李真玉、 陳兵綜述， 李廣平審校

膿毒性休克是重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者的主要死因。約50%的嚴(yán)重膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的心肌抑制，病死率高達(dá)70%～90%[1]。膿毒癥心肌抑制表現(xiàn)為心肌收縮力下降、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低、外周血管擴(kuò)張、可逆性的雙心室擴(kuò)張[2]，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，心肌抑制因子、一氧化氮（NO）、心肌細(xì)胞凋亡、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、自主神經(jīng)功能失調(diào)等環(huán)節(jié)都起了關(guān)鍵作用。臨床上不同膿毒癥發(fā)生心功能障礙的程度不同，可能與不同的免疫狀態(tài)及基因型相關(guān)[3]。膿毒癥心肌抑制的常用評(píng)估方法包括血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)[肺動(dòng)脈導(dǎo)管（PAC）、脈波指示劑連續(xù)心排量 （PiCCO）]、心臟超聲、生化標(biāo)記物。目前治療膿毒癥心功能不全主要是抗感染和循環(huán)支持，一些新的增加心肌收縮力的藥物也不斷出現(xiàn)。

1 膿毒癥心肌抑制的特征

1.1 左心室功能不全 膿毒癥心肌抑制最早被描述為雙心室擴(kuò)張伴隨LVEF下降，存活者7～10天逐步恢復(fù)正常[4]。經(jīng)積極的液體復(fù)蘇，膿毒性休克患者左心室急劇擴(kuò)張，在存活者這種擴(kuò)張是可逆的，而死亡者變化不明顯。劉安雷等[5]研究發(fā)現(xiàn)，這種擴(kuò)張可能與心肌血管新生有關(guān)。

1.2 右心室功能不全 應(yīng)用反射性核素血管造影技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)，30%膿毒癥患者存在不同程度的右心室功能障礙。右心室不同于左心室，由于膿毒癥患者的全身血管阻力（SVR）常常是偏低的，因此左心室后負(fù)荷是降低的；而膿毒癥患者常常存在不同程度的急性肺損傷，肺血管阻力常常是升高的，導(dǎo)致右心室后負(fù)荷往往是增加的，但功能狀態(tài)變化相似。Furian 等[6]發(fā)現(xiàn)膿毒癥中右心室發(fā)生了類(lèi)似左心室的變化，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)下降、舒張末期容積增加。

2 膿毒癥心肌抑制的發(fā)病機(jī)制

2.1 心肌缺血和微循環(huán)功能障礙 早期膿毒癥心功能不全的理論集中在心臟的廣泛缺血。但Cunnion等[7]應(yīng)用熱稀釋導(dǎo)管測(cè)定發(fā)現(xiàn)膿毒性心功能障礙的患者冠狀動(dòng)脈血流正常甚至升高。但由于心肌細(xì)胞腫脹及血管內(nèi)非閉塞性纖維蛋白沉積導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈顯著擴(kuò)張，血流不均勻分布[8]。

2.2 心肌抑制因子 早在上世紀(jì)60年代，許多研究已經(jīng)證實(shí)了在膿毒性休克中心肌抑制因子（MDF） 的存在。膿毒癥進(jìn)程中導(dǎo)致心功能不全的最重要的心肌抑制因子包括腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 1β（IL-1β）和IL-6[9，10]。TNF-α是膿毒癥早期的主要炎癥因子，與心肌收縮和舒張障礙有關(guān)[11]。TNF-α致誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）產(chǎn)生，NO濃度增高，導(dǎo)致心肌抑制。不同濃度的TNF-α誘導(dǎo)的NOS不同。IL-1β是另一重要的心肌抑制因子，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞受TNF-α刺激后產(chǎn)生，抑制心肌收縮力,且二者有協(xié)同作用。IL-6、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）也對(duì)膿毒癥心肌抑制起作用。

2.3 一氧化氮 膿毒癥患者在TNF-α和IL-1β等促炎因子作用下，iNOS表達(dá)增加，NO水平升高[12]。NO在膿毒癥中可致血管舒張、線(xiàn)粒體呼吸功能抑制和釋放促炎細(xì)胞因子。高濃度的NO也可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致心功能不全。

