韋 燕（綜述） 趙善琳（審校）

（廣西醫(yī)科大學第八附屬醫(yī)院（貴港市人民醫(yī)院）腫瘤科，廣西 貴港 537100）

替莫唑胺應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的研究進展

韋 燕（綜述） 趙善琳（審校）

（廣西醫(yī)科大學第八附屬醫(yī)院（貴港市人民醫(yī)院）腫瘤科，廣西 貴港 537100）

腦轉(zhuǎn)移性腫瘤是成人最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，治療手段有限，傳統(tǒng)的治療方法主要以放射治療為主。替莫唑胺是新一代的烷化劑，具有透過血腦屏障起到抗腫瘤的作用，在腦膠質(zhì)瘤的治療上應(yīng)用廣泛，療效確切。近年來嘗試在腦轉(zhuǎn)移性腫瘤上使用替莫唑胺治療亦得到肯定療效，替莫唑胺與其他化療藥物或放療聯(lián)合可能有助于控制腫瘤，使患者得到生存獲益。本文就國內(nèi)外使用替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤的現(xiàn)狀進展進行綜述。

替莫唑胺；腦轉(zhuǎn)移瘤；療效

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，隨著影像技術(shù)及腫瘤治療手段改進、新藥不斷研發(fā)，惡性腫瘤的療效提高和生存期的延長，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率也隨之提高。目前腦轉(zhuǎn)移瘤的治療主要根據(jù)顱內(nèi)病灶部位、數(shù)目、組織來源、原發(fā)灶的控制程度、患者的一般情況決定?；颊咴\斷腦轉(zhuǎn)移瘤時，原發(fā)腫瘤多數(shù)處于未控狀態(tài)，且腦轉(zhuǎn)移病灶常呈現(xiàn)多發(fā)性，少數(shù)具備手術(shù)指證，治療手段主要以姑息放射治療為主，輔以對癥支持治療。由于血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，許多常用的化療藥物難以在顱內(nèi)血管達到有效濃度，相對于顱外的轉(zhuǎn)移病灶，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤對一般的化療藥物反應(yīng)差，且顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶對患者的生存質(zhì)量影響更大。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）作為新一代烷化劑，有著獨特的藥理學和藥物動力學效應(yīng)，可透過血腦屏障，作用于顱內(nèi)腫瘤細胞，對腦轉(zhuǎn)移病灶有著一定的控制作用。替莫唑胺應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，成為近年來研究熱點之一。

1　替莫唑胺的作用機制及藥代動力學

替莫唑胺是新一代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，作為前體藥物，不經(jīng)肝臟代謝，在生理PH條件下，自發(fā)地迅速水解為烷基化（甲基化）的活性片段-甲基肼。烷基化主要發(fā)生在DNA鳥嘌呤的O6、N7和N3位點，形成06-meG（5%）、N7-meG（＞70%）、N3-meA（7%）。主要通過DNA甲基化和錯配修復失敗發(fā)揮細胞毒性作用。替莫唑胺還能與腫瘤細胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)發(fā)生作用，殺滅處于各個分裂周期的腫瘤細胞。替莫唑胺是小分子脂溶性藥物，口服吸收迅速、完全，易透過血腦屏障（blood brain barrier，BBB）。臨床研究表明其口服生物利用度達100%，進食可減少近9%。動物實驗顯示［1］靜脈用藥結(jié)束后血漿中藥物濃度和腦脊液中藥物濃度分別在在用藥結(jié)束后0.5 h、2.5 h達到峰值，腦脊液/血漿濃度比為（0.33±0.06），表明替莫唑胺能快速通過BBB，在腦內(nèi)可達到治療腫瘤的有效治療濃度。替莫唑胺在治療劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學，在體內(nèi)消除迅速，無劑量限制和累積的血液學毒性，且與人血漿蛋白結(jié)合率僅為15%左右，因此與其他藥物的相互作用發(fā)生率低。上述藥理學特性使其成為治療腦轉(zhuǎn)移瘤的理想藥物。

