張兆洲 戴恩來

甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

槲皮素在慢性腎臟病防治中的研究進展

張兆洲 戴恩來*

甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

為明確槲皮素在防治慢性腎臟病方面的作用，從其藥理作用及藥物代謝動力學(xué)，對腎臟纖維化的影響以及在糖尿病發(fā)病機制中的相關(guān)研究進行綜述，認為槲皮素在多種慢性腎病的防治中有著廣泛的應(yīng)用前景。

槲皮素；慢性腎臟??；腎臟纖維化；糖尿病腎?。谎芯窟M展

槲皮素（quercetin，QU）是一種化學(xué)命稱為3，3′，4′，5，7－五羥基黃酮的黃酮類化合物，在植物界分布廣泛，多種食物及中草藥均含此成分，因其具有多種生物活性和較高藥用價值而成為近年來研究的熱點。

1 QU的藥理作用及藥物代謝動力學(xué)研究

相關(guān)研究表明［1］，當(dāng)QU在大于40μg／m l時有致突變或致癌的可能性，而另有研究證實［2－3］，QU沒有致癌性，人對QU具有良好的耐受性。QU具有抗纖維化、抗氧化、抗過敏、抗血栓、抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、清除自由基、抗病毒、抗腫瘤及止瀉等多方面的藥理作用。QU多以苷類形式存在，由于所連接的糖的類型和位置不同形成多種黃酮苷，苷類因其苷鍵不穩(wěn)定而易水解脫糖。QU苷類口服后大多在腸道內(nèi)細菌作用下分解為QU和糖類，此外在結(jié)腸含量最豐富的β－葡萄糖酶也可分解槲皮素苷類。QU可經(jīng)易化擴散被腸上皮細胞吸收［4］，吸收后主要分布于腸道，其次是肺和血漿，其血漿蛋白結(jié)合率較高，代謝后多以原形或結(jié)合成葡萄糖醛糖酸苷的形式排出體外［5］。

2 QU對腎臟纖維化影響的研究

腎臟組織中細胞外基質(zhì) （ECM）的過度沉積是腎臟纖維化的主要表現(xiàn)，是原發(fā)性腎病引起的腎功能缺失，糖尿病腎病，梗阻性腎病和慢性腎小球腎炎等發(fā)展到終末腎衰的共同進程。腎臟纖維化根據(jù)解剖部位劃分常包括：腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化和腎脈管系統(tǒng)改變 （腎小球和小管周毛細血管缺失），其中腎小管間質(zhì)纖維化被認為是腎功能不可逆缺失和終末腎衰竭進程中最穩(wěn)定的指示因子［6］。2.1 QU對腎小球系膜細胞影響的研究 系膜細胞（MC）是腎小球中主要固有細胞之一。在生理情況下，MC的數(shù)量、形態(tài)和位置均保持相對穩(wěn)定，其合成基質(zhì)的能力也較小。但在異常時，MC過度增生與凋亡減少導(dǎo)致IV型膠原（CoLIV）、纖維連接蛋白（FN）等增多。多種細胞因子和炎癥介質(zhì)分泌導(dǎo)致的細胞外基質(zhì)的過量生成和多種炎性細胞的聚積是多種腎臟疾病的主要形態(tài)表現(xiàn)和核心病理環(huán)節(jié)，也是導(dǎo)致腎小球硬化的主要原因。申兵冰等［7－9］研究發(fā)現(xiàn)QU可顯著抑制系膜細胞增殖，使系膜細胞阻滯于G0－G1期，且高濃度QU能劑量依賴性地減少系膜細胞在AngⅡ誘導(dǎo)下的細胞外基質(zhì)的分泌，有誘導(dǎo)系膜細胞凋亡的作用，其作用機制與下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF－β1）的表達有關(guān)；QU尚能劑量依賴性地下調(diào)LPS誘導(dǎo)下的系膜細胞單核細胞趨化蛋白－1（MCP－1）的分泌，具有抗炎作用，可用于阻斷慢性腎小球疾病的炎癥進展。有研究報告［10］，槲皮素、大黃、川芎等中草藥或有效成分能夠抑制腎小球系膜細胞增殖。

