張亞萌，宋魯成

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250000;2.山東省千佛山醫(yī)院，濟(jì)南250000)

從中西醫(yī)角度探討動(dòng)脈粥樣硬化與腫瘤的關(guān)系

張亞萌1，宋魯成2△

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250000;2.山東省千佛山醫(yī)院，濟(jì)南250000)

動(dòng)脈粥樣硬化性病變與腫瘤均是臨床最常見的疾病，在中醫(yī)學(xué)中分別屬于“脈痹”“胸痹”“中風(fēng)”等與“癥瘕積聚”范疇。二者向來被認(rèn)為是2種不同的病證，中醫(yī)辨證分型及治療原則各異。故從古代文獻(xiàn)、現(xiàn)代臨床及基礎(chǔ)研究方面綜合分析后發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化與腫瘤有著類似的誘導(dǎo)因素與發(fā)病機(jī)制，從病性方面可將動(dòng)脈粥樣硬化看做微觀癥瘕積聚，在治療方面二者也可相互借鑒、異病同治。

動(dòng)脈粥樣硬化;微觀;癥瘕積聚;腫瘤

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是幾乎所有獲得性動(dòng)脈疾病的病因，也是心腦血管疾病發(fā)病的重要病理過程。隨著對(duì)AS發(fā)病機(jī)制與其相關(guān)作用因子的研究逐漸增多，我們發(fā)現(xiàn)其與腫瘤在發(fā)病機(jī)制及治療方面有密切聯(lián)系。古代文獻(xiàn)里雖沒有關(guān)于AS的病名，但可以從對(duì)脈痹、胸痹、中風(fēng)等病證的描述中看到其癥狀表現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)其在證型、論治等方面與癥瘕積聚也有諸多相同之處。山東省千佛山醫(yī)院宋魯成教授根據(jù)其證候、病因病機(jī)等因素進(jìn)行分析，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)將AS辨為微觀癥瘕積聚，將癥瘕積聚的治療方法應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及腦血管病的治療中，取得了極佳的療效。本文試從古代文獻(xiàn)研究、現(xiàn)代臨床用藥分析及現(xiàn)代生理病理研究方面探索AS為微觀癥瘕積聚的論證。

1 古代文獻(xiàn)研究

古代文獻(xiàn)中并未明確提出“動(dòng)脈粥樣硬化”與“腫瘤”等病名，根據(jù)“動(dòng)脈粥樣硬化”最終導(dǎo)致心腦血管或其他動(dòng)脈病變的癥狀結(jié)果分析，古代文獻(xiàn)的“胸痹”“中風(fēng)”“眩暈”“脈痹”等病證中均可包含AS，而其特征在“脈痹”中表現(xiàn)最為明顯，腫瘤則應(yīng)屬于“癥瘕積聚”范疇。徐睿［1］等根據(jù)檢索古代文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，“脈痹”與“癥瘕積聚”在病因病機(jī)分布上具有較高的相關(guān)性，為二者中醫(yī)辨證施治的統(tǒng)一提供了論據(jù)。宋魯成教授根據(jù)其數(shù)十年治療經(jīng)驗(yàn)，將二者的病機(jī)概括為氣虛、氣滯、血瘀、痰濁、熱毒五大基本要素，并創(chuàng)立了益氣化積方用于腫瘤與AS的治療［2］。

2 現(xiàn)代臨床研究

現(xiàn)代臨床對(duì)于AS與腫瘤相互聯(lián)系的研究較為缺乏，侯曉麗［3］根據(jù)336例腫瘤病例資料研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在關(guān)聯(lián)性，且惡性腫瘤與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)度較大，而根據(jù)437例健康查體者的病例資料研究顯示，腫瘤、結(jié)節(jié)、囊腫等實(shí)性包塊類癥積病證與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在關(guān)聯(lián)性。Chan等［4］對(duì)416例已接受冠脈血管造影患者進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查發(fā)現(xiàn)，血管狹窄≥50%的冠心病患者伴發(fā)結(jié)直腸新生贅生物的可能性要顯著高于血管輕度狹窄的患者，排除年齡和性別因素后發(fā)現(xiàn)，冠心病患者患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加88%;從另一方面來看，已有腸道腺瘤患者的頸動(dòng)脈狹窄幾率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無腺瘤患者(P=0.001)。在藥物治療方面的研究則較局限，如方正［5］發(fā)現(xiàn)AS與腫瘤的發(fā)病多伴有硒元素的缺乏，另外多是阿司匹林和COX-2抑制劑等抗炎藥物對(duì)心血管病和腫瘤的防治作用。如李建軍［6］發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林能顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率和致死率。Ulrich CM等［7］的一項(xiàng)大規(guī)模群體性研究發(fā)現(xiàn)，抗炎制劑的應(yīng)用降低結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌及胃癌發(fā)病率。其次，亦有側(cè)面例證，如臨床PCI術(shù)現(xiàn)在多采用雷帕霉素與紫杉醇的藥物洗脫支架，雷帕霉素主要用其阻斷細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增殖，紫杉醇則是一種常用抗腫瘤藥物，這樣間接證明AS斑塊處的血管內(nèi)再狹窄過程有著類似腫瘤細(xì)胞樣增生改變。針對(duì)于兩者共同的致病因素和病理過程等方面的其他藥物研究則未見報(bào)道。

