胡雪艷，江曉峰，張通

·專題·

重復經(jīng)顱磁刺激治療在腦卒中后失語癥中的應用進展

胡雪艷1，2，江曉峰3，張通1，2

失語癥是腦卒中后常見的并發(fā)癥，對患者的工作、家庭和社會交往能力影響巨大。重復經(jīng)顱磁刺激治療（rTMS）是用于誘導或增強神經(jīng)可塑性的一種安全無創(chuàng)的方法，有助于腦卒中后失語癥的恢復。本文從言語恢復的機制、rTMS治療在腦卒中后失語癥恢復中的應用進行綜述。

腦卒中；重復經(jīng)顱磁刺激；失語癥；康復；綜述

［本文著錄格式］胡雪艷，江曉峰，張通.重復經(jīng)顱磁刺激治療在腦卒中后失語癥中的應用進展［J］.中國康復理論與實踐，2015，21（2）:138-141.

CITED AS:Hu XY，Jiang XF，Zhang T.Advance of repetitive transcranial magnetic stimulation for aphasia after stroke（review）［J］. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2015，21（2）:138-141.

失語癥是腦卒中后常見的并發(fā)癥，通常由左側大腦皮層及皮層下?lián)p傷，致語言網(wǎng)絡結構的破壞所致［1-4］。失語癥患者在腦卒中后早期可出現(xiàn)一定程度的自發(fā)恢復，尤其是腦卒中發(fā)病后2～3個月內，但大多數(shù)腦卒中后失語癥患者會留有不同程度慢性失語癥狀［5-7］。目前針對失語癥的康復效果有限。

許多因素可以影響失語癥康復，包括病變部位、大小等。神經(jīng)影像學研究表明，左側半球語言區(qū)在腦卒中后數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月后發(fā)生功能重建，腦卒中后語言恢復取決于大腦皮層可塑性的程度。目前的研究表明，腦卒中后失語癥恢復可能與大腦半球3種神經(jīng)活動的變化最為相關：①左側半球病變區(qū)及病變周圍區(qū)對語言相關任務的功能重建；②非優(yōu)勢右側半球語言鏡像區(qū)的激活、重組；③非優(yōu)勢半球的激活可能會干擾語言恢復。這些機制并非相互排斥，可能在語言恢復中交互作用。

重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是用于誘導或增強神經(jīng)可塑性的一種安全無創(chuàng)的方法，越來越多的證據(jù)表明，它有助于腦卒中后失語癥的恢復。

1 言語恢復的機制

目前對失語癥恢復的神經(jīng)機制尚不十分了解。當失語患者恢復時，可出現(xiàn)大腦半球間和/或半球內語言網(wǎng)絡的重塑。人類產(chǎn)生語言功能依賴于全腦語言功能區(qū)的協(xié)調運作。腦卒中后，除相應語言功能區(qū)發(fā)生損傷、激活程度減低外，還繼發(fā)各種功能損傷；語言功能恢復依賴于語言功能區(qū)的重組及腦網(wǎng)絡功能連接的重塑，這些變化不僅發(fā)生在損傷同側的腦區(qū)，還發(fā)生于損傷對側半球，其病理基礎在于這些腦組織神經(jīng)元的樹突及突觸的新生。

1.1 左側半球在失語癥恢復中的作用

研究表明，左側半球病變周圍區(qū)在腦損傷后數(shù)周或數(shù)月重新恢復語言能力，左半球語言區(qū)損傷區(qū)域的大小與最初的失語嚴重程度和失語癥恢復顯著相關［8］。對非流暢性失語癥患者的功能影像學研究也證明了左半球激活與更好地自發(fā)語言恢復有關，左半球激活更有助于非流暢性失語癥患者的語言恢復［9］；如果左顳葉語言區(qū)網(wǎng)絡相對保存完好，流暢性失語的患者也被觀察到有效的恢復［7］。