2.2 QU對腎小球內(nèi)皮細胞影響的研究 相關(guān)研究表明，腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指因多種因素導(dǎo)致大量未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集而引發(fā)的一系列病理生理反應(yīng)。非對稱性二甲基精氨酸 （ADMA），不僅是尿毒癥毒素，而且還是慢性腎臟病、心血管疾病，以及全因死亡的獨立危險因素［11－12］。有研究表明QU可以抑制毒胡蘿卜素引起的腸上皮細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［13］。郭維康等［14］用QU預(yù)處理腎小球內(nèi)皮細胞后再用ADMA刺激細胞，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白PERK、ATF4及CHOP的產(chǎn)生較ADMA組減少，說明QU可以抑制ADMA引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程。

2.3 QU對腎小管間質(zhì)纖維化的研究 腎小管間質(zhì)內(nèi)ECM的大量積聚、成纖維細胞大量增生、小管萎縮及間質(zhì)炎性細胞浸潤是腎間質(zhì)纖維化的主要特征，是各種原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病進展到終末期腎衰竭的共同途徑。胡秦［15］采用體外抗腎間質(zhì)纖維化模型對中藥復(fù)方、中藥單味藥和單體化合物進行了系統(tǒng)的活性篩選，發(fā)現(xiàn)QU等中藥單體化合物具有體外抗腎間質(zhì)纖維化作用，并從細胞和分子水平證明了中藥可能通過抑制成纖維細胞增殖，抑制膠原蛋白的分泌，抑制細胞分化和抑制TGF－β信號通路等途徑發(fā)揮抗纖維化作用。張曉暄［16］報道，QU可以減輕單側(cè)輸尿管梗阻模型（UUO）大鼠腎間質(zhì)纖維化病理改變，降低UUO大鼠梗阻側(cè)腎臟組織勻漿羥脯氨酸 （Hyp）含量以及減低UUO大鼠腎臟組織中TGFβ－1、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、α－平滑肌肌動蛋白 （α－SMA）的表達，從而減輕UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化，其作用機制與抑制腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細胞有關(guān)。齊荔紅等［17］研究發(fā)現(xiàn)QU能濃度依賴性地抑制血清、血小板源生長因子 （PDGF）或TGFβ－1刺激的NIH3T3細胞增殖和膠原合成，具有體外抑制成纖維細胞增殖和膠原合成的作用。

2.4 QU對腎小管上皮細胞影響的實驗研究 細胞免疫是腎小球疾病發(fā)生發(fā)展的機制之一。研究表明腎小管上皮細胞（TEC）可作為抗原呈遞細胞（APC）參與細胞免疫，B7家族作為抗原提呈過程中最重要的協(xié)同刺激分子，具有使TEC發(fā)揮對T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用。全大勇［18］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子－α（TNF－α）可以刺激腎小管上皮小表達協(xié)同刺激分子B7相關(guān)蛋白－1（B7RP－1），而B7RP－1在腎小管上皮細胞的表達可能對腎小管間質(zhì)起保護作用，QU對腎功能的保護作用可能與其影響腎小管上皮細胞的表達進而影響細胞免疫相關(guān)。程弓等［19］研究表明，QU對TGF－β刺激的正常大鼠腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化有明顯抑制作用。姜宗培等［20］報道，QU能夠通過抑制纖溶酶原激活物抑制因子－1（PAI－1）、腎小管上皮細胞單核細胞趨化蛋白－1（MCP－1）和膠原I型（Col－I）的表達而部分逆轉(zhuǎn)TGF－β1誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞ECM的積聚，有利于延緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展。

