姜麗莎，王欣璐，尹吉林，王　成

（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州　510010）

68Ga標(biāo)記生長抑素類似物的腫瘤顯像研究

姜麗莎，王欣璐，尹吉林，王成

（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州510010）

生長抑素；腫瘤；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)

在腫瘤成像和靶向治療中，放射性核素標(biāo)記多肽受到越來越多的關(guān)注［1］。通過選擇適當(dāng)分子來特異性靶向腫瘤，無論在腫瘤的診斷還是治療中都是一種很有前景的方法［2］。近年來，放射性核素標(biāo)記的多肽分子用于腫瘤的PET和SPECT顯像正成為腫瘤核醫(yī)學(xué)分子影像領(lǐng)域的研究熱點之一。

1　生長抑素及生長抑素受體

生長抑素（SST）是一種環(huán)形的多肽類激素，天然的生長抑素僅有14和28兩種（即SST-14和SST-28）。研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、免疫細(xì)胞及炎性細(xì)胞所產(chǎn)生的，在腦、胰腺及胃腸道等器官中分布較為廣泛。天然的生長抑素半衰期較短（約2～3 min），限制了其在臨床上的應(yīng)用，故人們開始合成選擇性強(qiáng)、半衰期長的生長抑素類似物（SSTA），主要有奧曲肽（OC）、蘭瑞肽（Lanreotide）及伐普肽（Vapreotide）等［3］。SST及SSTA的生物學(xué)活性主要是通過靶向細(xì)胞膜上的生長抑素受體（SSTR）介導(dǎo)發(fā)揮作用。

SSTR是細(xì)胞膜的一種糖蛋白，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌、肺癌和其它組織的腫瘤中都有高表達(dá)［4-5］。目前，SSTR共發(fā)現(xiàn)5種亞型，即SSTR1，SSTR2，SSTR3，SSTR4和SSTR5，大部分生長抑素類似物主要親和SSTR2亞型［6］。不同類型的腫瘤表達(dá)不同亞型的SSTR，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常高表達(dá) SSTR2；腸道腺癌高表達(dá)SSTR3或SSTR4，腦膜瘤表達(dá)SSTR2［7］。與正常組織相比，腫瘤細(xì)胞組織SSTR過度表達(dá)，可將放射性核素標(biāo)記的SSTA引入體內(nèi)，與這些腫瘤表面的受體特異性結(jié)合，從而達(dá)到腫瘤顯像或治療的目的。

2　放射性核素標(biāo)記生長抑素類似物

2.1111In標(biāo)記生長抑素類似物

國內(nèi)多篇文獻(xiàn)報道放射性標(biāo)記SSTA用于SSTR表達(dá)陽性腫瘤的SPECT顯像，其中以O(shè)ctreotide的研究最深入［7-9］。Octreotide與SSTR2、SSTR5有較高的親和力，與SSTR3親和力低，對SSTR1和SSTR4沒有親和力。最早使用111In偶聯(lián)DTPA標(biāo)記Octreotide（111In-DTPA-OC）在上個世紀(jì)主要應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌疾病患者［11］。111In-DTPA-OC起初被用于閃爍掃描術(shù)，已證實有助于診斷分化的腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤及轉(zhuǎn)移瘤。該標(biāo)記化合物能與SSTR特異性結(jié)合，尤其SSTR2和SSTR5［3］，缺點是DTPA不能很好的螯合發(fā)射β射線的核素例如90Y和177Lu，而且SPECT對檢測微小腦膜瘤的敏感性不足［10］。近年來人們發(fā)現(xiàn)111In-DTPA-OC對人的生長抑素受體亞型2（hSSTR2）有高親和力［6］。AR42J腫瘤鼠分別注射111In-DOTA-Tyr3-octreotide（DOTA-TOC）和111In-DTPA-OC 4小時后顯像，對比發(fā)現(xiàn)腫瘤對111In-DOTA-TOC的攝取是111In-DTPA-OC的5倍，而且腎內(nèi)的滯留減少了接近50%［12］。Forrer等報道111In-DOTA-TOC和111In-DOTA-Tyr3-octreotate（DOTA-TATE）的藥代動力學(xué)比較適合SPECT成像［13］。此外，Breeman等研究發(fā)現(xiàn)DOTA-TATE對于SSTR2的結(jié)合力是DOTA-TOC的10倍［1］。

