陳志高綜述，孫興國、黃潔審校

心力衰竭相關(guān)異常呼吸的新機制、臨床意義及治療策略

陳志高綜述，孫興國、黃潔審校

心力衰竭（心衰）相關(guān)異常呼吸是心衰常見的合并癥，可在靜息或運動狀態(tài)發(fā)生。在整體整合生理醫(yī)學(xué)理論體系下，心衰患者循環(huán)功能減退是異常呼吸出現(xiàn)的主要機制。異常呼吸的出現(xiàn)會對心衰患者的生存率、二次住院率、活動耐量和心律等產(chǎn)生不利影響。包括藥物、呼吸機輔助呼吸等多種治療方法仍處于初期探索階段，目前療效尚不肯定，臨床應(yīng)用有限。心衰相關(guān)異常呼吸亟待更加深入的研究。

心力衰竭；異常呼吸；整體整合生理醫(yī)學(xué)

1 概述

心力衰竭（心衰）患者常常出現(xiàn)異常呼吸，表現(xiàn)為呼吸過程中潮氣量呈周期性改變，甚至出現(xiàn)呼吸暫停，與心衰狀態(tài)下機體呼吸調(diào)控異常有關(guān)。文獻中對心衰相關(guān)異常呼吸的描述包括：陳-施呼吸、中樞性睡眠呼吸暫停、震蕩呼吸、周期性呼吸等。心衰相關(guān)異常呼吸可發(fā)生在靜息或運動狀態(tài)中，其發(fā)生率在不同的報道中差異較大：靜息狀態(tài)下發(fā)生率為16%～74%[1-10]，其中凌晨4點及下午2點和6點為高發(fā)時間點[1]；運動狀態(tài)下平均發(fā)生率為26.6%[11]，最高可達51%[12]。靜息狀態(tài)下出現(xiàn)異常呼吸的心衰患者以男性多見[2-6]。C反應(yīng)蛋白、心房利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP）、N末端B型利鈉肽原與靜息狀態(tài)下心衰相關(guān)異常呼吸有一定相關(guān)性[2,7,8]。左心室射血分數(shù)值較低、左心室舒張末期內(nèi)徑較大、左心房前后徑較大和紐約心臟協(xié)會心功能分級較差的心衰患者易在靜息狀態(tài)出現(xiàn)異常呼吸[3，4,6,8，9]。ANP＞3 024 pg/ml及BNP＞210 pg/ml對預(yù)測夜間靜息狀態(tài)下異常呼吸的特異性和敏感性較高[4]，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是其獨立危險因素[5]。男性及紐約心臟協(xié)會心功能分級較差的心衰患者易出現(xiàn)運動狀態(tài)下異常呼吸，右心室射血分數(shù)和心臟指數(shù)降低及肺動脈壓力升高與運動狀態(tài)下異常呼吸相關(guān)[13,14]。

2 心力衰竭相關(guān)異常呼吸的發(fā)生機制

傳統(tǒng)的睡眠醫(yī)學(xué)認為，心衰患者存在交感神經(jīng)活性增強、心功能減退所致的體循環(huán)時間延遲，慢性過度通氣導(dǎo)致的PaCO2降低、肺循環(huán)淤血、肺動脈高壓[15]，上述因素共同作用，引起中樞及外周呼吸調(diào)節(jié)功能異常，進而導(dǎo)致呼吸穩(wěn)態(tài)喪失。但上述理論未能從根本上對異常呼吸產(chǎn)生的機制進行合理解釋。

