李 馳

（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100006）

亞低溫治療胎齡＞35周齡新生兒缺氧缺血性腦病的研究進(jìn)展

李 馳

（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100006）

新生兒缺氧缺血性腦病是臨床常見(jiàn)的腦損傷疾病之一，主要病變?yōu)闄C(jī)體腦組織水腫、軟化、壞死和出血，是引起新生兒窒息的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是造成新生兒神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的常見(jiàn)疾病之一。國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道表明，亞低溫療法是新生兒缺氧缺血性腦病的一種治療新手段，對(duì)機(jī)體腦血流有顯著的調(diào)節(jié)作用，可降低腦氧代謝率并有效改善細(xì)胞能量代謝，還可減少興奮性氨基酸的釋放和氧自由基的生成。亞低溫療法在減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載和增加神經(jīng)元泛素合成的同時(shí)，還會(huì)減少神經(jīng)元壞死和凋亡，有效促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的恢復(fù)，進(jìn)而減少腦梗死的面積，達(dá)到降低顱內(nèi)壓和減輕腦水腫的目的。亞低溫療法不會(huì)對(duì)機(jī)體血壓、pH值、血糖、血氧分壓造成影響，不會(huì)造成機(jī)體其他器官的損傷，具有較高的安全性。

亞低溫；胎齡；新生兒缺氧缺血性腦病

為了探討亞低溫治療胎齡＞35周齡新生兒缺氧缺血性腦病的效果，開展了此次研究，報(bào)道如下。

1　新生兒缺氧缺血性腦病研究背景

新生兒缺氧缺血性腦病屬于進(jìn)展性綜合征的一種，患兒在出生后可首先出現(xiàn)短暫性腦氧和代謝恢復(fù)，然后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生繼發(fā)性的腦代謝損傷，這為疾病的治療提高了時(shí)間保證。首先要了解新生兒缺氧缺血性腦病進(jìn)展中的各個(gè)階段，具體如下：

1.1機(jī)體缺血神經(jīng)元的原發(fā)損傷期：在新生兒缺氧缺血性腦病的代償階段，機(jī)體內(nèi)血流會(huì)得到重新分布，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血供尤為重要。

1.2腦水腫恢復(fù)后機(jī)體神經(jīng)元代謝的潛伏期：在機(jī)體缺血神經(jīng)元的原發(fā)損傷期后30～60 min，機(jī)體腦血流會(huì)快速恢復(fù)正常，而興奮性氨基酸的蓄積則緩解較為緩慢，同時(shí)神經(jīng)組織的氧化代謝也僅能得到部分恢復(fù)，長(zhǎng)時(shí)間的缺氧會(huì)造成細(xì)胞毒性水腫不斷減小或消失，而缺氧后的神經(jīng)元會(huì)進(jìn)入一個(gè)相對(duì)不穩(wěn)定的潛伏期，在這個(gè)時(shí)期神經(jīng)細(xì)胞的代謝多為毒性代謝，容易引發(fā)較為嚴(yán)重的遲發(fā)損傷，例如級(jí)聯(lián)瀑布與凋亡機(jī)制。

1.3機(jī)體難逆性遲發(fā)能量的衰竭期：腦水腫恢復(fù)后機(jī)體神經(jīng)元代謝的潛伏期達(dá)到15 h以后，在炎性因子和凋亡信號(hào)的誘導(dǎo)下，機(jī)體腦細(xì)胞會(huì)發(fā)生不同程度的級(jí)聯(lián)瀑布，使得細(xì)胞毒性水腫程度加劇，而氧化代謝也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重障礙，線粒體功能明顯失活，機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的色素C會(huì)大量釋放，然后活化下游caspase家族，促進(jìn)神經(jīng)元的凋亡。這種狀態(tài)容易引發(fā)患兒發(fā)生肌張力改變、意識(shí)障礙、原始反應(yīng)改變、驚厥、腦干反應(yīng)等。

2　亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的機(jī)制研究

2.1亞低溫影響細(xì)胞外損傷因子的作用機(jī)制：在機(jī)體缺血神經(jīng)元的原發(fā)損傷期，細(xì)胞外興奮性氨基酸、炎性因子的聚集、自由基的影響下，鈣泵失活而造成了鈣超載，亞低溫療法下會(huì)對(duì)機(jī)體細(xì)胞外的炎性反應(yīng)因子IL-6形成強(qiáng)效的抑制，同時(shí)強(qiáng)化了S-100B蛋白的功效，可協(xié)同亞低溫共同實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體缺血后神經(jīng)元胞外IL-6的抑制作用。

