doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.029

血小板對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)作用進(jìn)展①

顧雪萍綜述周澤平審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明650101)

中圖分類號(hào)R558+.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼碼A

文章編號(hào)號(hào)1000-484X(2015)11-1569-05

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金(81260091,81170474)、云南省科技廳-昆醫(yī)聯(lián)合專項(xiàng)(2013FB152)、云南省高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)項(xiàng)目(D-201216)和云南省中青年學(xué)術(shù)及科技帶頭人后備人才(2013HB088)部分資助。

作者簡(jiǎn)介：顧雪萍(1988年-)，女，主要從事ITP發(fā)病機(jī)制研究工作。

通訊作者及指導(dǎo)教師：周澤平(1974年-)，男，博士，教授，主要從事出血及血栓性疾病的臨床和基礎(chǔ)研究。

血小板(Platelet，PLT)是來(lái)源于骨髓巨核細(xì)胞前體的細(xì)胞碎片，其壽命僅8~10 d。血小板可以通過(guò)其黏附、聚集、釋放反應(yīng)及促發(fā)凝血而完成其正常的止血功能。在原發(fā)免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia，ITP)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)等自身免疫性疾病中，血小板是自身免疫的靶標(biāo)。最近的研究令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，血小板不但是自身免疫的受害者，還可以通過(guò)其自身表達(dá)的分子主動(dòng)參與炎癥、免疫及敗血癥等過(guò)程[1]。本文將對(duì)血小板在免疫調(diào)節(jié)功能方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1針對(duì)血小板的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

ITP是最為典型的血小板受到免疫破壞的器官特異性自身免疫性疾病。在其發(fā)病機(jī)制中有眾多的免疫學(xué)異常環(huán)節(jié)參與，導(dǎo)致血小板受到免疫攻擊，從而引起血小板數(shù)量減少。經(jīng)典的ITP發(fā)病機(jī)制是由于機(jī)體自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)ITP膜糖蛋白的自身抗體，活化單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，最終造成血小板的破壞。最近十余年的進(jìn)展提示細(xì)胞免疫的異常在血小板的免疫破壞過(guò)程中發(fā)揮了更為核心和特異的作用。ITP存在Th1/Th2的極化，存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regular T cell,Treg)數(shù)量的減少和功能的低下。也有證據(jù)表明存在Th17細(xì)胞或Th17細(xì)胞因子的增多和過(guò)度活化。近幾年提出的Breg概念，即與Treg相對(duì)應(yīng)的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞。Breg能抑制T細(xì)胞和單核細(xì)胞的活化，能通過(guò)分泌抗炎癥因子IL-10進(jìn)而調(diào)節(jié)Th極化、前炎癥因子的分化在自身免疫機(jī)制中發(fā)揮作用[2]。上述細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)相互作用，構(gòu)成一個(gè)相對(duì)完整的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對(duì)最終在針對(duì)血小板的自身免疫破壞中發(fā)揮了重要作用。而最近的研究還提示血小板不只是免疫反應(yīng)的靶標(biāo)，而自身還具有發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的潛能，可能在免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮獨(dú)特的作用。

2血小板對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)

免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答的重要系統(tǒng)，分為固有免疫(Innate immunity)和適應(yīng)性免疫(Adaptive immunity)。固有免疫又稱非特異性免疫，是免疫系統(tǒng)的第一道防線，以非特異的方式快速識(shí)別和應(yīng)答病原體。參與固有免疫應(yīng)答的細(xì)胞主要有單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、嗜酸及嗜堿性粒細(xì)胞等。適應(yīng)性免疫即獲得性免疫，呈高度特異性，其主要的效應(yīng)細(xì)胞為T、B細(xì)胞，可分為識(shí)別活化階段、增殖分化階段及效應(yīng)階段三個(gè)部分[3]。如果沒(méi)有固有免疫細(xì)胞的抗原遞呈作用及其分泌的細(xì)胞因子，適應(yīng)性免疫的作用就難以發(fā)揮。

