晉金蘭綜述，韋建瑞審校

Notch信號(hào)和核因子-κB信號(hào)通路與心肌梗死后心室重構(gòu)之間關(guān)系的研究進(jìn)展

晉金蘭綜述，韋建瑞審校

心室重構(gòu)是急性心肌梗死進(jìn)展為心力衰竭的重要原因，如何預(yù)防和（或）逆轉(zhuǎn)心肌梗死后心室重構(gòu)是心力衰竭防治的熱點(diǎn)問題，但目前心室重構(gòu)發(fā)病機(jī)制仍未徹底闡明。Notch信號(hào)和核因子-κB信號(hào)與心肌梗死后心室重構(gòu)關(guān)系密切。本文就這兩個(gè)信號(hào)通路與心室重構(gòu)之間關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

Notch信號(hào)；核因子-κB信號(hào)；心室重構(gòu)

急性心肌梗死后發(fā)生的心室重構(gòu)是導(dǎo)致該類患者進(jìn)展為心力衰竭（心衰）的重要原因，心衰患者的5年死亡率接近50%。尋找有效預(yù)防和（或）逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的方法對(duì)于心衰的防治具有十分重要的意義，并且成為近年來心血管研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題[1,2]。Notch信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)育、生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，這一信號(hào)通路在心室重構(gòu)過程中發(fā)揮調(diào)控作用。核因子-κB（NF-κB）是一種具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的序列特異性脫氧核糖核酸結(jié)合蛋白，它有多向調(diào)節(jié)功能，廣泛參與多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。最近研究提示，NF-κB信號(hào)通路也在心室重構(gòu)過程中起重要作用。本文就Notch信號(hào)和NF-κB信號(hào)通路在心肌梗死后心室重構(gòu)中的作用及相互關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 Notch信號(hào)通路簡述

1917年Morgan報(bào)道了一個(gè)果蠅突變體，因其翅膀邊緣出現(xiàn)缺刻而得名“notch”[3]。20世紀(jì)80年代，Young[4]和Wharton[5]實(shí)驗(yàn)室各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了Notch基因及其編碼的蛋白質(zhì)。隨后的研究表明，Notch基因從無脊椎動(dòng)物到哺乳動(dòng)物等多個(gè)物種廣泛表達(dá)，是一個(gè)進(jìn)化上高度保守的跨膜受體蛋白家族。

Notch信號(hào)通路由Notch受體、Notch配體和核效應(yīng)物三部分組成。在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)4類Notch受體，分別是Notch1、Notch2、Notch3和Notch4，配體有Jagged1、Jagged2、Delta-like 1、Delta-like 3和Delta-like 4五種。當(dāng)配體與Notch胞外區(qū)結(jié)合以后，釋放可溶性的Notch信號(hào)胞內(nèi)部分（NICD）。NICD被轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，活化Notch信號(hào)的初級(jí)效應(yīng)分子CSL[即脊椎動(dòng)物中的CBF1、果蠅中的Su（H）及線蟲中的Lag-1等轉(zhuǎn)錄因子的縮寫]，進(jìn)而激活相關(guān)基因的表達(dá)。

2 Notch信號(hào)通路與心肌梗死后心室重構(gòu)之間關(guān)系的研究

Notch受體在心血管系統(tǒng)有表達(dá)[6]。小鼠胚胎發(fā)育第11天時(shí)Notch1已在心臟開始表達(dá)，這種表達(dá)在胚胎12周時(shí)達(dá)到高峰。Notch2和Notch3表達(dá)與Notch1相似。Notch4在心臟中的表達(dá)在胚胎2周時(shí)達(dá)到最高峰。JAG1的表達(dá)相對(duì)比較恒定。Notch1在流出道、房室管、室壁小梁以及心外膜表達(dá)，在心房和心室肌致密層不表達(dá)。Notch2在小鼠交配后12.5天不表達(dá)，但是在房室管、肺動(dòng)脈和主動(dòng)脈表達(dá)。Notch3在肺動(dòng)脈和主動(dòng)脈表達(dá)，Notch4在主動(dòng)脈內(nèi)皮層表達(dá)。Notch信號(hào)對(duì)于室壁小梁心肌細(xì)胞的增殖和分化起著非常關(guān)鍵的作用[7]。

