復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

卵巢癌患者血液高凝狀態(tài)臨床研究進展

馮征，溫灝，吳小華

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

卵巢癌患者的靜脈血栓發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他婦科腫瘤，約20%以上的卵巢癌患者存在高凝狀態(tài)。腫瘤可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，而凝血功能的過度激活也極大地促進腫瘤的進展，是影響患者預(yù)后的重要因素。近年來，高凝狀態(tài)逐漸成為卵巢癌研究領(lǐng)域的新熱點，本文將對卵巢癌患者高凝狀態(tài)的形成機制、臨床意義及相關(guān)治療進展進行綜述。

卵巢癌；高凝狀態(tài)；白細(xì)胞介素-6

腫瘤患者的血液往往處于高凝狀態(tài)，有并發(fā)血栓性疾病的潛在風(fēng)險。腫瘤可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，而凝血功能的過度激活也極大地促進腫瘤的進展，是影響患者預(yù)后的重要因素［1-3］。在婦科腫瘤中，卵巢癌患者的靜脈血栓發(fā)生率超過4%，遠(yuǎn)高于其他婦科腫瘤(HR=2.8，95%CI：1.6～5.0)［4-5］，約超過20%的初診卵巢癌患者存在血小板增多、纖維蛋白原水平增高及凝血系統(tǒng)異常激活［6-8］。近年來，高凝狀態(tài)逐漸成為卵巢癌研究領(lǐng)域的新熱點，本文將對卵巢癌患者高凝狀態(tài)的形成機制、臨床意義及相關(guān)治療進展進行綜述。

1 卵巢癌患者高凝狀態(tài)及其臨床意義

1.1 血小板增多癥

卵巢癌患者的平均血小板水平顯著高于卵巢良性腫瘤患者和健康人群［9］。在文獻報道中，20%～30%的初診卵巢癌患者存在血小板增多癥(血小板＞400×109/L)，并且與卵巢癌患者的臨床特征及預(yù)后存在顯著關(guān)聯(lián)［6-7,9］。Allensworth等［6］分析了578例卵巢癌患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，與血小板正常者相比，存在血小板增多癥的患者其腫瘤負(fù)荷更大，更易出現(xiàn)腹水(OR：2.10～6.24)及盆腹腔臟器累及，晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)所占比例也更高(OR：1.45～7.23)。Ma等［9］對182例卵巢癌患者的血小板相關(guān)指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系進行探索分析后發(fā)現(xiàn)，血小板增多癥的患者較血小板正常者，手術(shù)獲得滿意減瘤的比例更低(20.98% vs79.02%，P=0.032)，且具有更短的中位疾病進展時間(progression free survival，PFS)(24個月 vs 39個月，P=0.001)及總生存時間(overall survival，OS)(32個月 vs 46個月，P=0.004)。此外，Cohen等［10］對107例接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)前存在血小板增多癥的患者較正常者，減瘤手術(shù)不滿意(殘余病灶≥1 cm)的比例更高(69% vs 7%，P=0.000 1)，且具有更短的中位OS(33個月 vs 46個月，P=0.004)。

1.2 高纖維蛋白原血癥

在文獻報道中，約40%的初治卵巢癌患者存在高纖維蛋白原血癥(纖維蛋白原＞4.0 g/L)，且與卵巢癌的臨床特征及治療結(jié)局存在密切相關(guān)［11-12］。一項納入422例卵巢癌患者的多中心研究表明，晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)的術(shù)前平均纖維蛋白原顯著高于早期患者(Ⅰ～Ⅱ期)(P=0.01)，減瘤手術(shù)不滿意(殘余病灶＞2 cm)患者的術(shù)前平均纖維蛋白原水平顯著高于減瘤滿意的患者(492.8 mg/dL vs 445.0 mg/dL，P＜0.01)，并且術(shù)前纖維蛋白原水平升高是卵巢癌患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測指標(biāo)(HRPFS：1.1～1.5，P＜0.001；HROS：1.1～1.7，P=0.002)［13］。

1.3 凝血系統(tǒng)異常激活

凝血系統(tǒng)異常激活是卵巢癌患者腫瘤伴隨綜合征的重要表現(xiàn)之一，其在臨床上主要表現(xiàn)為靜脈血栓形成及凝血功能檢測指標(biāo)的異常。靜脈血栓形成是卵巢癌患者凝血功能異常激活最直接的表現(xiàn)。Abu Saadeh等［14］對單中心診治的344例初治卵巢癌患者的靜脈血栓發(fā)生率進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，33例(9.7%)患者于不同的治療階段被診斷患有靜脈血栓，其中11例患者術(shù)前便存在靜脈血栓，且患有靜脈血栓患者較未患靜脈血栓患者平均OS更短(34.8個月 vs 55.8個月，P＜0.001)。