2.299mTc標(biāo)記生長抑素類似物

由于111In系加速器生產(chǎn)的放射性核素，不易獲得，且患者接受的輻射劑量較高，目前一種新型SST衍生物99mTc-octreoscan（99mTc-HYNIC/EDDA-TOC）逐漸應(yīng)用于臨床。對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）患者的研究發(fā)現(xiàn)99mTc-octreoscan能被腫瘤組織快速攝取，其生物學(xué)分布與111In-Octreoscan相同，但T/NT比值（Target/Non-target）更高，而且可以發(fā)現(xiàn)更多病灶。99mTc-octreoscan較111In-octreoscan成本低，容易制備，而且顯像的敏感性更高，更適合臨床診斷某些表達(dá)SSTR2腫瘤的SPECT顯像。99mTc-HYNIC-TOC在歐洲一些國家應(yīng)用廣泛［14］。Hubalewska-Dydejczyk等對75例患者研究證實SPECT示蹤劑99mTc-HYNIC/EDDA-TOC優(yōu)于111In-DTPA-OC［15］。此外，99mTc標(biāo)記偶聯(lián)四胺為基礎(chǔ)的TATE也已經(jīng)獲得了較好的前臨床及臨床研究結(jié)果［16］。但是這些SPECT顯像劑的靈敏度較低，分辨率差，不能滿足臨床需求，PET由于其分辨率高以及可對腫瘤及器官攝取進(jìn)行定量分析，具有比SPECT更好的優(yōu)越性，PET顯像劑的研究受到越來越多的重視。目前，以68Ga，66Ga，18F，86Y和64Cu為基礎(chǔ)標(biāo)記多肽的正電子發(fā)射體已經(jīng)開始應(yīng)用［17-18］，本文就68Ga-SSTA在腫瘤方面的應(yīng)用研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

3　68Ga標(biāo)記生長抑素類似物

68Ga由68Ge/68Ga發(fā)生器制備，不依賴加速器，制備方便，在15 min內(nèi)的放射性標(biāo)記產(chǎn)率＞95%，68Ga半衰期為67.6 min，89%分支的正電子衰變，由于其核素性質(zhì)優(yōu)良，血液清除快、靶向定位，病人受到的輻射相對較少，而成為正電子藥物研究的重要關(guān)注對象［18-20］。近幾年開始應(yīng)用于臨床研究，使得以診斷和治療為目的的放射性標(biāo)記多肽得到了進(jìn)一步發(fā)展，特別是在SSTR顯像方面。目前常用的68Ga標(biāo)記SSTA主要有DOTA-TOC（［68Ga-DOTA0-Tyr3］octreotide），DOTA-NOC（［68Ga-DOTA0-1NaI3］octreotide）和 DOTA-TATE（［68Ga-DOTA0-Tyr3］octreotate）。不同示蹤劑對SSTR的親合力不同，68Ga-DOTA-NOC對SSTR2、SSTR3和SSTR5有親和力，68Ga-DOTA-TOC主要親和SSTR5（稍低于NOC），68Ga-DOTATATE主要對SSTR2有較高的親和力［18，21］。

3.1神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像

68Ga-SSTA對NETs及其轉(zhuǎn)移灶的診斷有較高的敏感性和特異性［22］。

2001年Hofmann等對病理證實為NETs的患者行68Ga-DOTA-TOC PET與傳統(tǒng)的生長抑素受體閃爍掃描（SRS），對比發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TOC PET的T/NT比值比較高［17］。這項研究結(jié)果隨后在2001年得到了Kowalski等的研究證實，他們對兩種技術(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)68Ga不僅可以檢測到更多的病灶而且在檢測代謝減低的微小病灶方面具有一定的優(yōu)勢［23］。2007年Gabriel等對68Ga-DOTA-TOC與傳統(tǒng)SRS及CT進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TOC的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為97%、92%和96%，明顯高于SRS和CT［24］。2007年Buchmann等使用68Ga-DOTA-TOC PET和111In-DTPA-OC SPECT對27例NETs患者進(jìn)行顯像比較，結(jié)果顯示68Ga-DOTA-TOC PET在檢測肺和骨骼神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面優(yōu)于111In-DTPA-OC SPECT［25］。2008年Kayani等對68Ga-DOTATATE和18F-FDG PET/CT進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)腫瘤的放射性攝取與病理分級之間有密切的相關(guān)性，68Ga對高分化的內(nèi)分泌腫瘤顯像效果較好，而18F-FDG PET/CT對低分化腫瘤具有優(yōu)勢［26］。2008年Ambrosini研究小組對13例病理證實為NETs（胃腸胰或肺）患者行68Ga-DOTA-NOC和18F-DOPA PET檢查，比較發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-NOC比18F-DOPA檢測出更多的病灶（71 vs 54），尤其是在肝臟、肺及淋巴結(jié)水平［27］。2011年Naswa等對 109例 NETs患者注射 132～222 MBq68Ga-DOTA-NOC后進(jìn)行PET/CT顯像，并與傳統(tǒng)檢查結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-NOC對原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移灶的敏感性和特異性分別為78.3%，92.5%和97.4%，100%，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查［28］。2013年Schmid-Tannwald等對18例病理證實為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者行68Ga-DOTA-TATE PET/CT和MRI檢查，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TATE PET/CT的敏感性高于DWI MRI［29］。2014年Alonso等對病理證實為NETs轉(zhuǎn)移，但傳統(tǒng)影像檢查未發(fā)現(xiàn)病灶的29例患者行68Ga-DOTA-TATE PET/CT檢查，其中17例有異常發(fā)現(xiàn)，此外還有9例患者發(fā)現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)移灶，68Ga-DOTA-TATE對原發(fā)灶及原發(fā)灶不明確的轉(zhuǎn)移灶的定位具有重要意義［30］。2014年Haug等亦證實了68Ga-DOTA-TATE PET/CT對診斷復(fù)發(fā)NETs具有較高的準(zhǔn)確性［31］。