2　替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤

2.1替莫唑胺單藥治療：幾項臨床隨機試驗曾報道替莫唑胺用于治療初治或復發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的中位生存期可延長至6個月左右，有效改善患者的神經(jīng)功能癥狀，但疾病控制率仍較低，治療中出現(xiàn)病變進展率高。國外最新的報道Siena［2］的一項前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗，試驗按原發(fā)腫瘤的類別不同，將157例不宜手術(shù)或放射外科治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者分為3組（黑色素瘤53例、非小細胞肺癌53例、乳腺癌51例），每組患者隨機采用A或B方案（A：替莫唑胺150 mg/（m2·d），d1～d7，d15～d21/28 d；B：替莫唑胺150 mg/（m2·d），d1～d7，d15～d21/35 d）。結(jié)果顯示：總體疾病控制率26%，其中黑色素瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌的疾病控制率分別為32%、26%（2%CR）、20%，黑色素瘤、非小細胞肺癌中位生存時間為100 d和172 d，提示腫瘤的病理類型不同對替莫唑胺化療的敏感性可能存在差異，原因可能與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)，不同類型原發(fā)病灶的腫瘤，其轉(zhuǎn)移瘤的生物特性都有可能與原發(fā)灶存在差異，而顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶相對于顱外的轉(zhuǎn)移病灶，所呈現(xiàn)出來的差異程度更為明顯。黑色素瘤和非小細胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移疾病控制率較高，在延長生存期方面顯現(xiàn)較好的前景?；熤芷诘拈L短（28 d或35 d）對這三種疾病的控制率和神經(jīng)系統(tǒng)的中位無進展生存期影響不大。不足之處為該研究中乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床數(shù)據(jù)不詳，不能評估其中位生存期。

2.2替莫唑胺聯(lián)合其他藥物：一些研究者嘗試使用替莫唑胺聯(lián)合其他細胞毒性藥物以提高治療效果。Christodoulou等［3］觀察了32例替莫唑胺聯(lián)合順鉑［替莫唑胺：150～200mg/（m2·d），d1～d5/28 d，順鉑：75 mg/（m2·d），d1/28 d］治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效，結(jié)果顯示：疾病控制率47.2%，疾病進展時間2.9個月，中位生存期為5.5個月，3級以上不良反應(yīng)＜10%。亞組分析提示非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者反應(yīng)率較高。順鉑可能通過抑制基因轉(zhuǎn)錄降低烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶（alkylguanine-DNA alkltransferase，AGT）活性，延緩替莫唑胺導致的修復蛋白失活的恢復，提高聯(lián)合作用。Fabio等［4］觀察38例長春瑞濱聯(lián)合大劑量替莫唑胺治療復發(fā)或進展的腦轉(zhuǎn)移瘤，結(jié)果顯示：無病進展期1.9個月，中位生存期5個月，較以往單藥標準劑量替莫唑胺的治療效果無明顯改善。上述研究顯示替莫唑胺聯(lián)合其他化療藥物治療腦轉(zhuǎn)移瘤安全有效，耐受性較好，但局控率和中位生存期無明顯改善，對部分病理類型（如非小細胞肺癌）患者有潛在獲益，仍需進一步深入研究。

2.3替莫唑胺聯(lián)合放療：理論上腦轉(zhuǎn)移瘤和其他部位的惡性轉(zhuǎn)移瘤對化療有相似的敏感性，而臨床上腦轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出對化療藥物抗拒的原因，除了腫瘤的異質(zhì)性之外，血腦屏障的存在也是重要的原因之一。腦轉(zhuǎn)移瘤在進行全腦放療后，50%以上的患者能減輕癥狀，但是，受限于正常腦組織的耐受劑量，特別是當腦轉(zhuǎn)移病灶靠近腦干等重要部位時，考慮到危及器官的放射損傷，實行放療時往往達不到所需劑量，影響了疾病的控制率。腦轉(zhuǎn)移瘤對血腦屏障有一定破壞，而放射線作用于腦組織時，可進一步導致血腦屏障功能下降甚至喪失，使顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的血藥濃度達到較高水平。替莫唑胺可有效透過血腦屏障，因此替莫唑胺聯(lián)合全腦放療有進一步提高療效的可能，成為近年來的研究熱點。Gamboa-Vignolle等［5］報道了28例替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效，隨訪至140 d時，放療聯(lián)合替莫唑胺組有96.4%的患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善或消失（單純放療組70.4%，P=0.012），客觀緩解率為78.6%（對照組為48.1%，P=0.005），表明聯(lián)合治療方案較單純?nèi)X放療，提高了反應(yīng)率，明顯改善患者生存質(zhì)量。Schild等［6］對比了替莫唑胺聯(lián)合全腦放療與單純放療治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的療效，聯(lián)合治療的中位生存期為4.3個月（單純放療3.8個月，P=0.5），結(jié)果表明接受替莫唑胺同步放療者有生存獲益趨勢。在非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤方面，研究顯示替莫唑胺化療同步放療客觀緩解率達到37.5%，中位生存期為8個月，患者耐受良好［7］。研究報道的各項指標各異，可能與納入研究的病種不同有關(guān)。Meng［8］就國外替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤隨機對照試驗進行了Meta分析，納入9個隨機對照試驗，共1582例患者，結(jié)果表明替莫唑胺聯(lián)合放療的客觀緩解率較單純放療在統(tǒng)計學上有顯著差異（P=0.009）；而6個月、12個月、18個月、24個月的生存率以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病死率均無統(tǒng)計學差異。Minniti［9］的一項有關(guān)替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的研究得到聯(lián)合治療能顯著改善患者的神經(jīng)癥狀，且無嚴重的毒性反應(yīng)發(fā)生。表明替莫唑胺聯(lián)合全腦放療有較高的客觀緩解率，且可能有助于改善患者的神經(jīng)功能。近年來，國內(nèi)有關(guān)替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究［10］和薈萃分析［11］亦顯示有助于提高患者近期療效。