血小板可通過(guò)介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞的相互作用來(lái)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。血小板上表達(dá)的受體、配體等不但可以促進(jìn)血小板、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間的黏附和相互作用，還能調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和功能[4]。體外研究表明，血小板能以調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的黏附和功能，比如誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞的分化，增加其刺激淋巴細(xì)胞增殖的能力，誘導(dǎo)其凋亡[5]。血小板還能介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和炎癥介質(zhì)，活化白細(xì)胞上的整合素以強(qiáng)化炎癥反應(yīng)。血小板能影響T細(xì)胞及B細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)，并能增強(qiáng)抗原遞呈，且其活化后可釋放功能性的IL-7，而IL-7在T細(xì)胞的穩(wěn)定增殖中尤為重要。血小板能以CD40L和非CD40L依賴的方式，促進(jìn)單核細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞呈遞抗原給T細(xì)胞，借助特異性細(xì)胞因子的分泌來(lái)并協(xié)調(diào)T細(xì)胞的極化，以此調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答[6]。同時(shí)，CD40-CD40L可以刺激B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體，且通過(guò)此對(duì)共刺激分子的相互作用，初始T細(xì)胞應(yīng)答和記憶性應(yīng)答都有相應(yīng)地減弱。上述免疫調(diào)節(jié)作用多為對(duì)適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)。

Toll-like receptor(TLR)信號(hào)在固有免疫的活化中發(fā)揮著作用，且這些信號(hào)對(duì)適應(yīng)性免疫中有著直接效應(yīng)。血小板本身可以通過(guò)表達(dá)免疫刺激分子如CD40L、TLR4等，將固有免疫和適應(yīng)性免疫連接起來(lái)。血小板及其炎性和免疫性介質(zhì)參與了自身免疫性疾病的生物性應(yīng)答，此外血小板衍生的產(chǎn)物還能調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞的遷移和CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。上述研究結(jié)果極大地?cái)U(kuò)展了既往對(duì)血小板與免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系。

3不同的血小板亞結(jié)構(gòu)與血小板免疫調(diào)節(jié)之間的關(guān)系

血小板內(nèi)含有多種細(xì)胞器，其中最重要的是各種顆粒成分，其顆粒中不僅儲(chǔ)存生物活性介質(zhì)，也能自身合成分子。血小板發(fā)揮免疫效應(yīng)得益于其表面的免疫受體的組成性表達(dá)，并借助于多種分泌性產(chǎn)物的釋放。

3.1血小板顆粒的免疫調(diào)節(jié)作用血小板有三種類型的儲(chǔ)存顆粒，分別為α-顆粒、致密顆粒和溶酶體。α-顆粒有兩種，一種包含纖維蛋白原，另一種包含vWF。血小板表達(dá)多種整合素，其中αⅡbβ3，即糖蛋白GPⅡb/Ⅲa，是最主要的一種。肥大細(xì)胞以αIIbβ3依賴的方式黏附到纖維蛋白原和vWF因子等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。肥大細(xì)胞與纖維蛋白原的連接促進(jìn)了細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和遷移，因此，整合素 αⅡbβ3以多種方式在肥大細(xì)胞中發(fā)揮作用[7]。

血小板的α-顆?？梢葬尫呸D(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transfor ming growth factor-β,TGF-β)及血小板源性生長(zhǎng)因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)等來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。血小板內(nèi)含大量的TGF-β，是其在血液中的主要來(lái)源，其中一部分對(duì)Th1有抑制作用[8]。TGF-β是一種多功能的細(xì)胞因子，在很多細(xì)胞途徑中發(fā)揮著重要作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)，細(xì)胞凋亡、纖維化，分化和免疫效應(yīng)。TGF-β還是T細(xì)胞的有力監(jiān)管者，對(duì)T細(xì)胞功能的影響尤為顯著，包括T細(xì)胞的形成、誘導(dǎo)外周和中樞耐受以及效應(yīng)T細(xì)胞的分化。活化的TGF-β對(duì)T細(xì)胞同時(shí)有刺激和抑制作用，例如TGF-β能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，包括誘導(dǎo)拮抗Treg的Th17的形成。TGF-β能控制T細(xì)胞耐受，可抑制具有抑制功能的CD8+T細(xì)胞的活性，而血小板衍生的TGF-β在大量存在的情況下，能誘導(dǎo)Treg的分化[9]。新鮮分離的CD4+CD25+Treg細(xì)胞一旦活化，能以TGF-β細(xì)胞接觸依賴的方式，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制CD4+CD25-應(yīng)答性T細(xì)胞的能力。且若用中和性抗體阻斷細(xì)胞表面的TGF-β，可以干擾抗原遞呈細(xì)胞等阻斷應(yīng)答性T細(xì)胞的能力，這些都證明了TGF-β介導(dǎo)的Treg和CD4+CD25-T細(xì)胞之間的細(xì)胞抑制能力。此外，血小板可以通過(guò)TGF-β介導(dǎo)的對(duì)Foxp3+T細(xì)胞分化的選擇性作用，包括促進(jìn)和抑制兩種效應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)Treg的應(yīng)答[10]。TGF-β確保了T細(xì)胞的多樣性和功能的精細(xì)調(diào)節(jié)，但具體的調(diào)節(jié)過(guò)程目前仍未完全清楚。