雖然病灶周圍區(qū)激活增加的機制在語言恢復中尚未完全闡明，但很可能是損傷皮層的皮質抑制解除，導致附近區(qū)域皮質活動增加。有研究表明，左側半球語言區(qū)損傷至少在兩個區(qū)域導致皮質抑制解除：病灶周圍區(qū)和通過胼胝體連接的等位區(qū)域［10］。在左半球語言區(qū)受損的情況下，皮質抑制的釋放可能會促進病灶周圍區(qū)出現(xiàn)語言任務的激活。對動物皮質可塑性的研究顯示，應用特定任務進行持續(xù)皮質區(qū)域的重塑，可能會導致?lián)p傷周圍區(qū)皮層網(wǎng)絡更有效地參與這些任務［11］。因此，言語損傷區(qū)的抑制解除，可能會促進左側半球損傷周圍區(qū)的重塑和功能重建，以促進語言處理。

1.2 右側半球在失語癥恢復中的作用

多數(shù)研究表明，慢性失語癥患者病灶周圍區(qū)的同側激活可能與更好的語言恢復有關。右半球語言任務功能重塑的作用更具爭議。有觀點認為，右側半球在語言恢復中起有益作用，可通過假設其取代左半球之前的功能來起作用。但也有研究表明，在慢性失語癥患者進行語言任務時，右半球的激活是語言處理效率低下的反映，不利于失語癥恢復。其他研究則認為，在失語癥患者進行語言任務時，右腦功能激活語言任務是一種假象，阻礙語言恢復。

右半球在腦卒中后左側半球受損后語言恢復中可能起有利作用。有研究表明，左側半球損傷的失語癥患者，出現(xiàn)新的右側半球損傷后，可使恢復的語言功能惡化［12］。研究顯示，健康右利手成年人在左側頸動脈注射異戊巴比妥后，言語功能暫停；廣泛左半球卒中失語癥患者，殘余的語言功能可以被右頸動脈注射異戊巴比妥阻斷［13］。此外，一些患者接受左大腦半球切除術，在缺乏左半球的情況下，語言功能明顯恢復［14］，表明存在于右半球的左半球語言區(qū)鏡像區(qū)有語言處理的能力，但通常被占優(yōu)勢的左半球經(jīng)胼胝體抑制。根據(jù)這一假說，左半球卒中后語言恢復與右半球語言功能的抑制釋放有關。

神經(jīng)影像研究顯示，在語言任務時，除了左半球語言區(qū)激活，等位的右半球區(qū)域也存在很強激活［15］。應用功能磁共振成像（fMRI）和正電子發(fā)射計算機斷層（PET）研究，發(fā)現(xiàn)語言產(chǎn)生任務可靠與右前額葉的激活有關，而語言理解任務與右顳上回相關聯(lián)；慢性左額前葉病變患者，右前額葉腦回激活區(qū)為左額下回鏡像區(qū)域［16］。彌散張量成像（DTI）研究表明，左半球前額葉和顳葉語言區(qū)之間存在連接，在右半球鏡像區(qū)可見相同的連接［17］。這些相似的激活模式和連接，支持右半球擁有必要的功能體系結構，在左半球損傷后進行語言操作。此外有研究認為，半球的參與可能是一個動態(tài)過程，隨著失語癥開始的時間、患者年齡和特定任務要求而改變。一個縱向影像學研究表明，在腦卒中后非流暢性失語癥患者急性期，在進行語言任務時，兩半球都沒有被激活；在亞急性階段，右腦表現(xiàn)出較強的參與語言功能；而在慢性階段，左半球似乎重新獲得主導地位［18］。

左側半球損害后，大腦右半球功能重組的程度也取決于損害的進展。Thiel等使用功能神經(jīng)影像學和TMS研究左半球腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)語言的功能轉移到右半球。由于這些患者左半球損傷進展緩慢，可能允許右半球進行自適應重組和循序漸進的神經(jīng)可塑性變化，而這種變化不可能在急性腦卒中患者中發(fā)生［8］。大腦語言重組也可能部分取決于左半球卒中發(fā)作的年齡。Elkana報道一例兒科患者遭受左半球卒中后，右半球在語言任務顯示激活；但進行更多的語言任務，則顯示左半球更大的激活［19］。