宋魯成根據(jù)腫瘤與AS類似的病因病性，大膽地將這兩類疾病的治療思路融會(huì)貫通，并在臨床治療過程中逐步完善，以扶正益氣、活血化瘀、理氣化痰、清熱解毒、化癥消積為主要組方原則，創(chuàng)立了“益氣化積方”。益氣化積方是由黨參、郁金、莪術(shù)、三棱、蘇木、當(dāng)歸、川芎、木香、枳殼、薏苡仁、半夏、白花蛇舌草、半枝蓮、黃連等組成，在臨床中應(yīng)用于腫瘤與動(dòng)脈粥樣硬化的治療，取得了顯著的療效。臨床應(yīng)用益氣化積方治療腫瘤發(fā)現(xiàn)，益氣化積方能顯著提高晚期腫瘤患者的KPS評(píng)分和體質(zhì)量，提高CD3、CD4的表達(dá)，改善患者免疫、凝血指標(biāo)，明顯提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量，改善免疫和凝血功能，控制腫瘤進(jìn)展［2］。徐睿［1］等發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益氣化積方治療冠心病可明顯改善患者生活質(zhì)量，消除患者胸悶、胸痛等癥狀，通過觀察患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小及厚度變化，發(fā)現(xiàn)益氣化積方可明顯降低患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，減小斑塊面積，降低脂蛋白，改善血凝，并減低C反應(yīng)蛋白水平。孫尉娜［8］等運(yùn)用益氣化積方加黃芪、地龍、全蝎、菖蒲、川牛膝等藥物治療腦動(dòng)脈硬化，可明顯改善患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)患者血脂、血凝、C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸水平，提高患者的生活質(zhì)量。

3 現(xiàn)代基礎(chǔ)研究

K.Struhl［9］發(fā)現(xiàn)，心血管病與腫瘤有共同的分子通路，與腫瘤相關(guān)的343個(gè)基因亦參與動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖和糖尿病的發(fā)生;而與心血管相關(guān)的如LDL、OLR1和一些炎癥相關(guān)性基因亦參與腫瘤的發(fā)病。癌基因活化與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系［10］，AS的發(fā)病也有原癌基因異常表達(dá)的作用。1986年，Penn及其同事YewPR等用從動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中提取的DNA轉(zhuǎn)染NIN3T3細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化并使裸鼠體內(nèi)長出了腫瘤，這提示AS可能是一種發(fā)生于血管平滑肌細(xì)胞的良性腫瘤［11］。

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的一個(gè)重要原因是復(fù)雜的炎癥過程［12］，從起因的內(nèi)皮細(xì)胞損傷到平滑肌細(xì)胞增生、變性，最終血管生成、組織纖維化和鈣化，局部形成包塊的過程都有炎癥介質(zhì)的參與。而腫瘤的炎癥微環(huán)境中有著大量的炎性和血管生成的信號(hào)，這些信號(hào)的傳導(dǎo)和調(diào)控對(duì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著極為重要的作用，因此炎癥被稱為“癌癥的第七大特征”［13-14］。李建軍［6］認(rèn)為，炎癥可導(dǎo)致上皮細(xì)胞(與腫瘤生成有關(guān))和內(nèi)皮細(xì)胞(與腫瘤生成和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān))功能障礙，進(jìn)而引發(fā)AS與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。根據(jù)我們研究發(fā)現(xiàn)，兩類疾病發(fā)病過程及轉(zhuǎn)移途徑有類似的誘導(dǎo)因素甚至相同的反應(yīng)機(jī)制，最終產(chǎn)生類似的作用。在動(dòng)脈粥樣斑塊及腫瘤組織中均有著原癌基因的高度表達(dá)，腫瘤壞死因子-α、白介素-6、IL-8等炎癥因子的作用，在種種炎癥及細(xì)胞因子的刺激作用下，引發(fā)核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B、STAT 3系統(tǒng)、CD40/CD40L系統(tǒng)、MAPK系統(tǒng)與基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)的表達(dá)異常，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)失控，細(xì)胞趨化因子與黏附因子、轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子等家族異常表達(dá)，最終引起炎癥及細(xì)胞因子、趨化因子的瀑布樣增長反應(yīng)，導(dǎo)致AS與腫瘤的形成。

炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-8等能誘導(dǎo)相關(guān)Janus激酶(JAKs)的活化，并通過JAK-STAT和Ras-Raf-MAPK等信號(hào)途徑，調(diào)節(jié)STAT 3、P38 MAPK系統(tǒng)，啟動(dòng)核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B，調(diào)控一系列基因的表達(dá)，如前炎癥性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、MCP-1、IL-8以及一些受體分子IL-2受體，T細(xì)胞受體α、β鏈，黏附分子家族的ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、P-selectin［15］等，激活COX-2、iNOS和TNF-α等炎癥靶基因，增強(qiáng)c-myc表達(dá)，激活c-jun和cfos［16］，參與Fas/Fasl介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，可促進(jìn)波形蛋白vimentin以及MMPs的活化［17］，調(diào)節(jié)鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達(dá)［18］，促進(jìn)抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-XL等)和細(xì)胞周期蛋白(包括cyclin D1、D2和B等)表達(dá)［19］，磷酸化P53，降低P53介導(dǎo)的基因監(jiān)督力度［20］，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移活性，還可通過誘導(dǎo)趨化因子受體CXCR4表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移及轉(zhuǎn)移［21］，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂而引起細(xì)胞凋亡、壞死等程序異常［22-25］。炎癥因子作用于CD40/CD40L系統(tǒng)后，可通過MAPK通路、ERK通路、PI3K通路，促使樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生一系列前細(xì)胞因子，促進(jìn)凝血因子和MMPs的表達(dá)［26］及腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用，而抑制CD40和CD40L的表達(dá)，可減小動(dòng)脈粥樣斑塊的面積［27］，抑制腫瘤細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)其凋亡［28］。細(xì)胞黏附分子的表達(dá)使各種細(xì)胞和作用因子在AS與腫瘤的病變區(qū)域黏附積聚，影響病程的發(fā)生發(fā)展，而炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)成分、蛋白酶、原癌基因、激素、PKC、ras、src等［29］又可通過介質(zhì)間的相互作用誘導(dǎo)MMPs轉(zhuǎn)錄表達(dá)。MMPs參與粥樣硬化病變重構(gòu)的全部過程［30］，促進(jìn)血管生成、腫瘤惡變、腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的生長［31-32］，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移與黏附的作用。與此同時(shí)，MMPs可以通過促進(jìn)VEGF、bFGF、TGF-α及β等的產(chǎn)生與作用調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附功能［33］，VEGF、PDGF刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移并形成新血管，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移［34］，其表達(dá)與腫瘤的病期發(fā)展及預(yù)后有關(guān)［35］。而在基因?qū)用妫M織多肽抗原(TPA)、Sp-1、NF-kB位點(diǎn)等促腫瘤作用主要依賴MMP-9基因的TRE效應(yīng)元件來實(shí)現(xiàn)。

綜上，動(dòng)脈粥樣硬化與腫瘤的發(fā)病過程有著類似的危險(xiǎn)因素、病因病機(jī)及病理過程，動(dòng)脈硬化可辨證為微觀癥瘕積聚，而益氣化積方在治療腫瘤和AS的臨床應(yīng)用療效提示，2種疾病的治療可相互借鑒、異病同治。

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Investigation of the relationship between atherosclerosis and cancer from the perspective of Chinese and Western Medicine

ZHANG Ya-meng1，SONG Lu-cheng2△
(1．Shandong University of TCM，Jinan 250000，China;2．Shandong Qianfoshan Hospital，Jinan 250000，China)

Atherosclerosis and tumor have a high incidence in the clinical practice，separately belonging to“MaiBi”，“XiongBi”，“Stroke”and“Zhengjia Jiju”category in TCM.Both of them have been subordinate to different diseases，with different TCM syndrome differentiation and treatment principles.This article have a comprehensive analysis from the aspect of ancient literature，modern clinical and basic research，It is found that atherosclerosis and tumor have similar inducing factors and pathogenesis.From the characteristics of atherosclerosis，it can be seen as the microscopic“ZhengJiaJiJu”，and the treatments can referenced from each other.

Atherosclerosis;Microscopic;ZhengJiaJiJu;Tumor;

R2-031

:A

:1006-3250(2015)05-0533-03

2015-02-14

張亞萌(1989-)，男，山東日照人，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病的臨床與研究。

△通訊作者:宋魯成(1960-)，男，主任醫(yī)師，Tel: 13589089003，E-mail:lucheng.s@163.com。