趨化因子配體5(Chemokine ligand 5，CCL5，RANTES)也可以由血小板的α-顆粒分泌，它是前炎癥細(xì)胞因子超家族的成員，可以通過(guò)多種免疫細(xì)胞而發(fā)揮免疫效應(yīng)，對(duì)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞有趨化作用。CCL5 可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放TNF-α及IL-12，且能促進(jìn)NK細(xì)胞增殖[11]。此外，CCL5對(duì)于抗原特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮作用，可增強(qiáng)其增殖和細(xì)胞毒性，并能促進(jìn)其隨后在炎癥部位的聚集。CCL5可以和抗CD3單克隆抗體共刺激T細(xì)胞的分化，并產(chǎn)生IL-2[12]。CCL5不僅具有趨化作用，還有共刺激效應(yīng)。

P-選擇素，又稱血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白，是細(xì)胞黏附分子的一名成員，可以在血小板α-顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，隨后整合到活化的血小板質(zhì)膜表面，從而成為體內(nèi)血小板活化的特異性標(biāo)志。血小板和嗜酸性粒細(xì)胞之間的相互作用是由P選擇素介導(dǎo)的[13]，且血小板能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞有效黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上。儲(chǔ)存在血小板上的P選擇素，在白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用和抗原引起的關(guān)節(jié)炎最終導(dǎo)致的組織損害中，有一定的關(guān)聯(lián)。P-選擇素糖蛋白配體1(PSCL-1)，是P-選擇素的受體，這對(duì)受體配體對(duì)之間的相互作用，使得血小板連接到單核細(xì)胞上，從而引起了β1 和β2整合素的上調(diào)和活化，并增加了單核細(xì)胞與活化的內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附性。因此，血小板-單核細(xì)胞復(fù)合物中的單核細(xì)胞處于一種高活化的狀態(tài)，從而擁有致動(dòng)脈粥樣硬化的能力[14]。

活化的血小板致密顆粒能分泌5-羥色胺(5-HT)，是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞。樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞都可以攝取5-HT，而在小鼠和人體內(nèi)5-HT可以引起肥大細(xì)胞的黏附和趨藥性，Baganz等[15]也發(fā)現(xiàn)了其對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用，這些都表明5-HT影響著固有免疫細(xì)胞的活性。5-HT不僅在固有免疫中發(fā)揮著作用，其同時(shí)參與了適應(yīng)性免疫。早在1992年，Kut等[16]就證明了在鼠體內(nèi)，5-HT可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞。5-HT不僅能影響淋巴細(xì)胞遷移和增殖、吞噬，還對(duì)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用及細(xì)胞因子和趨化因子的合成產(chǎn)生影響。根據(jù)受體信號(hào)活化的途徑不同，5-HT既可以促進(jìn)也可以抑制T細(xì)胞的分化。在免疫應(yīng)答過(guò)程中，5-HT可以調(diào)節(jié)促進(jìn)Th1細(xì)胞釋放的細(xì)胞的平衡，還能活化B細(xì)胞，調(diào)節(jié)人單核細(xì)胞分化為樹(shù)突狀細(xì)胞。小鼠體內(nèi)試驗(yàn)顯示，5-HT通過(guò)阻止CD8+T細(xì)胞進(jìn)入小葉區(qū)域，從而使肝臟免受急性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的損害[17]。所以，5-HT能在多種免疫細(xì)胞和免疫過(guò)程中發(fā)揮著作用。

3.2血小板質(zhì)膜的免疫調(diào)節(jié)作用血小板質(zhì)膜除維持血小板的完整性外，同時(shí)還能合成多種具有免疫功能的介質(zhì)。CD40/CD40L是表達(dá)在血小板膜上的受體/配體對(duì)，它們是細(xì)胞免疫應(yīng)答所必需的，并控制著其應(yīng)答效率。CD40屬于腫瘤壞死因子受體超家族，對(duì)于抗原反應(yīng)性B細(xì)胞，CD40信號(hào)對(duì)于他們?cè)趹?yīng)答T細(xì)胞依賴性抗原時(shí)分化成漿母細(xì)胞是必需的。此外，CD40與樹(shù)突狀細(xì)胞的接觸提高其細(xì)胞因子的產(chǎn)量，誘導(dǎo)其表面共刺激分子的形成，及促進(jìn)抗原的交叉呈遞[18]。當(dāng)沒(méi)有CD40時(shí)，CD8+T細(xì)胞不能分化為記憶細(xì)胞或接受CD4的輔助。同時(shí)，研究證實(shí)血小板可借助其表達(dá)的CD40來(lái)活化其他血小板。