我們對(duì)于Notch信號(hào)下游的效應(yīng)基因（靶基因）所知甚少[8]，眾所周知的靶基因包括Hes和Hey家族的轉(zhuǎn)錄因子[9]。在Hes家族中，目前知道只有Hes1、Hes5、Hes7受到Notch信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。在Hey家族中，目前只有Hey1、Hey2和HeyL受到Notch信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。原位雜交表明，Hey2主要在心肌致密層表達(dá)。

最近研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)在心衰的發(fā)生過程中也起著重要作用。研究表明，乳鼠心肌細(xì)胞上表達(dá)有Notch信號(hào)受體Notch1和配體Jagged1，隨著年齡增長，Notch1的表達(dá)逐漸減弱[10]。在小鼠心衰模型心肌細(xì)胞上Notch1及Jagged1 的表達(dá)水平增加，而敲除了Notch1基因的小鼠心衰模型心臟肥大反應(yīng)加劇、心肌細(xì)胞纖維化程度增加、心功能下降、心肌細(xì)胞死亡率增加，提示Notch1信號(hào)對(duì)小鼠心衰模型的心臟具有保護(hù)作用。在心肌梗死組織上，Notch信號(hào)通路下游效應(yīng)物Hes1表達(dá)升高，研究表明心肌梗死后注射攜帶有Notch1

受體胞內(nèi)段基因（NICD1）的腺病毒可改善心臟的血液動(dòng)力學(xué)，提示心肌損傷后Notch基因的重新表達(dá)是繼發(fā)于心肌損傷后的一種適應(yīng)性反應(yīng)，Notch1限制了非心肌梗死區(qū)域心肌細(xì)胞肥大反應(yīng)，并且與存活心肌細(xì)胞修復(fù)再生密切相關(guān)[11]。

為了進(jìn)一步揭示Notch1信號(hào)通路在心肌梗死后心衰發(fā)病機(jī)制中的作用，有學(xué)者進(jìn)行了深入研究。2008年Gude等[11]的研究顯示，用心肌梗死組織或肝細(xì)胞生長因子處理體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞可上調(diào)心肌細(xì)胞上Hes1和Akt的表達(dá)。2011年Li等[12]發(fā)現(xiàn)，半合缺失Notch1基因（N1±）的小鼠心肌梗死面積較對(duì)照組大，心臟功能惡化。將N1±小鼠的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞移植給野生型小鼠，與將野生型小鼠的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行自身移植相比，心肌梗死面積增大，心臟功能惡化，心肌梗死邊緣區(qū)新生血管的數(shù)量減少，而將野生小鼠的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞移植給N1±小鼠會(huì)改善心臟損傷；與野生型小鼠的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞相比，注射N1±小鼠的間充質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入心肌梗死區(qū)心肌組織會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷心肌增加，而注射過表達(dá)NICD的間充質(zhì)細(xì)胞則可減少心肌梗死面積和改善心臟功能。2013年You等[13]發(fā)現(xiàn)，通過激活DLL4/ Notch1信號(hào)通路，奧美沙坦可改善主動(dòng)脈縮窄術(shù)所致慢性壓力負(fù)荷過重小鼠模型的心室重構(gòu)，從而改善其心功能。2014年Merino等[14]發(fā)現(xiàn)，移植多能干細(xì)胞可通過上調(diào)Notch1、Hes1的表達(dá)改善阿霉素在治療過程中引起的心室重構(gòu)副作用，從而改善心功能。上述研究從不同角度證實(shí)了Notch信號(hào)在心肌梗死后心室重構(gòu)過程中起重要作用，并推測(cè)Notch1信號(hào)的激活可能是心肌細(xì)胞對(duì)損傷的一種適應(yīng)性反應(yīng)，在心肌梗死后心室重構(gòu)過程中起保護(hù)心臟的作用，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

人們除了對(duì)Notch1信號(hào)進(jìn)行了深入研究外，還對(duì)Notch信號(hào)的其他成員在心衰過程中的表達(dá)變化也進(jìn)行了研究。2010年?ie等[15]在實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)到大鼠心肌細(xì)胞上主要表達(dá)Notch3受體和Notch4受體，在大鼠慢性心衰模型心肌細(xì)胞上，Notch3、Notch4、NICD3及NICD4的表達(dá)水平均升高，說明心衰時(shí)Notch信號(hào)被激活。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示，Notch信號(hào)可能在心肌梗死后心室重構(gòu)過程中起重要作用，但該研究并未闡明Notch3和Notch4在心衰時(shí)心肌細(xì)胞中表達(dá)的意義。目前關(guān)于其他Notch信號(hào)受體及配體是否也在心肌梗死后心室重構(gòu)過程中起作用尚不清楚。此外，2011年Sassoli等[16]將離體乳鼠心肌細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞上Notch1受體被鄰近間充質(zhì)干細(xì)胞上的Jagged1配體激活后，心肌細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)。

