fā)布的一則研究結(jié)果表明，對(duì)于那些早期暴露于癌癥及癌癥相關(guān)影像學(xué)檢查及治療的胎兒來(lái)說(shuō)，其18～36周的生長(zhǎng)發(fā)育情況似乎跟正常情況的胎兒無(wú)異。該項(xiàng)研究發(fā)表在2015年9月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)上。研究顯示化療對(duì)產(chǎn)后嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育、認(rèn)知或心臟功能還沒(méi)有明確的影響。該項(xiàng)研究納入了129例來(lái)自比利時(shí)、荷蘭、意大利和捷克共和國(guó)的兒童作為觀察組(產(chǎn)前暴露組)，而另設(shè)數(shù)量相同的對(duì)象作為對(duì)照組(無(wú)產(chǎn)前暴露)。研究結(jié)果顯示兩組兒童的精神和身體發(fā)育狀況并無(wú)明顯差異。孕期化療的周期從1到10個(gè)周期不等，而此似乎跟結(jié)果并無(wú)關(guān)聯(lián)。作者指出，對(duì)癌癥治療的擔(dān)心并沒(méi)有理由終止妊娠。同時(shí)，該研究還顯示兒童受到早產(chǎn)的傷害遠(yuǎn)較化療要多，因此避免早產(chǎn)遠(yuǎn)較避免化療更重要。

Effect of GnRHa on pregnancy for post-laparoscopy patient with endometriosis

WU Yi-qing, LI Ya-ni, MI Yang

(NorthwestWomenandChildrenHospital,ShaanxiXi’an710054,China)

Objective To explore the effect of pharmacotherapy on pregnancy for post-laparoscopy patients with endometriosis (EMs). Methods Totally 84 infertile patients with confirmed diagnosis of EMs following laparoscopic operations of ovarian cyst stripping in Shaanxi Maternal and Child Care Service Centre were selected. Fallopian and male factors for infertility were excluded. Patients were randomly allocated to gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) group (42 patients) and gestrinone group (42 patients). GnRHa group was given intramuscular injection of GnRHa (3.5mg of diphereline) on the first day during their first menstruation after operation and then injected once every 28 days and 3 times in total, while gestrinone group took 2.5mg of gestrinone orally on the first day during their first menstruation after operation and then took them orally twice a week for 3 months. After discontinuation of pharmacotherapy and restoration of menstruation, both groups took clomiphene to induce ovulation for a total of 1-6 cycles, and then they took 5mg of clomiphene per day for 5 days from the fifth day of menstruation and took 1mg of progynova orally every day for 10 days (stop ovulation induction if gravidity appeared). The pregnancy, dysmenorrheal and recurrence rate during the 3-month-treatment and 9 months after operation (6 months after drug withdrawal) were observed in two groups. Results The clinical accumulated pregnancy rates of GnRHa group in first three and nine months after operation (namely six months after discontinuation) were higher than those of gestrinone group，and there was statistically difference (χ2value was 5.845 and 10.720, respectively, bothP<0.05). The dysmenorrhea recurrence rate in first three and nine months after operation (namely six months after discontinuation) was lower than that of gestrinone group, and the difference was statistically significant (χ2value was 6.462 and 12.07, respectively, bothP<0.05).Conclusion For post-laparoscopy patients with endometriosis (EMs) who have birth demands, GnRHa therapy can significantly improve postoperative pregnancy rate and prolong the recurrence time of EMs.

endometriosis (EMs); infertility; laparoscopy; gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa); gestrinone; pregnancy rate

2015-05-06

吳益青(1978-)，女，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事婦科內(nèi)鏡及母胎醫(yī)學(xué)研究。

米 陽(yáng)，副主任醫(yī)師

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.035

R714.2

A

1673-5293(2015)05-1009-03