CD40L即CD154，是腫瘤壞死因子家族配體的一名成員，可表達(dá)在活化的血小板表面。在體外，CD40L能活化樹(shù)突狀細(xì)胞。有研究表明，來(lái)自ITP的血小板能利用CD154直接刺激自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板GPⅡb/Ⅲa的抗體[19]。血小板還能釋放可溶性的 CD154，它可以和血管細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)E選擇素和P選擇素的上調(diào)，釋放IL-6 和組織因子。重組的可溶性CD40L以一種β3依賴的方式，特異性地結(jié)合到純化的整合素αIIbβ3和活化的血小板上。CD40L似乎是一種αIIbβ3配體及血小板的激動(dòng)劑，且對(duì)穩(wěn)定動(dòng)脈血栓是必需的[20]。由此，可溶性CD154能增加血小板的活化、聚集和血小板-白細(xì)胞結(jié)合。在小鼠體內(nèi)，阻斷CD40/CD154共刺激信號(hào)，能抑制細(xì)胞免疫和體液免疫的功能，并通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞及細(xì)胞毒性T細(xì)胞等途徑在保護(hù)性抗腫瘤免疫的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。可見(jiàn)，CD40/CD154在免疫應(yīng)答中的作用舉足輕重。血小板衍生的CD154通過(guò)上調(diào)共刺激分子和 IL-12p40 的產(chǎn)量，可誘導(dǎo)不成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)育成熟[21]，也有研究表明血小板能抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的功能。在抗原特異性CD4+T細(xì)胞限制的情況下，CD154能增加血清中IgG的水平和生發(fā)中心的形成。同時(shí)，血小板衍生的CD154可以增強(qiáng)抗原遞呈、提高CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，支持B細(xì)胞的分化和免疫球蛋白的類型轉(zhuǎn)換，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，并引起內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子、表達(dá)黏附分子，從而產(chǎn)生白細(xì)胞在損傷部位的補(bǔ)充和外滲信號(hào)[22]。

人類血小板非組成性地表達(dá)TLR2、TLR4、TLR6、TLR8、TLR9，血小板可能直接通過(guò)TLR識(shí)別抗原。TLR通過(guò)識(shí)別致病菌相關(guān)的分子模式而在刺激固有免疫方面起著重要作用。通過(guò)TLR的表達(dá)，血小板能結(jié)合致病原，并為細(xì)胞因子和趨化因子的釋放傳遞不同的信號(hào)。TLR4能感受病原體入侵發(fā)出的信號(hào)，并引起固有免疫細(xì)胞活化，引起炎癥或促進(jìn)病原體的清除。血小板上的TLR4可引起可溶性CD154的釋放，TLR4在脂多糖誘發(fā)的血小板減少癥和TNF-α的產(chǎn)生方面起著調(diào)節(jié)作用。血小板TLR9是一種功能性血小板受體，它與氧化應(yīng)激、固有免疫和血栓形成有關(guān)，血小板TLR9能被內(nèi)源性配體活化，進(jìn)而促進(jìn)血小板的高反應(yīng)性[23]。

此外，活化的血小板的質(zhì)膜能產(chǎn)生血小板衍生微粒(Microparticle)，這種微粒也能表達(dá)P-選擇素、 GPⅢa和組織因子[24]。血小板衍生的微粒很容易在活化部位黏附到多種類型的細(xì)胞上，并能活化內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。更重要的是這些微粒能憑借可溶性介質(zhì)，比如CCL5作為信使傳遞信號(hào)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血小板衍生微?？蓪D40-CD40L的信號(hào)從血小板活化和聚集部位傳遞給相應(yīng)的細(xì)胞，從而產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答，并通過(guò)該共刺激分子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及免疫細(xì)胞活性，例如活化吞噬細(xì)胞，從而間接地傳遞信號(hào)給B細(xì)胞[25]。血小板和血小板衍生的微粒存在于多種免疫性疾病中。血小板通過(guò)釋放促炎性反應(yīng)的血小板微粒而在炎性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮作用，其中血小板微粒是滑膜液中最豐富的細(xì)胞成分。血小板和血小板衍生的微粒在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)中累積，其中的血小板微粒能活化纖維原細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞，促使它們釋放炎癥細(xì)胞因子IL-1。在銀屑病患者中，血小板的活化和銀屑病的活動(dòng)性有著密切聯(lián)系，而血漿中血小板衍生的微粒水平可能是銀屑病嚴(yán)重程度的一個(gè)有用指標(biāo)[26]。