2011年 Poeppel等對 40例 NETs患者同時行68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-TOC PET/CT顯像，68Ga-DOTATATE檢測到78處病灶，68Ga-DOTA-TOC檢測到79處病灶，在檢測NETs方面，兩者都具有較好的準(zhǔn)確性［32］。2012年Kabasakal等對13例不同等級的NETs患者行68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTA-NOC PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)兩種顯像劑的診斷準(zhǔn)確性都比較高，病灶對于68Ga-DOTA-TATE的攝取稍高于68Ga-DOTA-NOC［33］。2013年Wild研究小組對18例病理證實為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進(jìn)行隨機(jī)68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTA-NOC PET/CT顯像，發(fā)現(xiàn)對SSTR2、3、5有親和力的68Ga-DOTA-NOC比僅對SSTR2有特異性結(jié)合的68Ga-DOTA-TATE檢測到更多病灶［34］。

3.2頭頸部腫瘤顯像

頭頸部的嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤及甲狀腺髓樣癌等主要表達(dá)SSTR3［35］，之前通常應(yīng)用傳統(tǒng)成像方式CT、MRI或MIBG掃描來進(jìn)行分期評估，隨著SSTA的發(fā)展以及PET固有分辨率的提高，68Ga SRS具有良好的臨床應(yīng)用前景。

2013年Naswa等對35例嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的患者行68Ga-DOTA-NOC PET/CT檢查，其中25例患者同時行131I-MIBG掃描，68Ga-DOTA-NOC檢測到12處新病灶，改變了6例患者的治療，其對嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤檢測的敏感性和特異性明顯優(yōu)于131I-MIBG掃描［36］。該研究結(jié)果隨后在2014年得到了Sharma研究小組的證實，他們對這兩種技術(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-NOC PET/CT對嗜鉻細(xì)胞瘤檢測的準(zhǔn)確性明顯高于131I-MIBG掃描（91.1%vs 66.6%，P= 0.035）［37］。此外，Sharma等還對26例確診或懷疑為頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤的患者行68Ga-DOTA-NOC PET/CT顯像、131I-MIBG掃描和傳統(tǒng)的頭頸部 CT、MRI檢查，26例患者的68Ga-DOTA-NOC檢查結(jié)果均為陽性，檢測到78處病灶，131I-MIBG檢測到30處，CT、MRI與131I-MIBG共檢測到53處，明顯低于68Ga-DOTA-NOC［38］。

2012年Naswa等對5例頸動脈體化學(xué)受體瘤患者行傳統(tǒng)成像、血管造影術(shù)及68Ga-DOTA-NOC PET/CT顯像，PET/ CT發(fā)現(xiàn)了3處新病灶，改變了3例患者的治療方案［39］。2012年 Naswa等對 52例甲狀腺髓樣癌（MTC）患者行68Ga-DOTA-NOC PET/CT和18F-FDG PET/CT檢查，兩種成像方式不僅可以定位復(fù)發(fā)MTC，而且存在互補關(guān)系［40］。

腦膜瘤是中胚層腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的20%左右［41］，幾乎所有的腦膜瘤都表達(dá)SSTR2［42］。一般來說，手術(shù)切除是主要的治療方法，對于不能行手術(shù)的患者來說，外部光束照射姑息治療是比較安全的選擇［43］。2001年Henze等研究發(fā)現(xiàn)68Ga DOTA-TOC PET/CT可以清楚檢測到厘米以下的腦膜瘤，具有良好的敏感性、特異性和T/NT比值［10］。

但是，對于某些腫瘤68Ga-SSTA的顯像效果不如其它顯像劑。2012年Treglia等對18例復(fù)發(fā)的MTC患者行18FDOPA，18F-FDG和68Ga-SSTA顯像，診斷敏感性分別為72.2%、33.3%和16.7%，對病灶的檢出率分別為85%、28%和20%?？傮w看來，18F-DOPA對檢測復(fù)發(fā)MTC是三者中最優(yōu)的［44］。此外，2014年Kundu等對62例血清甲狀腺球蛋白連續(xù)升高而131I-WBS（whole body scan）未見異常的分化型甲狀腺癌（DTC）患者行68Ga-DOTA-NOC和18F-FDG PET/CT檢查，其中68Ga-DOTA-NOC檢測到121/186處（65%），18F-FDG檢測到168/186處（90.3%），兩種顯像方式均有顯示的病灶有103處（55%）［45］。