2.4 線(xiàn)粒體損傷與細(xì)胞凋亡 Buerke等[13]研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞凋亡會(huì)導(dǎo)致膿毒性心功能不全。有兩種途徑參與細(xì)胞凋亡過(guò)程：Caspase-8介導(dǎo)的細(xì)胞膜死亡受體途徑（外源性途徑）和Caspase-9介導(dǎo)的線(xiàn)粒體途徑（內(nèi)源性途徑），二者均活化Caspase-3，Caspase-3是凋亡的最后通路。研究發(fā)現(xiàn)，線(xiàn)粒體損傷是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟。正常生理?xiàng)l件下，線(xiàn)粒體電子傳遞鏈?zhǔn)羌?xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（ROS）的主要部位，機(jī)體約有2%的氧用于線(xiàn)粒體ROS合成，同時(shí)線(xiàn)粒體內(nèi)高濃度的抗氧化物質(zhì)可及時(shí)清除ROS，并不對(duì)組織造成損害。膿毒癥的發(fā)病過(guò)程中由于心肌線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換、線(xiàn)粒體膜損傷及細(xì)胞色素復(fù)合體功能受損均導(dǎo)致線(xiàn)粒體氧化磷酸化功能障礙，使電子由復(fù)合體Ⅲ等復(fù)合酶直接與氧分子結(jié)合形成大量02-。同時(shí)，線(xiàn)粒體內(nèi)抗氧化酶如過(guò)氧化氫酶等活性下降，引起H202在細(xì)胞內(nèi)清除減少而大量堆積，在Fe2+存在條件下可轉(zhuǎn)化為·OH和烷自由基。線(xiàn)粒體內(nèi)過(guò)度堆積的ROS一方面可直接損傷線(xiàn)粒體，加重氧化磷酸化障礙，產(chǎn)生更多ROS；另一方面可通過(guò)線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，達(dá)到一定閾值后可激活線(xiàn)粒體周?chē)募?xì)胞質(zhì)膜上的氧化酶，產(chǎn)生更多的ROS，進(jìn)一步加重線(xiàn)粒體損傷，形成線(xiàn)粒體損傷-ROS-線(xiàn)粒體損傷的惡性循環(huán)。隨著線(xiàn)粒體損傷的加重，心肌細(xì)胞凋亡發(fā)生。李莉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，線(xiàn)粒體損傷在膿毒癥心肌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，其作用機(jī)制可能與線(xiàn)粒體抗氧化物酶活性降低，活性氧產(chǎn)生過(guò)多和聚集有關(guān)。ROS聚集導(dǎo)致線(xiàn)粒體損傷是啟動(dòng)凋亡的關(guān)鍵因素[15]。ROS亦可通過(guò)增強(qiáng)NF-κB激活，促進(jìn)死亡受體（Fas）、死亡受體配體（FasL）等促凋亡基因表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。但有新理論認(rèn)為膿毒癥心肌抑制是類(lèi)似于冠狀動(dòng)脈缺血冬眠現(xiàn)象的保護(hù)作用[16]。

2.5 自主神經(jīng)功能不全 細(xì)胞因子可誘導(dǎo)腦部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，如下丘腦—垂體—腎上腺軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)。這兩個(gè)系統(tǒng)通過(guò)抗炎免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，使體內(nèi)的炎癥反應(yīng)達(dá)到平衡。炎癥介質(zhì)可使已受損的心肌細(xì)胞反應(yīng)減弱，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)受損。自主神經(jīng)功能不全的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與外周β-腎上腺素受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性下調(diào)、交感副交感心血管中樞的損害和傳出神經(jīng)紊亂有關(guān)[17]。

2.6 鈣離子內(nèi)流 心肌收縮需要鈣離子與肌鈣蛋白復(fù)合體結(jié)合，膿毒癥中肌纖維對(duì)鈣離子的敏感性下降[18]。鈣離子信號(hào)和代謝與線(xiàn)粒體功能相關(guān)。膿毒癥導(dǎo)致的心肌收縮功能降低時(shí)應(yīng)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平[19]。

3 膿毒癥心肌抑制的評(píng)估方法

3.1 血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)

3.1.1 肺動(dòng)脈導(dǎo)管（PAC） PAC是傳統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)方法。它通過(guò)低心排血量和心室充盈壓的升高反應(yīng)膿毒癥所致心功能不全[20]。但是這種評(píng)估方法也存在質(zhì)疑。膿毒癥進(jìn)程中，即使存在心功能不全，心排血量可能正常甚至升高。同時(shí)由于其操作的復(fù)雜性和有創(chuàng)性，在臨床應(yīng)用中受到限制。