3.3血小板的花生四烯酸代謝與免疫調(diào)節(jié)血小板與體內(nèi)絕大多數(shù)細(xì)胞都有花生四烯酸代謝過(guò)程，此過(guò)程產(chǎn)生的多種產(chǎn)物直接或間接地參與了免疫反應(yīng)?；ㄉ南┧岬拇x產(chǎn)物如PGE2調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)釋放細(xì)胞因子，并參與Th1應(yīng)答反應(yīng)的產(chǎn)生[27]。血小板釋放的花生四烯酸的代謝受白細(xì)胞的影響，從而產(chǎn)生白介素等，其他代謝產(chǎn)物如血性栓烷A2、白三烯、脂氧素等都可以加劇過(guò)敏反應(yīng)?；ㄉ南┧岬睦鄯e，可以使中性粒細(xì)胞氧化酶失去活性。同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)血小板CD40L的表達(dá)需要花生四烯酸介導(dǎo)的GP91吞噬細(xì)胞氧化酶的活化[28]。

4血小板對(duì)ITP自身免疫作用的再思考

ITP是一種自身免疫性疾病，主要由自身抗體介導(dǎo)引起血小板被破壞和血小板的生成被抑制，從而引起血小板的數(shù)量減少[29]。ITP的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，包括自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞分泌抗血小板自身抗體和細(xì)胞免疫紊亂，例如Th1/Th2的極化、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能受損。上述自身反應(yīng)的靶標(biāo)都是血小板和巨核細(xì)胞表面的糖蛋白(Glycoprotein，GP)。這些糖蛋白包括纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa、vW受體GPⅠb/ⅠX以及膠原蛋白受體GPⅠa/Ⅱa，其中以GPⅡb/Ⅲa最多見(jiàn)。在慢性ITP患者中，血小板自身抗體能活化經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑，主要靶標(biāo)仍是GPⅡb/Ⅲa 和 GPⅠb/ⅠX，從而引起血小板的減少[30]。而最近的研究表明血小板不但是包括ITP等多種自身免疫性疾病中的靶標(biāo)，還可以通過(guò)自身分泌、表達(dá)或代謝過(guò)程中產(chǎn)生多種分子而參與免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。因此，血小板不僅是自身免疫的受害者，也是免疫的調(diào)節(jié)和參與者。對(duì)血小板在ITP自身免疫機(jī)制方面的深入研究將有助于進(jìn)一步明確其作用機(jī)制和角色。

參考文獻(xiàn)：

[1]Semple JW,Italiano J，F(xiàn)reedman J.Platelets and the immune continuum [J].Nat Rev Immunol,2011,11(4):264-274.

[2]Carter NA,Vasconcellos R,Rosser EC,etal.Mice lacking endogenous IL-10-producing regulatory B cells develop exacerbated disease and present with an increased frequency of Th1/Th17 but a decrease in regulatory T cells [J].J Immunol,2011,186(10):5569-5579.

[3]Nathan C.Points of control in inflammation [J].Nature,2002,420(6917):846-852.

[4]Baldwin WM,Kuo HH,Morrell CN.Platelets:versatile modifiers of innate and adaptive immune responses to transplants [J].Curr Opin Organ Transplant,2011,16(1):41-46.

[5]Langer HF,Daub K,Braun G,etal.Platelets recruit human dendritic cells via Mac-1/JAM-C interaction and modulate dendritic cell function in vitro [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007,27(6):1463-1470.

[6]Elzey BD,Ratliff TL,Sowa JM,etal.Platelet CD40L at the interface of adaptive immunity [J].Thromb Res,2011,127(3):180-183.

[7]Shattil SJ,Newman PJ.Integrins:dynamic scaffolds for adhesion and signaling in platelets [J].Blood,2004,104(6):1606-1615.

[8]Li N.CD4+T cells in atherosclerosis:regulation by platelets [J].Thromb Haemost,2013,109(6):980-990.