3 核因子-κB信號(hào)通路簡述

NF-κB是廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的一種具有多向性調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。NF-κB 家族中有5個(gè)成員，包括NF-κB1（P50/P105）、NF-κB2（P52/ P100）、RelA（P65）、RelB和c-Rel。P50和P65亞基在細(xì)胞中廣泛存在，RelB僅在胸腺和淋巴結(jié)中表達(dá)，而c-Rel僅在造血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中表達(dá)。NF-κB以二聚體形式廣泛存在于各種組織細(xì)胞漿中。通常所說的NF-κB蛋白是指P65和P50亞基形成的NF-κB1二聚體蛋白及RelB和P52亞基形成的NF-κB2二聚體蛋白。靜息狀態(tài)下，NF-κB以同源或異源二聚體形式與其天然的阻遏蛋白IκB結(jié)合，以無活性狀態(tài)存在于細(xì)胞漿。當(dāng)細(xì)胞受到外源性刺激如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1等細(xì)胞因子刺激時(shí)，引起一系列酶促反應(yīng)，導(dǎo)致IκB經(jīng)磷酸化、泛素化和蛋白酶途徑降解，導(dǎo)致NF-κB-IκB復(fù)合物解體，此時(shí)NF-κB得以活化，借助于被暴露出來的核定位信號(hào)發(fā)生“核易位”進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與靶基因的特異序列相結(jié)合，發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。目前已發(fā)現(xiàn)它可調(diào)節(jié)200多種靶基因的表達(dá)，大多數(shù)參與宿主的免疫和炎癥反應(yīng)。

4 核因子-κB信號(hào)通路與心肌梗死后心室重構(gòu)之間關(guān)系的研究

近年來研究表明，NF-κB信號(hào)通路參與心血管病的病理生理過程。1996年，人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中首次被證實(shí)存在 NF-κB的激活，說明NF-κB 在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答及細(xì)胞增生中起重要作用。此后大量研究表明，NF-κB信號(hào)與心臟的多種病理狀態(tài)有關(guān)[17]，包括缺血再灌注損傷、細(xì)胞凋亡等病理生理過程。

最近研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號(hào)通路在心室重構(gòu)過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在因心肌缺血或擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致心衰的患者移植換下來的心臟和大鼠心衰模型的心肌細(xì)胞上，NF-κB都明顯被激活[18]。Frantz等[19]發(fā)現(xiàn)，敲除NF-κB亞單位P50/NF-κB1的小鼠在心肌梗死后8周時(shí)，心室膨脹程度較對(duì)照組輕，并且保留了心室的收縮性能，心臟的膠原含量、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9的表達(dá)均較低，據(jù)此他們認(rèn)為，NF-κB亞單位P50的缺乏可改善心肌梗死后心衰。Onai等[20]在實(shí)驗(yàn)中給大鼠心肌梗死模型腹腔注射新型IκB磷酸化抑制劑IMD-0354來抑制NF-κB信號(hào)通路，28天后，與對(duì)照組相比，腹腔注射了IMD-0354的大鼠組心肌梗死面積與對(duì)照組相比雖無明顯差異，但其心室重構(gòu)和左室舒張功能得到改善，非心肌梗死區(qū)心肌纖維化、巨噬細(xì)胞聚集和β1轉(zhuǎn)化生長因子、單核細(xì)胞趨化蛋白1、MMP-9、MMP-2受到顯著抑制。此研究結(jié)果提示，NF-κB受抑制時(shí)，可能通過減輕前炎癥反應(yīng)以及調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)阻止心肌梗死后心室重構(gòu)的惡化。Trescher等[21]也發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB信號(hào)通路可減輕心肌梗死后細(xì)胞外基質(zhì)重塑，其機(jī)制可能與MMP-2、MMP-9表達(dá)降低及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4表達(dá)升高有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，阻斷NF-κB信號(hào)通路可降低小鼠心肌梗死模型心臟破裂發(fā)生率，改善心功能從而提高存活率[22]。Sarman等[17]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NF-κB信號(hào)通路受到抑制時(shí)，因血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)而增加的SD大鼠左心室重量/體重比值、平均左心室壁厚度和心肌細(xì)胞橫斷面積均顯著降低，同時(shí)NF-κB信號(hào)通路抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽可對(duì)抗血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和間質(zhì)細(xì)胞纖維化，降低心臟膠原蛋白Ⅰ基因的表達(dá)。上述研究結(jié)果均提示，NF-κB信號(hào)通路在心肌梗死后心室重構(gòu)過程中確實(shí)起重要作用，抑制NF-κB信號(hào)通路有望成為心衰防治的新靶點(diǎn)。