整體整合生理醫(yī)學(xué)新理論體系建立后，對心衰相關(guān)異常呼吸的機制有了更深入的闡述[16-19]。 在神經(jīng)體液調(diào)控下，呼吸和血液循環(huán)共同為全身細胞代謝提供所需的氧氣和能量物質(zhì)，因此呼吸和血液循環(huán)調(diào)控是一體化且相互依存的。動脈血中氧氣和二氧化碳分壓非恒定值，是隨著呼吸周期而呈現(xiàn)逐漸升高、后又逐漸降低的波浪型信號，這是呼吸調(diào)控的主信號。該呼吸調(diào)控信號在肺循環(huán)形成，左心室收縮射血為該信號由肺循環(huán)進入體循環(huán)動脈，進而刺激呼吸感受器（外周、中樞）提供動力。正常情況下，肺部氣體交換后所形成的波浪式信號到達體循環(huán)時，其振幅已有所減低。左心室射血分數(shù)為25%的心衰患者體循環(huán)動脈信號幅度不足左心室射血分數(shù)75%的正常人群的一半。動脈連續(xù)血氣分析數(shù)據(jù)證實了上述現(xiàn)象，并基于此形成了新假說：一個正常呼吸信號經(jīng)過功能衰竭心臟變成了低信號，減弱了對外周化學(xué)感受器（快反應(yīng)感受器）的刺激，使下一次呼吸減弱，形成了低通氣；但由于中樞呼吸感受器（慢反應(yīng)感受器）感受的仍然是半分鐘之前的過度通氣信號（高氧、低二氧化碳），而不是當(dāng)前的低通氣信號，呼吸中樞更受抑制，進而導(dǎo)致通氣進一步下降，直至導(dǎo)致呼吸停止。此后，當(dāng)慢反應(yīng)感受器逐漸感受到低通氣信號（低氧、高二氧化碳血癥）時開始刺激呼吸，形成過度通氣，即開始新一輪的循環(huán)。動脈血氣波浪式信號的衰減現(xiàn)象以及外周快反應(yīng)感受器和中樞慢反應(yīng)感受器對呼吸信號感受的“時相差異”共同構(gòu)成了心衰患者周期性異常呼吸形成的核心機制。

心衰相關(guān)異常呼吸新機制強調(diào)了循環(huán)系統(tǒng)在呼吸調(diào)控中的重要作用，為心衰相關(guān)異常呼吸治療方面的手段革新提供了可能，即從單一針對心臟或肺臟的治療向心肺一體化的治療轉(zhuǎn)化。呼吸循環(huán)一體化理念的提出是人體整合醫(yī)學(xué)在呼吸調(diào)控方面的探索，為其他多器官整體整合生理醫(yī)學(xué)研究提出了新的思路。

3 異常呼吸對心力衰竭患者的影響

3.1 死亡率

（1）合并日間靜息狀態(tài)下異常呼吸的心衰患者長期（＞10個月）總體死亡率顯著升高,但短期（＜10個月）死亡率未升高[6]。呼吸異常的時間≥10%日間時間是心衰患者36個月內(nèi)死亡的獨立危險因素[1]。（2）運動狀態(tài)下異常呼吸是心衰患

者短期（≤6個月）心血管死亡的獨立預(yù)測因子[12]。有研究顯示，這類患者心原性猝死發(fā)生率高，運動狀態(tài)下異常呼吸預(yù)測心原性猝死的敏感性為75%，特異性可達100%[20]。（3）睡眠時異常呼吸對心衰患者預(yù)后的影響仍然存在爭議。數(shù)項研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時異常呼吸對心衰患者的生存率無顯著影響[1,4,9]。但Lanfranchi等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，隨訪28個月時，呼吸暫停/低通氣指數(shù)（AHI指數(shù)，即每小時出現(xiàn)的呼吸暫停/低通氣次數(shù)）＞30/h的心衰患者死亡率明顯升高，若AHI＞30/h同時左心房前后徑≥25 cm，死亡率可高達75%。（4）研究表明，心肺運動試驗指標與心衰相關(guān)異常呼吸相結(jié)合，對心衰患者預(yù)后的評估價值明顯增強[12]。二氧化碳斜率（VE/VCO2）最低值≥155%預(yù)計值的心衰患者隨訪至6個月時，生存率顯著降低，住院率顯著升高；如果心衰患者VE/VCO2最低值≥155%預(yù)計值同時合并心衰相關(guān)異常呼吸，則6個月生存率會進一步降低，而住院率進一步升高。VE/VCO2最低值≥155%預(yù)計值與異常呼吸聯(lián)合預(yù)測心衰患者死亡的比值比（OR）為38.9，明顯高于VE/VCO2最低值≥155%預(yù)計值單獨預(yù)測的OR值（9.4）。