3.1.2 PiCCO 監(jiān)測(cè)系統(tǒng) PiCCO 作為新出現(xiàn)的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)手段逐步替代PAC。它能提供重要的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括心排血量、心功能指數(shù)（CFI）、心臟指數(shù)（CI）、全心舒張末期容積（GEDV）和血管外肺水指數(shù)（EVLWI）等。CFI是反映心臟收縮功能的指標(biāo)[21]。對(duì)膿毒性休克患者的研究發(fā)現(xiàn)，PiCCO獲得的CFI和心臟超聲獲得的LVEF具有很好的相關(guān)性。CFI小于3.2/分提示LVEF小于35%，且CFI的動(dòng)態(tài)變化與LVEF變化相關(guān)。由于PiCCO操作簡(jiǎn)單，風(fēng)險(xiǎn)性小，在臨床中獲得廣泛應(yīng)用。

3.2 心臟超聲監(jiān)測(cè)

心臟超聲（UCG）是評(píng)估膿毒癥心肌抑制的金標(biāo)準(zhǔn)方法[22]。UCG獲得的LVEF是反映膿毒性心功能不全的主要指標(biāo)。同時(shí)，UCG可以反映左、右心室的收縮和舒張功能。這是其他方法不能替代的。UCG在監(jiān)測(cè)心功能變化時(shí)有兩個(gè)弊端。其一是監(jiān)測(cè)結(jié)果依賴(lài)操作者技術(shù)，所獲結(jié)果受到操作醫(yī)師水平影響；其二是不能提供連續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)變化，需要重復(fù)測(cè)量，當(dāng)然可重復(fù)測(cè)量也是超聲監(jiān)測(cè)的一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)。

3.3 生物標(biāo)記物

3.3.1 B型利鈉肽（BNP）研究發(fā)現(xiàn)，伴有心功能不全的膿毒癥患者BNP/NT-BNP水平升高[23]。除了心室擴(kuò)張導(dǎo)致BNP釋放入血，其他因素也導(dǎo)致BNP水平升高。脂多糖（Lps）、TNF-α和IL-1β刺激心室BNP mRNA的表達(dá)，同時(shí)降解BNP的中性肽鏈內(nèi)切酶活力下降，兩者都導(dǎo)致BNP水平升高[24]。低水平的BNP能夠排除心功能不全，其水平升高時(shí)需超聲心動(dòng)圖進(jìn)一步明確心功能狀態(tài)。利鈉肽不但可以作為心功能不全的檢測(cè)指標(biāo)，而且可以用于改善急性心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)，減輕呼吸困難等癥狀[25]。

3.3.2 肌鈣蛋白 心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）或肌鈣蛋白 T（cTnT）是心肌特異性蛋白成分，對(duì)心肌損傷具有高度的敏感性和特異性。只有當(dāng)心肌細(xì)胞膜破壞時(shí)，肌鈣蛋白才能釋放入血。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者，肌鈣蛋白水平升高[26]，并且與超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)的心功能不全具有很好的相關(guān)性。

4 膿毒癥心肌抑制的治療

膿毒癥心肌抑制沒(méi)有特異治療，總體治療原則包括控制感染、液體復(fù)蘇、器官功能支持。為了改善心功能，也需使用血管收縮劑和加強(qiáng)心肌收縮力的藥物[27，28]?；蛑委煹难芯糠脚d未艾。

4.1 兒茶酚胺類(lèi)藥物 當(dāng)進(jìn)行充分的液體復(fù)蘇，仍不能達(dá)到EGDT目標(biāo)時(shí)就需加血管活性藥物以使平均動(dòng)脈壓（MAP）達(dá)到65 mmHg。2012年“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”推薦去甲腎上腺素作為膿毒性休克的一線(xiàn)藥物，而多巴胺僅作為去甲腎上腺素的選擇性替代（心動(dòng)過(guò)速低風(fēng)險(xiǎn)患者或者心動(dòng)過(guò)緩患者）。腎上腺素可作為去甲腎上腺素的補(bǔ)充或替代[20]。如持續(xù)低灌注[靜脈血氧飽和度小于70%或者CI小于2L/ （ min·m2）]可加用β1受體激動(dòng)劑多巴酚丁胺。