3.3其它腫瘤顯像

2013年Kroiss課題組對20例病理證實為腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤的患者行68Ga-DOTA-TOC PET和18F-DOPA PET檢查，比較兩種方法對每例患者和每處病灶的檢出率。兩者對非轉(zhuǎn)移性腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤的的檢出率均為100%，對于轉(zhuǎn)移或多灶疾病的檢出率分別為100%和56.0%，由此可見，68Ga-DOTA-TOC對轉(zhuǎn)移或多灶腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷明顯優(yōu)于18F-DOPA［46］。

2013年 Naswa等對 1周內(nèi)同時行18F-FDG和68Ga-DOTA-NOC PET/CT顯像的10例腎上腺占位患者研究比較，發(fā)現(xiàn)10處病灶在18F-FDG PET/CT圖像上均有顯示，68Ga-DOTA-NOC只顯示其中的2處，18F-FDG對較大的腎上腺腫物的顯像效果優(yōu)于68Ga-DOTA-NOC［47］。

2014年Venkitaraman研究小組對26例肺部良性腫瘤及6例非良性腫瘤患者同時行68Ga-DOTA-TOC和18F-FDG PET/CT顯像，68Ga-DOTA-TOC與18F-FDG對肺部良性腫瘤診斷的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為96.15%和78.26%，100%和11.1%，96.87%和59.37%，結(jié)果顯示68Ga-DOTATOC可以有效評估肺部良性腫瘤，其敏感性、特異性及準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于18F-FDG［48］。

麥克細(xì)胞癌（MCC）是一種罕見的皮膚腫瘤，具有侵襲性及預(yù)后差等特點，SSTR在MCC中有表達(dá)。2014年Buder等對24例病理證實為MCC的患者行68Ga-SSTA PET與CT掃描，發(fā)現(xiàn)PET可以檢測到原發(fā)及轉(zhuǎn)移MCC病灶，其對于淋巴結(jié)、骨及軟組織轉(zhuǎn)移的檢出率分別為73%、100%和67%，此外，PET與CT聯(lián)合顯像對臨床分期具有重要意義［49］。

3.468Ga標(biāo)記其他

除了標(biāo)記SSTA，68Ga還被用于標(biāo)記蛙皮素及促黑素細(xì)胞激素等。Hofmann等對11例膀胱癌患者進(jìn)行68Ga-DOTABOM評估，腫瘤攝取的高峰時間在15～25 min，腎臟排泄比較快，對于診斷原發(fā)腫瘤及局部轉(zhuǎn)移瘤的定位是可行的［50］。Wei等將68Ga-DOTA-ReCCMSH（Arg11）用于B16/F1黑素瘤裸鼠顯像，發(fā)現(xiàn)了適合的受體介導(dǎo)腫瘤攝取，快速的非靶器官清除和高的T/NT比值［51］。

研究表明68Ga-SSTA與高表達(dá)SSTR亞型的NETs有特異性結(jié)合，因此在NETs診斷準(zhǔn)確性方面，68Ga-SSTA PET/CT顯像明顯優(yōu)于形態(tài)學(xué)成像、SRS及使用其它示蹤劑（如18FFDG、18F-DOPA）的PET/CT顯像，不論原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶都可以清晰顯示；此外，與18F-FDG、18F-DOPA示蹤劑相比，68Ga-SSTA可以提供靶向灶內(nèi)SSTR表達(dá)信息，從而制定有效的治療方案。此外，68Ga-SSTA顯像劑尚可用于表達(dá)SSTR的腫瘤（如肺癌、神經(jīng)上皮組織腫瘤、腦膜瘤、分化型甲狀腺癌、乳腺癌、麥克細(xì)胞癌等）顯像。但是68Ga-SSTA顯像劑也存在一定的局限性，例如炎性淋巴結(jié)（甲狀腺、縱隔淋巴結(jié)、腹股溝淋巴結(jié)及術(shù)區(qū)或外傷鄰近區(qū)域的淋巴結(jié)）對68Ga-SSTA的攝取增高，臨床中需結(jié)合病史及其它檢查結(jié)果綜合診斷。

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68Ga labeled somatostatin analogues for tumor imaging

JIANG Li-sha，WANG Xin-lu，YIN Ji-lin，WANG Cheng
（Department of Nuclear Medicine，Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA，Guangzhou 510010，China）

R730.44

B

1008-1062（2015）05-0365-04

2014-10-29；

2014-12-02

姜麗莎（1989-），女，山東青島人，碩士研究生。

王欣璐，廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，510010。