3.2 心律失常

出現(xiàn)異常呼吸的心衰患者心電圖平均RR間期較短，室性心律失常發(fā)生率高，需要心臟再同步化除顫器治療的患者比例高。夜間室上性異位搏動及全天陣發(fā)性室性心動過速發(fā)生率與AHI指數(shù)呈正相關(guān)[6,8]。

3.3 活動耐量

心衰相關(guān)異常呼吸對患者活動耐量的影響存在爭議。乏力是合并異常呼吸的心衰患者的常見癥狀，但缺乏特異性[5]。心肺運動試驗和6 min步行試驗評估活動耐量更準確。Rouveny等[21]研究發(fā)現(xiàn)，合并睡眠異常呼吸的心衰患者心肺運動試驗峰值氧耗量顯著降低，VE/VO2明顯升高； 但Bitter等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，該類患者的峰值氧耗量并無明顯降低，6 min步行距離也無明顯縮短。在運動狀態(tài)下異常呼吸對活動耐量的影響上，Kato等[22]研究發(fā)現(xiàn)，呼吸過程中潮氣量周期性改變的波長與峰值氧耗量呈顯著負相關(guān)，與VE/VCO2呈顯著正相關(guān)。

3.4 二次住院率

Khayat等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，在總體死亡率相似的前提下，睡眠時異常呼吸是心衰患者6個月內(nèi)再次入院的獨立危險因素，比不合并此類異常呼吸的心衰患者高43%～50%。

3.5 可能產(chǎn)生的有利影響

Naughton[23]認為，心衰患者出現(xiàn)異常呼吸可以視為機體的一種代償機制：異常呼吸能將呼氣末肺容量增加0.1～1.5 L，進而增加氧氣貯備；深大呼吸能夠刺激迷走神經(jīng)，減輕交感興奮；伴隨異常呼吸而出現(xiàn)的呼吸性堿中毒能夠改善心肌供氧（何爾登效應(yīng)）、減少乳酸生成；此類心衰患者胸內(nèi)壓較正常人變化更大，有增加心輸出量和防止心衰相關(guān)肺泡崩解的作用；異常呼吸能將呼氣末正壓提高5～10 mmHg，產(chǎn)生類似支氣管擴張劑的作用；低氧血癥能促進血紅蛋白合成，有潛在改善心衰患者貧血的作用；強弱不等的呼吸能減少心衰患者呼吸肌做功，避免呼吸肌疲勞。但上述可能存在的有利影響僅限于理論推測，尚未得到實驗室和臨床研究證實。

4 心衰相關(guān)異常呼吸的治療策略

4.1 藥物治療

（1）β受體阻滯劑：研究較多的β受體阻滯劑為卡維地洛和美托洛爾。存在睡眠呼吸異常的心衰患者接受卡維地洛治療后AHI指數(shù)顯著下降，卡維地洛使用劑量與AHI指數(shù)呈負相關(guān)，不使用卡維地洛是心衰患者睡眠呼吸異常的獨立危險因素。美托洛爾同樣有降低AHI指數(shù)的作用[24]。（2）乙酰唑胺：乙酰唑胺能通過提高PaCO2刺激呼吸，輕度利尿作用有利于減輕肺淤血。乙酰唑胺能夠減少心衰患者睡眠或運動狀態(tài)下異常呼吸的發(fā)生率，改善睡眠時缺氧狀況，提高整體睡眠質(zhì)量，減輕患者日間疲勞感。但乙酰唑胺同時提高了化學(xué)感受器對CO2的敏感性，長久來看不利于穩(wěn)定呼吸的維持[25]。（3）茶堿：茶堿能夠興奮呼吸中樞，短期（5～7 d）應(yīng)用能降低心衰患者的AHI指數(shù)，改善血氧飽和度，但不能提高睡眠質(zhì)量和減少夜間覺醒次數(shù)，對患者的心功能也無改善作用。目前仍缺乏茶堿長期應(yīng)用于合并異常呼吸的心衰患者及治療相關(guān)副作用的研究[26]。（4）西地那非：西地那非是磷酸二酯酶-5抑制劑，通過增加血液中一氧化碳含量，舒張肺動脈進而降低肺動脈壓力。一項針對合并運動狀態(tài)下異常呼吸的心衰患者的研究表明，西地那非不僅可顯著降低肺動脈壓力，還在6個月和1年時分別使84%及94%的心衰患者的呼吸趨于正常，同時增強了患者的活動耐量[13]。