替莫唑胺聯(lián)合放療同時也伴隨著輕到中度不良反應(yīng)的發(fā)生。一項替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的薈萃分析顯示，放療聯(lián)合替莫唑胺組的客觀緩解率是放療組的1.55倍（P=0.003），同時血液學不良反應(yīng)（3～4度骨髓抑制）的發(fā)生率是單放組的2.47倍（P=0.008），兩組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率相當（P=0.14），未觀察到肝腎功能的損傷，骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均能得到控制，提示替莫唑胺聯(lián)合全腦放療有效地改善了客觀緩解率，但同時也增加了血液學不良反應(yīng)［12］。上述研究表明替莫唑胺聯(lián)合全腦放療在提高客觀緩解率和改善神經(jīng)系統(tǒng)功能方面具有優(yōu)勢，同時增加了血液學不良反應(yīng)，在延長生存期方面的作用仍存在爭議，在使用替莫唑胺聯(lián)合同步放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤時，需定時復查和防治，避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

報道提出放射線具有增加血腦屏障通透性的作用，全腦照射30 Gy后血腦屏障通透性達最高，提示全腦常規(guī)照射30 Gy后可能為最佳化療時機［13］。此外，增加替莫唑胺治療時間或累計劑量有望減少AGT介導的DNA的修復，從而增強替莫唑胺的抗腫瘤活性。因此替莫唑胺聯(lián)合全腦放療后序貫替莫唑胺輔助化療理論上有進一步提高療效的可能。研究表明使用替莫唑胺同步放化療后序貫6周期輔助化療［替莫唑胺：150～200 mg/（m2·d），d1～5/28 d］，中位生存期為12～13個月，患者生存質(zhì)量可獲得顯著提高（P＜0.0001）［14-15］。同樣，楊妤等［16］報道替莫唑胺聯(lián)合全腦放療后序貫6周期輔助化療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的近期治療有效率90.6%，其中完全緩解率28.1%（9/32），部分緩解率62.5%（20/32），中位總生存時間為9.2個月，中位無疾病進展時間為6個月，1年生存率21%。Tom Mikkelsen等［17］在一項前瞻性研究中，探討了替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的最大適宜劑量為95 mg/m2，患者的平均中位生存期僅為4.1個月，與傳統(tǒng)化療劑量（75 mg/m2）相比，增加用藥劑量未能有效延長患者生存期。上述研究提示增加用藥劑量或者替莫唑胺聯(lián)合全腦放療后序貫輔助化療可顯著改善生活質(zhì)量且近期有效率高，而是否有效地延長患者生存時間仍有待進一步的研究。