4.2 血管加壓素 血管加壓素（達(dá)到0.03U/L）可作為去甲腎上腺素的補(bǔ)充或者以使去甲腎上腺素減量時(shí)應(yīng)用。不推薦單用血管加壓素治療膿毒性休克。

4.3 左西孟旦 主要通過(guò)增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性，增加心肌收縮力。與兒茶酚胺類(lèi)等傳統(tǒng)正性肌力藥物相比，不增加鈣超載和心肌耗氧量，不會(huì)導(dǎo)致心律失常和細(xì)胞損傷，能明顯改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，左西孟旦能夠抑制外周血單核細(xì)胞的活性氧物質(zhì)釋放，減輕線(xiàn)粒體損傷核細(xì)胞凋亡[29]。 左西孟旦對(duì)膿毒癥患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響尚不清楚。

4.4 β受體阻滯劑 Parker等[30]發(fā)現(xiàn)，感染性休克患者最初心率（HR）＜106次/min提示預(yù)后佳。24 h時(shí)患者HR＜95次/min、全身血管阻力指數(shù)（SVRI）＞1 529 dyne·sec/cm5·m2、HR 下降超過(guò)18次/min、CI降低超過(guò)0.5 L/ （ min·m2），提示預(yù)后佳。研究發(fā)現(xiàn)，提前應(yīng)用β受體阻滯劑可加強(qiáng)對(duì)膿毒癥的心臟保護(hù)和抗炎作用，并降低病死率[31]。其機(jī)制主要包括：①阻止兒茶酚胺介導(dǎo)的心臟毒性；②β受體上調(diào)后對(duì)兒茶酚胺敏感性增強(qiáng)；③減慢心率，延長(zhǎng)舒張期充盈時(shí)間，減少心肌耗氧量。

4.5 伊伐布雷 伊伐布雷（Ivabradine）是首種減慢心率的藥物，它可選擇性的作用于患者的竇房結(jié)而不影響房室傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室的極化作用。與β受體阻滯劑不同，伊伐布雷不會(huì)導(dǎo)致低血壓。許多研究發(fā)現(xiàn)，心率是心血管疾病不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。伊伐布雷能夠降低心率并能保護(hù)心動(dòng)過(guò)快導(dǎo)致的心肌損傷。這些效應(yīng)能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞[32]。

4.6 主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)（IABP） 臨床上期望應(yīng)用IABP減少膿毒癥心肌抑制患者的血管活性藥物劑量并延長(zhǎng)存活時(shí)間。IABP作為一種心臟輔助裝置，已被美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于感染性休克的輔助治療。IABP能顯著改善膿毒性休克患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，增加冠狀動(dòng)脈組織血流灌注，減輕心臟后負(fù)荷，提高心臟指數(shù)，減少血管活性藥物，降低病死率[33]。但國(guó)外的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)[34]，IABP不能降低心原性休克30天病死率。理想的應(yīng)用IABP的膿毒癥患者應(yīng)該是心功能不全高度抑制且外周血管阻力降低不明顯，從而給其他治療提供機(jī)會(huì)[35]。

4.7 基因治療 隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，基因治療發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。RNA干擾（RNAi）是上世紀(jì)90年代發(fā)展起來(lái)的基因沉默技術(shù)，指在進(jìn)化過(guò)程中高度保守的、由雙鏈RNA（dsRNA）誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象。其專(zhuān)一的對(duì)具有相同序列的內(nèi)源基因產(chǎn)生抑制作用，下調(diào)內(nèi)源基因表達(dá)繼而減少其相應(yīng)蛋白表達(dá)。作為一種模式識(shí)別受體，TLR4參與膿毒癥心肌病過(guò)程。TLR4信號(hào)通路最終產(chǎn)生的TNFα、IL-1β作為最重要的心肌抑制因子在膿毒癥心功能不全中發(fā)揮重要作用[36]。TLR4可激活死亡受體途徑和線(xiàn)粒體損傷途徑兩種途徑，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生?；虺聊琓LR4就可以從源頭抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生、減輕心肌線(xiàn)粒體損傷和細(xì)胞凋亡從而改善心功能狀態(tài)。目前針對(duì)TLR4的siRNA和藥物正在研發(fā)中。

5 結(jié)論

心功能不全在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克中非常常見(jiàn)，深入研究膿毒癥心肌抑制的發(fā)病機(jī)制、提高膿毒癥的治療理念勢(shì)在必行，探索膿毒癥心肌抑制治療的新方法任重而道遠(yuǎn)。

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