4.2 二氧化碳吸入

心衰患者異常呼吸的形成與過度通氣所致血液PaCO2濃度降低有關(guān)，通過計算機程序在患者呼吸最強時段予1%～4%的CO2吸入治療，通過升高PaCO2水平可以減少睡眠時異常呼吸的發(fā)生，還能改善患者的血氧飽和度[27]。運動狀態(tài)下異常呼吸的心衰患者吸入1%～2%的CO2，異常呼吸顯著減少[25]。

4.3 無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸

（1）持續(xù)性正壓通氣（CPAP）：CPAP只對約50%合并睡眠呼吸異常的心衰患者有效，CPAP對通氣時間與通氣時間和呼吸暫停時間總和的比值＞0.7的患者療效更好，AHI指數(shù)、心衰嚴重程度不能預(yù)測治療有效性[28]。每天至少6 h的長期CPAP治療能在3個月內(nèi)顯著降低患者的AHI指數(shù)，提高血氧飽和度及左心室射血分數(shù)，降低血漿去甲腎上腺素水平，但不能降低ANP水平或提高活動耐量、睡眠質(zhì)量及減少心衰患者住院率；另外，CPAP治療不能改善合并睡眠呼吸異常的心衰患者的生存率[29]。（2）適應(yīng)性正壓通氣（ASV）：ASV可根據(jù)心衰患者周期性呼吸過程中氣道壓力而調(diào)節(jié)呼吸機所給予的正壓水平。與CPAP相比，ASV可有效減少呼吸過程中的潮氣量變異，進而抑制交感神經(jīng)興奮，在降低AHI指數(shù)上效果更顯著，同時在提高心衰患者活動耐量、睡眠質(zhì)量以及改善全因死亡率方面更有優(yōu)勢[30,31]。

4.4 膈肌起搏治療

通過放置導(dǎo)管電極至右側(cè)頭臂靜脈、上腔靜脈或左側(cè)心包膈靜脈，以恒定電流（7～10 mA）對左側(cè)或右側(cè)膈神經(jīng)進行持續(xù)刺激，引起膈肌收縮。該治療方法應(yīng)用于睡眠呼吸異常的心衰患者時，能夠提高血氧飽和度、減慢呼吸頻率和心率、改善過度通氣、降低AHI指數(shù)。短期進行膈肌起搏治療不會產(chǎn)生局部肌肉異常收縮、血壓波動及疼痛等不良反應(yīng)，但可能誘發(fā)室性心動過速和血栓形成[32]。這種治療方法目前仍在短期試驗階段，缺乏臨床長期應(yīng)用經(jīng)驗。

4.5 運動訓(xùn)練

Zurek等[33]對合并運動狀態(tài)下異常呼吸的心衰患者進行了為期3個月的運動訓(xùn)練，具體為：每周3次45 min的踏車

和健美操運動，以達到60%～80%峰值氧耗量為運動限量。71.2%的心衰患者的異常呼吸得到了逆轉(zhuǎn)，同時其心功能及活動耐量得到改善。

5 總結(jié)

心衰相關(guān)異常呼吸對患者存在不利影響，但在臨床實踐中尚未得到充分重視，目前仍然需要開展關(guān)于心衰相關(guān)異常呼吸流行病學(xué)、心衰相關(guān)異常呼吸對預(yù)后的影響及其治療策略的研究，從而進一步發(fā)展和完善心衰的病情評估和治療體系。

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2015-05-24）

（編輯：朱柳媛）

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃） 課題（2012AA021009）；國家自然科學(xué)基金醫(yī)學(xué)科學(xué)部面上項目（81470204）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室國家心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)中心

陳志高 碩士研究生 主要研究方向為心血管內(nèi)科學(xué) Email：czg037168760529@163.com 通訊作者：黃潔 Email：huangjie@medmai.com.cn

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A

1000-3614（2015）11-1128-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.11.023