D-二聚體［15-16］、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)［17］、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)［8］、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)［8］等是反映機體凝血系統(tǒng)激活的重要指標(biāo)，卵巢癌患者均可出現(xiàn)上述檢測結(jié)果的異常，并與患者不良的預(yù)后結(jié)局存在一定的相關(guān)性。Amirkhosravi等［16］對95例卵巢腫瘤患者(75例良性腫瘤和20例卵巢癌)及30名健康對照者進行對比研究后發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者的D-二聚體水平明顯高于卵巢良性腫瘤患者及健康人群(P＜0.005)。Koh等［15］隨訪了35例初治卵巢癌患者后發(fā)現(xiàn)，治療前D-二聚體升高的患者死亡率高于D-二聚體正常者(P=0.008)。然而，其他研究卻未能得出一致結(jié)論［8,12］。Sawaguchi等［17］對34例卵巢癌及15例卵巢良性腫瘤患者進行研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者FDP水平高于卵巢良性腫瘤患者(P＜0.01)。Tas等［8］對比33例卵巢癌患者及23名健康對照者的凝血功能檢測指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者的PT和APTT均較健康人群顯著延長，且PT延長的患者預(yù)后顯著不良，而APTT與預(yù)后間無顯著關(guān)聯(lián)。

上述研究結(jié)果表明，合并高凝狀態(tài)的卵巢癌患者，其瘤荷更大、預(yù)后更差，需要更有針對性的治療。

2 卵巢癌與血小板及凝血系統(tǒng)間的相互作用

2.1 卵巢癌導(dǎo)致高凝狀態(tài)

白細(xì)胞介素-6(interleukn-6，IL-6)對卵巢癌患者形成高凝狀態(tài)起到關(guān)鍵作用。既往研究認(rèn)為，在腫瘤微環(huán)境炎性反應(yīng)過程中，巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生了大量IL-6從而刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生纖維蛋白原［18］。最近，Stone等［7］通過體內(nèi)試驗證實，卵巢癌細(xì)胞可以直接分泌IL-6促進肝細(xì)胞生成促血小板生成素，從而導(dǎo)致血小板增多癥的發(fā)生。另外，基礎(chǔ)研究還證實，卵巢癌細(xì)胞既可直接產(chǎn)生促凝物質(zhì)將凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟笍亩せ钅到y(tǒng)，亦可通過產(chǎn)生細(xì)胞因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞釋放組織因子從而間接激活凝血途徑［1］。

2.2 高凝狀態(tài)促進卵巢癌發(fā)展

研究表明，腫瘤細(xì)胞可與凝血物質(zhì)結(jié)合形成瘤栓使其免受自然殺傷細(xì)胞攻擊，血小板通過釋放血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)等促血管生成因子可以促進腫瘤新血管的生成［1,19］。此外，血小板還可通過釋放轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-beta，TGF-β)以及激活腫瘤細(xì)胞NF-κB信號通路促進腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［2］。而凝血系統(tǒng)其他成分在腫瘤血管生成和浸潤轉(zhuǎn)移中亦起到一定作用，但具體機制仍不明確，有待進一步研究［1］。

3 高凝狀態(tài)與卵巢癌治療

3.1 針對高凝狀態(tài)的治療

目前，在乳腺癌、胰腺癌、肺癌等腫瘤中，一些基礎(chǔ)及臨床研究初步提示，包括低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷等在內(nèi)的抗凝、抗血小板藥物治療可能起到一定的抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及改善患者生存的作用，但其具體機制及臨床應(yīng)用價值仍有待進一步明確［20-23］。

在卵巢癌中，有關(guān)抗凝、抗血小板藥物治療的研究報道相對較少。Elit等［24］曾開展了一項在初治卵巢癌患者中化療聯(lián)合低分子肝素的Ⅱ期臨床試驗，但因患者收集困難，試驗被迫提前終止?？鼓?、抗血小板藥物在卵巢癌治療中的價值仍有待進一步研究。

3.2 抗血管生成治療

卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展均伴隨著新生血管的生成，而抑制腫瘤血管生成的治療目前已經(jīng)成為卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。Verheul等［25］通過體內(nèi)、外試驗研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗可被血小板攝取，并中和其α顆粒中的VEGF。Tuncel等［26］在43例有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案，發(fā)現(xiàn)低平均血小板容積(mean platelet volume，MPV)組較高MPV組患者更能從貝伐珠單抗治療中獲益(HR：0.174～0.986，P=0.04)。高MPV提示血小板生成增多，而新生血小板往往體積較大，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有較多活性物質(zhì)，可以起到促進腫瘤發(fā)展的作用。目前，尚無文獻報道凝血系統(tǒng)異常激活對抗血管生成治療的影響。