2.2亞低溫影響細(xì)胞質(zhì)內(nèi)傳導(dǎo)途徑的作用機(jī)制：亞低溫療法可引發(fā)Bcl-2實(shí)現(xiàn)超表達(dá)，起到強(qiáng)效抑制線粒體CytC釋放的作用，進(jìn)而抑制了caspase-3的激活和表達(dá)，這種狀態(tài)可有效保護(hù)機(jī)體發(fā)生缺血后的神經(jīng)元不受損傷，同時(shí)亞低溫療法也在一定程度上依賴于研究對(duì)象的具體情況和原發(fā)疾病的病癥程度。長(zhǎng)時(shí)間的腦缺血狀態(tài)不僅會(huì)激活CytC-caspase-3途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可能抑制機(jī)體內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶中p38MAPK的有效表達(dá)，其中酪氨酸蛋白激酶可誘發(fā)細(xì)胞凋亡，通過(guò)亞低溫療法可明顯緩解腦缺血狀態(tài)，進(jìn)而抑制該基因的表達(dá)。

2.3亞低溫影響核內(nèi)基因的作用機(jī)制：在缺血神經(jīng)元內(nèi)P53基因受到了磷酸化途徑的影響，表達(dá)明顯上調(diào)，亞低溫療法作用于機(jī)體后，可有效改變P53基因的表達(dá)，通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，減輕機(jī)體內(nèi)Bcl-2基因的特異性表達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)Bax基因的活化和轉(zhuǎn)錄，實(shí)現(xiàn)亞低溫療法對(duì)核內(nèi)基因的有效調(diào)節(jié)。

3　亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的關(guān)鍵問(wèn)題

在亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病時(shí)，常遇到如下問(wèn)題：

3.1亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的開始時(shí)間問(wèn)題：在機(jī)體腦缺血發(fā)生90 min內(nèi)實(shí)施亞低溫療法，持續(xù)治療72 h，機(jī)體腦皮層的細(xì)胞毒性水腫出現(xiàn)明顯縮小，且腦梗死面積與神經(jīng)元丟失也顯著下降，采用延遲治療，等到缺血時(shí)間為8.5 h時(shí)，機(jī)體已經(jīng)失去了神經(jīng)保護(hù)，因而治療新生兒缺氧缺血性腦病的最佳時(shí)機(jī)應(yīng)該控制在第2次能量衰竭之前，即繼發(fā)性能量衰竭之前，且越早開展治療，效果越好。

3.2亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的持續(xù)時(shí)間問(wèn)題：由于亞低溫持續(xù)時(shí)間的治療效果與神經(jīng)保護(hù)機(jī)制呈現(xiàn)了顯著的正相關(guān)，因而延長(zhǎng)亞低溫的治療時(shí)間可顯著擴(kuò)大新生兒缺氧缺血性腦病的治療效果。如果治療的時(shí)間過(guò)短，僅是疾病的延遲，而不能有效阻斷神經(jīng)元的死亡，而長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)亞低溫治療可以有效保護(hù)機(jī)體的神經(jīng)元，緩解并消除繼發(fā)性能量衰竭的發(fā)生。

3.3亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的方法：新生兒缺氧缺血性腦病患者的降低腦溫的方法為頭部降溫和全身降溫。全身降溫可顯著降低腦溫到達(dá)預(yù)期溫度，而機(jī)體的腦內(nèi)溫度梯度消失，增加了潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。頭部降溫可保證腦和軀干的溫度梯度，使得頭部消失了寒冷的收縮應(yīng)答，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生概率，具有較高的安全性。選擇頭部降溫可有效降低腦組織的溫度，具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用。

3.4亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的溫度控制：降低腦部溫度3～5 ℃，即保證腦部溫度在32～34 ℃即可有效保護(hù)機(jī)體的神經(jīng)元。如果溫度較低，可引發(fā)多種不良反應(yīng)。34 ℃下保護(hù)機(jī)體神經(jīng)元的效果最佳，對(duì)于亞低溫療法保護(hù)腦情況來(lái)講，溫度閾值可能與機(jī)體腦損傷的病癥程度有關(guān)。因而要全盤考慮腦的保護(hù)機(jī)制和溫度控制，最佳溫度適宜在34 ℃。

4　總　結(jié)

亞低溫療法是新生兒缺氧缺血性腦病的一種治療新手段，對(duì)機(jī)體腦血流有顯著的調(diào)節(jié)作用，可降低腦氧代謝率并有效改善細(xì)胞能量代謝，還可減少興奮性氨基酸的釋放和氧自由基的生成。亞低溫療法在減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載和增加神經(jīng)元泛素合成的同時(shí)，還會(huì)減少神經(jīng)元壞死和凋亡，有效促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的恢復(fù)，進(jìn)而減少腦梗死的面積，達(dá)到降低顱內(nèi)壓和減輕腦水腫的目的。亞低溫療法不會(huì)對(duì)機(jī)體血壓、pH值、血糖、血氧分壓造成影響，不會(huì)造成機(jī)體其他器官的損傷，具有較高的安全性。

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