1.3 右側半球對失語癥恢復的有害作用

腦卒中后失語癥患者右半球活動增加可能不是一個完全有益的變化。左半球卒中后，右半球的參與是一個替代反應，反映了神經(jīng)活動過程中出現(xiàn)效率低下或不適應的可塑性；無效的語言重組可能會干擾更高效的語言處理，阻礙左側半球皮質網(wǎng)絡恢復。有研究表明，左半球失語癥患者，右側半球的激活增加并不總伴隨著語言功能的改善［20］。fMRI研究發(fā)現(xiàn)，右半球活動增加可導致完成命名任務下降，可能為左半球卒中后不適應的右半球激活增加，導致已經(jīng)損壞的左半球有害胼胝體抑制異常增加［21］。研究顯示，左半球損傷后，損傷半球對側活動增加可能反映了從損壞的語言區(qū)到對側鏡像區(qū)的兩半球間的抑制缺乏，這可能加劇失語癥癥狀，阻礙語言的康復。

2 rTMS

TMS是一種無創(chuàng)的在大腦外部對神經(jīng)細胞進行刺激的電生理技術。在過去20多年中，該方法作為多種神經(jīng)和精神疾病潛在的研究和治療工具，一直備受重視，并被廣泛的應用于臨床。目前用于臨床的主要有TMS和rTMS。

TMS是利用時變磁場作用于大腦皮層產(chǎn)生感應電流，改變皮層神經(jīng)細胞的動作電位，從而影響腦內代謝和神經(jīng)電活動的生物刺激技術。在進行磁刺激時，將金屬線圈置于頭皮，刺激電流通過金屬線圈可產(chǎn)生磁場，后者又在腦組織形成電場，從而使神經(jīng)細胞去極化，刺激或阻斷腦組織的電活動。TMS可以采用單個刺激，也可以進行多次刺激，并可以對磁場的強度、部位和方向進行調整。在研究中采用的TMS種類一般是根據(jù)皮層刺激的頻率進行劃分?？焖俅碳せ蛑貜痛碳ぃㄒ话惴Q為rTMS）通常是指刺激頻率大于1 Hz的rTMS，多用于治療研究，稱為高頻rTMS。1 Hz或以下的rTMS通常稱為慢速或低頻rTMS。低頻刺激（小于1 Hz）可以引起突觸活動的長時間抑制，使皮層抑制；而較高頻率的刺激可以引起長時間易化，使皮層興奮。

正常人兩側大腦半球間存在相互抑制作用。這種相互抑制作用是平衡的，當一側大腦發(fā)生卒中，這種平衡將被打破：患側半球對健側半球的抑制作用減弱，而健側半球對患側半球的抑制作用占優(yōu)勢。這種由單側腦卒中所引起雙側大腦皮層內抑制和皮層內興奮的不對稱，與大腦皮層的可塑性和卒中后功能的恢復程度存在一定的相關性。rTMS可促進腦卒中后大腦代償性可塑性變化。

雙側大腦半球均參與失語恢復過程。生理情況下，語言功能運行機制和功能分區(qū)是雙側大腦半球相互影響、相互調節(jié)的結果。一旦優(yōu)勢半球的語言功能區(qū)受損，便會打亂原有的雙側半球之間興奮性平衡機制，破壞原有的語言網(wǎng)絡分區(qū)，語言功能受損，出現(xiàn)失語癥狀。rTMS可改變皮層興奮性，調節(jié)大腦半球間經(jīng)胼胝體抑制失衡。有學者使用低頻rTMS刺激右側半球，在語言治療前后進行功能影像學研究，提示左半球新的激活對正確反應尤其重要［22］。有研究者對皮質下失語癥患者進行rTMS治療，于Broca區(qū)對應鏡像區(qū)右額下回刺激，每周2次，共6周，結果顯示非流利型失語癥患者的圖畫命名改善，而流利型失語癥患者無變化［23］。Castel-Lacanal等應用低頻（1 Hz）rTMS對4例左側腦梗死后非流利型失語的右利手患者右側Broca區(qū)鏡像區(qū)進行10次治療，分別于療程前及療程后2周、2個月和8個月進行評價，rTMS后2周和2個月，所有患者語言功能得到明顯改善，并且反應潛伏期縮短；8個月后有3例患者語言功能有改善。該研究提示低頻rTMS作用于右側半球有利于語言功能的恢復，這可能與降低右側語言鏡像區(qū)皮層興奮性以及語言網(wǎng)絡重建有關［24］。