5 Notch信號(hào)通路與核因子-κB信號(hào)通路的相互關(guān)系

研究表明，Notch信號(hào)通路與NF-κB信號(hào)通路之間存在密切關(guān)系[23]。一方面，Notch信號(hào)對(duì)NF-κB信號(hào)存在調(diào)節(jié)作用。Notch1可上調(diào)鼠骨髓造血前體細(xì)胞中P50、P65、RelB、c-Rel等亞基的表達(dá)[24]。通過這一效應(yīng)，Notch1調(diào)控脂多糖誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖及粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞增殖。在人宮頸癌細(xì)胞上，Notch1可

與IKK信號(hào)復(fù)合體相互作用刺激NF-κB活化[25]。Oakley等[26]在肝臟星形細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，未與NICD結(jié)合的CSL作為IκB a的表達(dá)抑制物而存在，因此，NICD進(jìn)入細(xì)胞核并與CSL結(jié)合后對(duì)IκB a的表達(dá)抑制作用降低，從而起到降低NF-κB活性的作用。Curry等[27]的研究結(jié)果亦提示，Notch信號(hào)對(duì)NF-κB活性具有抑制作用。另一方面，NF-κB信號(hào)對(duì)Notch信號(hào)亦存在調(diào)節(jié)作用。在B細(xì)胞中，NF-κB可上調(diào)Notch信號(hào)配體Jagged1的轉(zhuǎn)錄[19]，在發(fā)育中的B細(xì)胞上，NF-κB可刺激Notch信號(hào)作用靶基因Hes5和Deltex-1的表達(dá)[28]。近期Quillard等[29]發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α可下調(diào)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上Notch2受體和Notch4受體的表達(dá)，當(dāng)NF-κB信號(hào)通路受到抑制時(shí)，這一效應(yīng)不再出現(xiàn)。由此可見，Notch信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路存在多個(gè)水平上的串話關(guān)系，在不同的組織器官中，兩個(gè)信號(hào)通路的相互作用亦不相同。

6 存在的問題及展望

雖然已有實(shí)驗(yàn)研究提示，Notch信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路在心肌梗死后心室重構(gòu)過程中起重要作用，但具體作用機(jī)制目前尚未完全闡明。根據(jù)前人的研究成果，我們知道Notch信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路在多個(gè)水平上存在密切關(guān)系，而關(guān)于心衰時(shí)心肌細(xì)胞上這兩個(gè)信號(hào)通路之間相互關(guān)系的研究罕有報(bào)道。從Notch信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路之間的相互作用為切入點(diǎn)，研究它們?cè)谛募」Ｋ篮笮氖抑貥?gòu)中的作用及機(jī)制，探索它們?cè)陬A(yù)測(cè)心肌梗死后心衰和心衰干預(yù)治療的臨床和基礎(chǔ)研究中的作用，有望為預(yù)防和（或）逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)提供一個(gè)潛在的新靶點(diǎn)。

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2015-03-02）

（編輯：朱柳媛）

廣東省建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省科研課題（20141217）；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目（B2012034）；廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（20151A011015）；廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（20141A011019）

510220 廣東省廣州市，暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院 廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院

晉金蘭 副主任醫(yī)師 博士 研究方向?yàn)樾氖抑貥?gòu)發(fā)病機(jī)制研究 Email：jinjinlan@163.com 通訊作者：韋建瑞 Email：jianruiw@163.com

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1000-3614（2015）07-0718-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.026