3 QU在糖尿病腎病發(fā)病機制中的相關(guān)實驗研究

徐向進等［21－24］研究發(fā)現(xiàn)，QU能夠糾正糖尿病早期腎臟高濾過、高灌注的機制與其抑制糖尿病大鼠腎臟蛋白激酶C活力和腎臟皮質(zhì)TGF－β1基因的過度表達有關(guān)。此外，QU能明顯降低糖尿病大鼠尿白蛋白排泄，抑制腎小球肥大，延緩腎小球基底膜增厚及觸突融合，能明顯改善糖尿病大鼠腎臟超微結(jié)構(gòu)的病理改變，對糖尿病大鼠腎臟有保護作用。在探討QU治療糖尿病腎病機制的研究中發(fā)現(xiàn)：①Q(mào)U通過抑制糖尿病大鼠腎臟組織非酶糖化及氧化，對糖尿病腎病有控制作用；②QU防治糖尿病腎病的作用可能與抑制TGF－β1蛋白及基因過度表達有關(guān)。陳晶波［25］研究發(fā)現(xiàn)，QU能夠減輕2型糖尿病大鼠腎臟病理改變，延緩糖尿病腎病進展與其能改善糖脂代謝、減輕氧化應(yīng)激、降低24小時尿蛋白以及減少腎臟泛素、NF－κB p65表達，從而抑制炎癥因子的活化有關(guān)。另有研究表明，腎組織TGF－β的升高可能與腎組織糖基化終末產(chǎn)物 （AGEs）積聚［26］、蛋白激酶C激活［27］、血管緊張素［28］、腎小球內(nèi)高壓［29］等有關(guān)。傅靜奕等［30］報道，QU使尿蛋白減少的機制與降低AGEs含量有關(guān)，而不是通過降低腎組織TGF－β實現(xiàn)的。梅小斌等［31］研究發(fā)現(xiàn)QU可能通過降低腎小球p27水平和腎小球ECM蛋白水平，減少尿白蛋白的排泄，從而改善糖尿病腎病腎功能。

4 QU在其他腎臟病中的相關(guān)研究

吳紅赤等［32］發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶－2（COX－2）的合成參與了QU對鎘致急性腎損傷的保護作用，提示QU對鎘致急性腎損傷的治療作用可能與其抑制鎘誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。Morales等［33］發(fā)現(xiàn)，QU通過與金屬離子的絡(luò)合，提高金屬硫蛋白水平，減少自由基產(chǎn)生，從而抑制鎘誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和微炎癥反應(yīng)，可能是其治療鎘致急性腎損傷的機制之一。吳立平等［34］報道QU對CsA引起的腎小管病理性損傷有較好的保護作用，對CsA損傷模型大鼠的尿蛋白、血BUN、血Cr含量的升高均有顯著降低作用，還可明顯增加腎組織中還原型谷胱甘肽含量及過氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性。譚州科等［35］研究發(fā)現(xiàn)，QU對慢性環(huán)孢素腎病有一定的保護作用可能與降低尿蛋白排泄、下調(diào)腎組織TGF－β1、OPN、α－SMA、COL－IV的表達，延緩腎小管間質(zhì)纖維化進程有關(guān)。劉明學(xué)［36］報道，QU能有效預(yù)防2，3，7，8－四氯二苯并二噁英（TCDD）所致的先天性腎積水，作用機制與其降低胎鼠輸尿管粘膜上皮Prx1蛋白表達有關(guān)。李列平等［37］發(fā)現(xiàn)QU對防治慢性腎功能衰竭（CRF）有顯著效果并能有效提高CRF時血漿及腎組織中促紅細胞生成素 （EPO）含量及減輕腎間質(zhì)纖維化。

5 小結(jié)

綜上所述，通過大量實驗研究和多角度多層次的機制探討發(fā)現(xiàn)，槲皮素在多種慢性腎臟病和糖尿病腎病的防治中有著廣泛的應(yīng)用前景。但因其作用機制的復(fù)雜性和交叉性導(dǎo)致大部分的實驗研究結(jié)論具有不確定性。筆者認為，從細胞信號通路作為切入點對其進行研究，可能是整合不同角度和層次研究成果、加深對其作用機制認識的突破點。

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R285.6

A

1007－8517（2015）11－0017－03

2015.03.24）

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81360602）。

戴恩來 （1963－），男，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腎病的研究。