右側半球相應區(qū)域的參與在失語癥的恢復中亦起一定作用。失語癥的恢復也可通過右側大腦半球等同部位的代償獲得，這種代償需要適當?shù)拇竽X重組時間。研究顯示，這一代償激活機制多發(fā)生于卒中的亞急性期，可能與左半球對右半球固有抑制的解除［24］或新的語言交流策略的逐漸習得有關。有研究者利用PET和fMRI研究腦卒中左側半球同語言相關的神經(jīng)網(wǎng)絡大范圍損害時，病灶周圍未損害或對側對稱區(qū)域的神經(jīng)組織發(fā)揮代償和補充作用［25］。Winhuisen等對9例右利腦卒中后失語患者的右側額下回進行高頻（4 Hz）rTMS治療，PET顯示2例患者右側額下回呈高代謝，興奮性增加，所有患者語言功能均改善［26］。Karbe等認為，當左半球語言中樞受到永久性損害時，語言加工將發(fā)生在右半球區(qū)域［27］。

以往一些研究認為，雖然rTMS可促進腦梗死患者言語功能的恢復，但持續(xù)時間短暫，僅在接受刺激當時或刺激停止后數(shù)分鐘內有效，對腦梗死患者言語功能恢復的遠期療效不肯定。rTMS治療作用的持續(xù)時間可能與其劑量以及是否連續(xù)作用有關。Mansur等之所以得出TMS療效短暫的原因，可能與他們所采用的rTMS僅一個序列或序列間隔時間過長（1周）有關［28］。有研究對4例非流利型失語癥患者右額下回實施1 Hz rTMS，每天20 min，共10 d，所有患者的圖畫命名明顯改善，而且效果持續(xù)2個月；在rTMS治療8個月后，1例患者圖畫命名保持穩(wěn)定［29］。Martin等對2例重度非流利型失語癥TMS治療前后進行追蹤觀察。1例在卒中9年后進行rTMS治療，在治療后2、6、16、42個月分別進行語言檢查，患者的話語長度由3個詞最高增加到6個詞，波士頓命名測驗得分由治療前的11分增加到18分；治療前fMRI顯示右半球M1嘴區(qū)和右額下回后部高度激活，圖畫命名成績17/60（28%），治療3個月后，右半球兩個部位激活減少，左半球和右半球BA20、BA37有新的激活，命名成績25/60（42%）；rTMS治療16個月后，命名成績提高到58%，肯定了rTMS的遠期療效［21］。

3 未來發(fā)展方向

rTMS是1992年在TMS基礎上發(fā)展起來的新的神經(jīng)電生理技術，能影響局部和遠隔皮質功能，實現(xiàn)皮質功能區(qū)域性重建，影響多種神經(jīng)遞質和基因表達水平，已成為研究神經(jīng)網(wǎng)絡功能重建的良好工具。rTMS提供了一個新的促進失語癥恢復的方法，能夠進一步描述左右半球在失語癥恢復中的不同作用。rTMS技術可以協(xié)同言語行為學研究，進一步探索大腦半球語言網(wǎng)絡的重組機制，并可在腦卒中后的不同時期研究大腦皮層的可塑性。目前的研究主要集中在額葉損傷和非流暢性失語癥患者，未來研究需要進一步探索rTMS對其他類型的失語癥類型和不同病變位置的失語癥的影響。

［1］Engelter ST，Gostynski M，Papa S，et al.Epidemiology of aphasia attributable to first ischemic stroke［J］.Stroke，2006，37（6）: 1379-1384.