3.3 抗IL-6靶向治療藥物

IL-6在卵巢癌高凝狀態(tài)的形成中起到關(guān)鍵作用，抑制IL-6作用可能起到一定的抗腫瘤作用。目前，已有研究者將抗IL-6靶向治療藥物應(yīng)用于動物模型及臨床試驗中。Coward等［27］報道IL-6單克隆抗體siltuximab在體外試驗中可抑制卵巢癌細(xì)胞株釋放IL-6，且在動物模型中可抑制卵巢癌細(xì)胞生長、血管生成。研究者進一步在一項Ⅱ期臨床試驗中評估siltuximab的療效［27］。共18例鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者入組該研究，接受每2周1次siltuximab 5.4 mg/kg靜脈注射治療，1例患者出現(xiàn)部分緩解，4例患者疾病穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)達6個月以上，中位PFS為12周，中位OS為49周。IL-6與IL-6受體α結(jié)合后需要通過gp130介導(dǎo)其細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而sgp130Fc作為gp130的可溶性片段，可以負(fù)反饋地抑制IL-6介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)。Lo等［28］研究發(fā)現(xiàn)，注射sgp130Fc可抑制小鼠模型卵巢癌的生長及血管生成，且紫杉醇聯(lián)合sgp130Fc較紫杉醇單藥具有更強的腫瘤抑制作用(P＜0.05)。目前，在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，IL-6受體單抗tocilizumab聯(lián)合卡鉑和(或)脂質(zhì)體多柔比星的Ⅱ期臨床試驗正在進行中。

4 總結(jié)與展望

高凝狀態(tài)是卵巢癌腫瘤伴隨綜合征的主要表現(xiàn)之一，是卵巢癌疾病發(fā)展的結(jié)果，其本身又可促進疾病的進展。臨床上對高凝狀態(tài)的評估，可以反映卵巢癌患者的腫瘤負(fù)荷，并對治療結(jié)局起到一定的預(yù)測作用。針對高凝狀態(tài)本身及其形成過程中關(guān)鍵因子IL-6的治療，有望成為改善卵巢癌治療現(xiàn)狀的新突破點、新靶點。

［1］ WANG X, WANG E, KAVANAGH J J, et al. Ovarian cancer, the coagulation pathway, and inflammation［J］. J Transl Med, 2005, 3: 25-25.

［2］ LABELLE M, BEGUM S, HYNES R O. Direct signaling between platelets and cancer cells induces an epithelialmesenchymal-like transition and promotes metastasis［J］. Cancer Cell, 2011, 20(5): 576-590.

［3］ GAY L J, FELDING-HABERMANN B. Contribution of platelets to tumour metastasis［J］. Nat Rev Cancer, 2011, 11(2): 123-134.

［4］ RODRIGUEZ A O, WUN T, CHEW H, et al. Venous thromboembolism in ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol, 2007, 105(3): 784-790.

［5］ PEEDICAYIL A, WEAVER A, LI X, et al. Incidence and timing of venous thromboembolism after surgery for gynecological cancer［J］. Gynecol Oncol, 2011, 121(1): 64-69.

［6］ ALLENSWORTH S K, LANGSTRAAT C L, Martin J R, et al. Evaluating the prognostic significance of preoperative thrombocytosis in epithelial ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol, 2013, 130(3): 499-504.

［7］ STONE R L, NICK A M, MCNEISH I A, et al. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer［J］. N Engl J Med, 2012, 366(7): 610-618.

［8］ TAS F, KILIC L, BILGIN E, et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in advanced epithelial ovarian cancer［J］. Int J Gynecol Cancer, 2013, 23(2): 276-281.

［9］ MA X, WANG Y, SHENG H, et al. Prognostic significance of thrombocytosis, platelet parameters and aggregation rates in epithelial ovarian cancer［J］. J Obstet Gynaecol Res, 2014, 40(1): 178-183.

［10］ COHEN J G, ARTHUR-QUAN T, RIMEL B J, et al. Thrombocytosis at secondary cytoreduction for recurrent ovarian cancer predicts suboptimal resection and poor survival［J］. Gynecol Oncol, 2014, 132(3): 556-559.

［11］ QIU J, YU Y, FU Y, et al. Preoperative plasma fibrinogen, platelet count and prognosis in epithelial ovarian cancer［J］. J Obstet Gynaecol Res, 2012, 38(4): 651-657.

［12］ MAN Y N, WANG Y N, HAO J, et al. Pretreatment plasma D-dimer, fibrinogen, and platelet levels significantly impact prognosis in patients with epithelial ovarian cancer independently of venous thromboembolism［J］. Int J Gynecol Cancer, 2015, 25(1): 24-32.

［13］ POLTERAUER S, GRIMM C, SEEBACHER V, et al. Plasma fibrinogen levels and prognosis in patients with ovarian cancer: a multicenter study［J］. Oncologist, 2009, 14(10): 979-985.