3　替莫唑胺耐藥性研究及解決策略

腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥是造成腦轉(zhuǎn)移瘤化療失敗的主要原因之一。目前研究替莫唑胺耐藥機制主要為甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（methyl guanine methyl transferase，MGMT）的表達。MGMT作為一種DNA修復蛋白，能將06-meG上的烷基加合物移除到AGT活性部位，即第145位的半胱氨酸殘基上，使細胞DNA得到修復，成為腫瘤耐受烷化劑藥物的主要原因。另外，錯配修復（mismatch repair，MMR）和堿基切除修復（base excision repair，BER）亦是腫瘤細胞對替莫唑胺耐藥的機制。MMR蛋白具有識別DNA損傷并誘導細胞凋亡的功能，一方面能消除突變細胞繼續(xù)生長形成癌細胞，另一方面，細胞MMR的功能完整性影響著細胞對一些抗腫瘤藥物的敏感性，MMR蛋白缺失的腫瘤細胞易出現(xiàn)對替莫唑胺耐受性。BER途徑是去除氧化，甲基化堿基和修復DNA單鏈斷裂的最主要途徑，對維持基因組的穩(wěn)定及抑制腫瘤發(fā)生等生理過程有重要作用。目前研究和應(yīng)用降低替莫唑胺耐藥性的方法主要有：①改進替莫唑胺治療方案或應(yīng)用AGT抑制劑以消耗AGT［14，15，18］；②聯(lián)合應(yīng)用MGMT抑制劑06-（4-bromothenyl）guanine （Lomeguatrib，PaTrin-2），除直接抑制MGMT蛋白的活性外，還可作為06-meG的替代物消耗MGMT［19-20］；③開發(fā)不被MGMT修復的替莫唑胺類似物，Stevens等［17］已合成相關(guān)的類似物并證實了此類化合物不被MGMT修復，這類化合物在進一步的臨床前研究；④聯(lián)合應(yīng)用BER抑制劑。大量的體內(nèi)外實驗［21-22］報道抑制BER通路中的關(guān)鍵酶PARP可以增加替莫唑胺的細胞毒作用，特別對06-meG被MGMT修復或MMR耐受的腫瘤細胞作用更強。

4　展 望

替莫唑胺單藥、聯(lián)合用藥或聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤已逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，有較高的客觀緩解率，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在一定程度上延長患者生存期和提高生存質(zhì)量，無嚴重的不良反應(yīng)，患者多大可以耐受。腦轉(zhuǎn)移瘤異質(zhì)性大，不同原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移瘤對各種治療的反應(yīng)存在差異，另外，患者的年齡，KPS評分，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目以及是否存在顱外轉(zhuǎn)移，均影響的患者的治療效果，個體化綜合治療尤為重要。臨床中慎重選擇可能的獲益人群，以確?；颊咴诩膊顟B(tài)、功能狀態(tài)中獲得最佳治療效果。優(yōu)化替莫唑胺的劑量時間表、與放射治療聯(lián)合治療模式、尋找更多有效地減少耐藥或解決耐藥問題的策略，延長腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期，改善生活質(zhì)量，有可能成為今后研究熱點之一。

［1］Patel M，McCully C，Godwin K，et al.Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of intravenous temozolomide in nonhuman primates［J］.J Neurooncol，2003，61（3）：203-207.

［2］Siena S，Crino L，Danova M，et al.Dose-dense temozolomide regimen for the treatment of brain metastases from melanoma，breast cancer，or lung cancer not amenable to surgery or radiosurgery： a multicenter phase II study［J］.Ann Oncol，2010，21（3）：655-661.

［3］Christodoulou C，Bafaloukos D，Linardou H，et al.Temozolomide（TMZ） combined with cisplatin （CDDP） in patients with brain metastases from solid tumors： a Hellenic Cooperative Oncology Group （HeCOG） Phase II study［J］.J Neurooncol，2005，71（1）：61-65.

［4］Iwamoto FM，Omuro AM，Raizer JJ，et al.A phase II trial of vinorelbine and intensive temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastases［J］.J Neurooncol，2008，8 7（1）：85-90.

［5］Gamboa-Vignolle C，F(xiàn)errari-Carballo T，Arrieta O，et al.Wholebrain irradiation with concomitant daily fixed-dose temozolomide for brain metastases treatment： a randomised phase II trial［J］. Radiother Oncol，2012，102（2）：187-191.

［6］Schild SE，Behl D，Markovic SN，et al.Brain Metastases From Melanoma Is There a Role for Concurrent Temozolomide in Addition to Whole Brain Radiation Therapy？［J］.Am J Clin Oncology-Cancer Clinical Trials，2010，33（6）：633-636.