［2］Hartwigsen G，Siebner HR.Novel methods to study aphasia recovery after stroke［J］.Front Neurol Neurosci，2013，32: 101-111.

［3］Heiss WD，Hartmann A，Rubi-Fessen I，et al.Noninvasive brain stimulation for treatment of right-and left-handed poststroke aphasics［J］.Cerebrovasc Dis，2013，36（5-6）:363-372.

［4］Cattaneo L.Language［J］.Handb Clin Neurol，2013，116: 681-691.

［5］Hillis AE.Aphasia:Progress in the last quarter of a century［J］. Neurology，2007，69（1）:200-213.

［6］Lazar RM，Speizer AE，F(xiàn)esta JR，et al.Variability in language recovery after first-time stroke［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（2）:530-534.

［7］Crosson B，McGregor K，Gopinath KS，et al.Functional MRI of language in aphasia:A review of the literature and the methodological challenges［J］.Neuropsychol Rev，2007，17（1）: 157-177.

［8］Thiel A，Habedank B，Herholz K，et al.From the left to the right:How the brain compensates progressive loss of language function［J］.Brain Lang，2006，98（1）:57-65.

［9］Khedr EM，Abo El-Fetoh N，Ali AM，et al.Dual-hemisphere repetitive transcranial magnetic stimulation for rehabilitation of poststroke aphasia:a randomized，double-blind clinical trial［J］.Neurorehabil Neural Repair，2014，28（8）:740-750.

［10］Torres J，Drebing D，Hamilton R.TMS and tDCS in post-stroke aphasia:Integrating novel treatment approaches with mechanisms of plasticity［J］.Restor Neurol Neurosci，2013，31（4）:501-515.

［11］Dammekens E，Vanneste S，Ost J，et al.Neural correlates of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation improvement in post-stroke non-fluent aphasia:a case study［J］. Neurocase，2014，20（1）:1-9.

［12］Winhuisen L，ThielA，Schumacher B，et al.Role of the contralateral inferior frontal gyrus in recovery of language function in poststroke aphasia:A combined repetitive transcranial magnetic stimulation and positron emission tomography study［J］. Stroke，2005，36（3）:1759-1763.

［13］Kinsbourne M.The minor cerebral hemisphere as a source of aphasic speech［J］.Arch Neurol，1971，25（1）:302-306.

［14］Vargha-Khadem F，Carr LJ，Isaacs E，et al.Onset of speech after left hemispherectomy in a nine-year-old boy［J］.Brain，1997，120（1）:159-182.

［15］Murdoch BE，Barwood CH.Non-invasive brain stimulation:a new frontier in the treatment of neurogenic speech-language disorders［J］.Int J Speech Lang Pathol，2013，15（3）:234-244.

［16］Postman-Caucheteux WA，Birn RM，Pursley RH，et al.Single-trial fMRI shows contralesional activity linked to overt naming errors in chronic aphasic patients［J］.J Cogn Neurosci，2010，22（2）:1299-1318.

［17］Kaplan E，Naeser MA，Martin PI，et al.Horizontal portion of arcuate fasciculus fibers track to pars opercularis，not pars triangularis，in right and left hemispheres:A DTI study［J］.Neuroimage，2010，52（1）:436-444.

［18］Warburton E，Price CJ，Swinburn K，et al.Mechanisms of recovery from aphasia:Evidence from positron emission tomography studies［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1999，66（3）: 155-161.

［19］Elkana O，F(xiàn)rost R，Kramer U，et al.Cerebral reorganization as a function of linguistic recovery in children:An fMRI study［J］.Cortex，2011，47（1）:202-216.

［20］Cardebat D，Demonet JF，De Boissezon X，et al.Behavioural and neurofunctional changes over time in healthy and aphasic subjects:A PET Language Activation Study［J］.Stroke，2003，34（12）:2900-2906.

［21］Martin PI，Naeser MA，Ho M，et al.Research with transcranial magnetic stimulation in the treatment of aphasia［J］.Curr Neurol Neurosci Rep，2009，9（1）:451-458.