［14］ ABU SAADEH F, NORRIS L, O'TOOLE S, et al. Venous thromboembolism in ovarian cancer: incidence, risk factors and impact on survival［J］. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2013, 170(1): 214-218.

［15］ KOH S C L, KHALIL R, LIM F K, et al. The association between fibrinogen, von Willebrand Factor, antithrombin Ⅲ, and D-dimer levels and survival outcome by 36 months from ovarian cancer［J］. Clin Appl Thromb Hemost, 2006, 12(1): 3-8.

［16］ AMIRKHOSRAVI A, BIGSBY G, DESAI H, et al. Blood clotting activation analysis for preoperative differentiation of benign versus malignant ovarian masses［J］. Blood Coagul Fibrinolysis, 2013, 24(5): 510-517.

［17］ SAWAGUCHI K, HOJO T, NOZAKI S, et al. ［The clinical significance of thrombin-antithrombin Ⅲ complex (TAT) and fibrinogen and fibrin degradation products (FDP) levels in ovarian cancer］［J］. Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi, 1992, 44(1): 73-78.

［18］ KOLODZIEJCZYK J, PONCZEK M B. The role of fibrinogen, fibrin and fibrin(ogen) degradation products (FDPs) in tumor progression［J］. Contemp Oncol (Pozn), 2013, 17(2): 113-119.

［19］ GOUBRAN H A, BURNOUF T, RADOSEVIC M, et al. The platelet-cancer loop［J］. Eur J Intern Med, 2013, 24(5): 393-400.

［20］ LAZO-LANGNER A, GOSS G D, SPAANS J N, et al. The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic review and meta-analysis of randomized trials［J］. J Thromb Haemost, 2007, 5(4): 729-737.

［21］ FRASER D M, SULLIVAN F M, THOMPSON A M, et al. Aspirin use and survival after the diagnosis of breast cancer: a population-based cohort study［J］. Br J Cancer, 2014, 111(3): 623-627.

［22］ MEZOUAR S, DARBOUSSET R, DIGNAT-GEORGE F, et al. Inhibition of platelet activation prevents the P-selectindependent accumulation of cancer cell microparticles and reduces tumor growth and metastasis in vivo［J］. Int J Cancer, 2015, 136(2): 462-475.

［23］ ZHANG W, DANG S, HONG T, et al. A humanized singlechain antibody against beta 3 integrin inhibits pulmonary metastasis by preferentially fragmenting activated platelets in the tumor microenvironment［J］. Blood, 2012, 120(14): 2889-2898.

［24］ ELIT L M, LEE A Y, PARPIA S, et al. Dalteparin low molecular weight heparin (LMWH) in ovarian cancer: a phaseⅡ randomized study［J］. Thromb Res, 2012, 130(6): 894-900.

［25］ VERHEUL H M, LOLKEMA M P, QIAN D Z, et al. Platelets take up the monoclonal antibody bevacizumab［J］. Clin Cancer Res, 2007, 13(18 Pt 1): 5341-5347.

［26］ TUNCEL T, OZGUN A, EMIRZEOGLU L, et al. Mean platelet volume as a prognostic marker in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab-combined chemotherapy［J］. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP, 2014, 15(15): 6421-6423.

［27］ COWARD J, KULBE H, CHAKRAVARTY P, et al. Interleukin-6 as a therapeutic target in human ovarian cancer［J］. Clin Cancer Res, 2011, 17(18): 6083-6096.

［28］ LO C W, CHEN M W, HSIAO M, et al. IL-6 trans-signaling in formation and progression of malignant ascites in ovarian cancer［J］. Cancer Res, 2011, 71(2): 424-434.

Clinical advancement of hypercoagulability in patients with ovarian cancer

FENG Zheng, WEN Hao, WU Xiaohua (Department of Gynecological Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

WU Xiaohua E-mail: docwuxh@yahoo.com

The incidence of venous thromboembolism in patients with ovarian cancer is much higher than other gynecologic cancers. Approximate 20% of ovarian cancer patients have hypercoagulable status during different phases of their disease. Ovarian cancer itself can induce hypercoagulability, but meanwhile the over activated coagulation system may promote disease progression. Coagulation system disorder is one of the most important prognostic factors in ovarian cancer. Recently, hypercoagulability becomes a hot spot in the ovarian cancer research feld. This article reviews the mechanism of hypercoagulability, its clinical implication and correlated treatment in ovarian cancer patients.

Ovarian cancer; Hypercoagulability; Interleukin-6

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.03.012

R737.31

A

1007-3639(2015)03-0231-04

2014-11-05

2015-01-10）

上海市科學(xué)技術(shù)委員會重點項目(12411950300)。

吳小華 E-mail:docwuxh@yahoo.com