［7］Wang Q，Jiang Z，Qi X，et al.Whole brain radiation therapy followed by intensity-modulated boosting treatment combined with concomitant temozolomide for brain metastases from non-smallcell lung cancer［J］.Clin Transl Oncol，2014，16（11）：1000-1005.

［8］Meng FL，Zhou QH，Zhang LL，et al.Antineoplastic therapy combined with whole brain radiation compared with whole brain radiation alone for brain metastases： a systematic review and meta-analysis［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（6）：777-787.

［9］Minniti G，Scariongi C，Lanzetta G，et al.Whole brain reirradiation and concurrent temozolomide in patients with brain metastases［J］.J Neurooncol，2014，118（2）：329-334.

［10］尤光賢，文強，蔣先明，等.全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移性腫瘤的臨床療效分析［J］.中華全科醫(yī)學，2014，12（7）：1056-1058.

［11］汪彬彬，張秋寧，田金徽，等.替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的Meta分析［J］.實用腫瘤雜志，2014，29（6）：564-570.

［12］廖愷，畢卓菲，何艷，等.全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的薈萃分析［J］.中華醫(yī)學雜志，2012，92（45）：3199-3203.

［13］曹遠東.全腦常規(guī)照射對血腦屏障功能影響的實驗研究［D］.徐州：徐州醫(yī)學院，2005.

［14］Addeo R，Caraglia M，F(xiàn)aiola V，et al.Concomitant treatment of brain metastasis with whole brain radiotherapy ［WBRT］and temozolomide ［TMZ］is active and improves quality of life［J］. BMC Cancer，2007（7）：18.

［15］Kouvaris JR，Miliadou A，Kouloulias VE，et al.Phase II study of temozolomide and concomitant whole-brain radiotherapy in patients with brain metastases from solid tumors［J］.Onkologie，2007，30（7）：361-366.

［16］楊妤，楊新輝，蘇加利，等.替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效［J］.廣東醫(yī)學，2013，34（7）：1115-1117.

［17］Mikkelsen T，Anderson J，Doyle TJ，et al.Phase I/II dose escalation trial of concurrent temozolomide and whole brain radiation therapy for multiple brain metastasis［J］.J Neurooncol，2010，100（2）：241-247.

［18］Plummer R，Lorigan P，Steven N，et al.A phase II study of the potent PARP inhibitor，Rucaparib （PF-01367338，AG014699），with temozolomide in patients with metastatic melanoma demonstrating evidence of chemopotentiation［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2013，71（5）：1191-1199.

［19］Woolford LB，Southgate TD，Margison GP，et al.The P140K mutant of human O（6）-methylguanine-DNA-methyltransferase（MGMT） confers resistance in vitro and in vivo to temozolomide in combination with the novel MGMT inactivator O（6）-（4-bromothenyl）guanine［J］.J Gene Med，2006，8（1）：29-34.

［20］Zhang J，Stevens MF，Hummersone M，et al.Certain imidazotetrazines escape O6-methylguanine-DNA methyltransferase and mismatch repair［J］.Oncology，2011，80（3/4）：195-207.

［21］Tentori L，Graziani G.Recent approaches to improve the antitumor efficacy of temozolomide［J］.Curr Med Chem，2009，16（2）：245-257.

［22］Leonetti C，Biroccio A，Graziani G，et al.Targeted therapy for brain tumours： role of PARP inhibitors［J］.Curr Cancer Drug Targets，2012，12（3）：218-236.

Research-progression of Temozolomide in Brain Metastasis

WEI Yan， ZHAO Shan-lin
（Department of Medical Oncology， the Eighth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Guangxi Guigang People′s Hospital， Guigang 537100， China）

Brain metastases are most common intracranial malignant tumors in adults， with the progress of tumor treatment means， the better curative effect of malignant tumor and the longer survival time， the incidence of brain metastases increase. That will be serious impact on quality of life. Treatment of brain metastases is limited， radiation therapy is the traditional one. As a new generation of alkylating agent temozolomide， which show antitumor effects by through the blood-brain barrier， widely used in the treatment of glioma. In recent years attempts to using temozolomide therapy metastatic cancer also effective. This paper summarize using temozolomide in the treatment of brain metastases.

Temozolomide； Brain metastasis； Efficacy

R739.41

A

1671-8194（2015）26-0041-03

廣西貴港市科學研究與技術(shù)開發(fā)計劃（合同項目：貴科攻1305016）