［22］Warburton E，Price CJ，Swinburn K，et al.Mechanisms of recovery from aphasia:Evidence from positron emission tomography studies［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1999，66（2）: 155-161.

［23］Naeser MA，Martin PI，Lundgren K，et al.Improved language in a chronic nonfluent aphasia patient after treatment with CPAP and TMS［J］.Cogn Behav Neurol，2010，23（1）:29-38.

［24］Castel-Lacanal E，Tarri M，Loubinoux I，et al.Transcranial magnetic stimulation in brain injury［J］.Ann Fr Anesth Reanim，2014，33（2）:83-87.

［25］Weiller C，Isensee C，Rijntjes M，et al.Recovery from Wernicke's aphasia:a positron emission tomographic study［J］. Ann Neurol，1995，37（6）:723-732.

［26］Winhuisen L，Thiel A，Schumacher B，et al.The right inferior frontal gyrus and poststroke aphasia:A follow-up investigation［J］.Stroke，2007，38（2）:1286-1292.

［27］Karbe H，Thiel A，Weber-Luxenburger G，et al.Brain plasticity in poststroke aphasia:What is the contribution of the right hemisphere？［J］.Brain Lang，1998，64（1）:215-230.

［28］Kim YH，Ko MH，Parrish TB，et al.Reorganization of cortical language areas in patients with aphasia:A functional MRI study［J］.Yonsei Med J，2002，43（4）:441-445.

［29］Naeser MA，Martin PI，Nicholas M，et al.Improved picture naming in chronic aphasia after TMS to part of right Broca's area:An open-protocol study［J］.Brain Lang，2005，93（1）:5-105.

更正

我刊2015年第1期刊出的《電針對局灶性腦缺血大鼠10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白和神經(jīng)生長相關蛋白-43表達的影響》一文〔文章編號：1006-9771（2015）01-0035-04〕，經(jīng)作者說明，角落測試時間為造模前1 d（基線）、干預當天干預前（判斷造模是否成功）、干預后7 d和14 d（療效評價）。據(jù)此，第35頁中文摘要第三、四行“造模前1 d，給藥后3 d、7 d和14 d，應用角落測試進行行為學檢測”改為“造模前1 d、干預當天干預前、干預后7 d和14 d，應用角落測試進行行為學檢測”；英文摘要第四、五行“They were assessed with Corner Test 1 day before modeling，and 3 days，7 days and 14 days after medication.”改為“They were assessed with Corner Test 1 day before modeling，just before intervention，and 7 days and 14 days after intervention.”第36頁右欄倒數(shù)第三段第一行“分別于造模前1d，給藥后3 d、7 d和14 d進行行為學檢測”改為“造模前1 d、干預當天干預前、干預后7 d和14 d進行行為學檢測”。第37頁“2.1行為學檢測”“術后3 d”改為“干預前”，“術后7 d”、“術后14 d”相應改為“干預后7 d”、“術后14 d”。全文“給藥后”均改為“干預后”；“after medication”改為“after intervention”。

特此更正。

《中國康復理論與實踐》編輯部

Advance of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Aphasia after Stroke（review）

HU Xue-yan，JIANG Xiao-feng，ZHANG Tong.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine，Neurorehabilitation Department，Beijing Bo'ai Hospital，China Rehabilitation Research Centre，Beijing 100068，China

Aphasia is common after stroke，and seriously influences the family and social communication of the patients.As a safe and noninvasive therapy，repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）is used to induce or enhance neural plasticity，including promoting the recovery of aphasia after stroke.This paper reviewed mechanism of speech recovery and the application of rTMS for aphasia after stroke.

stroke；transcranial magnetic stimulation；aphasia；rehabilitation；review

R743.3

A

1006-9771（2015）02-0138-04

2014-10-30

2015-01-04）

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.02.004

國家自然科學基金項目（No.81171243）。

1.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復科，北京市100068；2.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市100068；3.首都醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院康復醫(yī)學教研室，北京市100069。作者簡介：胡雪艷（1978-），女，山東龍口市人，博士，主治醫(yī)師，主要研究方向：神經(jīng)康復。