[9]Zhou L,Lopes JE,Chong MM,etal.TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function [J].Nature,2008,453(7192):236-240.

[10]Ma L,Zhou Z,Zhang D,etal.Bmi-1 regulates autoreactive CD4+T cell survival in immune thrombocytopenia patients [J].J Clin Immunol,2012,32(3):505-513.

[11]Qiu L,Ding L,Huang J,etal.Induction of copper/zinc-superoxide dismutase by CCL5/CCR5 activation causes tumour necrosis factor-alpha and reactive oxygen species production in macrophages [J].Immunology,2009,128(1 Suppl):e325-334.

[12]Luther SA,Cyster JG.Chemokines as regulators of T cell differentiation [J].Nat Immunol,2001,2(2):102-107.

[13]Jawien J,Chlopicki S,Gryglewski RJ.Interactions between human platelets and eosinophils are mediated by selectin-P [J].Pol J Pharmacol,2002,54(2):157-160.

[14]da Costa Martins PA,van Gils JM,Mol A,etal.Platelet binding to monocytes increases the adhesive properties of monocytes by up-regulating the expression and functionality of beta1 and beta2 integrins [J].J Leukocyte Biology,2006,79(3):499-507.

[15]Baganz NL,Blakely RD.A dialogue between the immune system and brain,spoken in the language of serotonin [J].ACS Chem Neurosci,2013,4(1):48-63.

[16]Kut JL,Young MR,Crayton JW,etal.Regulation of murine T-lymphocyte function by spleen cell-derived and exogenous serotonin [J].Immunopharmacol Immunotoxicol,1992,14(4):783-796.

[17]Lang PA,Contaldo C,Georgiev P,etal.Aggravation of viral hepatitis by platelet-derived serotonin [J].Nat Med,2008,14(7):756-761.

[18]Quezada SA,Jarvinen LZ,Lind EF,etal.CD40/CD154 interactions at the interface of tolerance and immunity [J].Annu Rev Immunol,2004,22:307-328.

[19]Solanilla A,Pasquet JM,Viallard JF,etal.Platelet-associated CD154 in immune thrombocytopenic purpura [J].Blood,2005,105(1):215-218.

[20]Andre P,Prasad KS,Denis CV,etal.CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 integrin--dependent mechanism [J].Nat Med,2002,8(3):247-252.

[21]Czapiga M,Kirk AD,Lekstrom-Himes J.Platelets deliver costimulatory signals to antigen-presenting cells:a potential bridge between injury and immune activation [J].Exp Hematol,2004,32(2):135-139.

[22]Henn V,Slupsky JR,Grafe M,etal.CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells [J].Nature,1998,391(6667):591-594.

[23]Panigrahi S,Ma Y,Hong L,etal.Engagement of platelet toll-like receptor 9 by novel endogenous ligands promotes platelet hyperreactivity and thrombosis [J].Circ Res,2013,112(1):103-112.

[24]Mobarrez F,He S,Broijersen A,etal.Atorvastatin reduces thrombin generation and expression of tissue factor,P-selectin and GPIIIa on platelet-derived microparticles in patients with peripheral arterial occlusive disease [J].Thromb Haemost,2011,106(2):344-352.

[25]Sprague DL,Elzey BD,Crist SA,etal.Platelet-mediated modulation of adaptive immunity:unique delivery of CD154 signal by platelet-derived membrane vesicles [J].Blood,2008,111(10):5028-5036.

[26]Tamagawa- mineoka R,Katoh N,Kishimoto S.Platelet activation in patients with psoriasis:increased plasma levels of platelet-derived microparticles and soluble P-selectin [J].J Am Acad Dermatol,2010,62(4):621-626.

[27]Rodriguez M,Do mingo E,Municio C,etal.Polarization of the innate immune response by prostaglandin E2:a puzzle of receptors and signals [J].Mol Pharmacol,2014,85(1):187-197.

[28]Pignatelli P,Sanguigni V,Lenti L,etal.gp91phox-dependent expression of platelet CD40 ligand [J].Circulation,2004,110(10):1326-1329.

[29]Cines DB,Bussel JB,Liebman HA,etal.The ITP syndrome:pathogenic and clinical diversity [J].Blood,2009,113(26):6511-6521.

[30]Najaoui A,Bakchoul T,Stoy J,etal.Autoantibody-mediated complement activation on platelets is a common finding in patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP) [J].Eur J Haematol,2012,88(2):167-174.

[收稿2014-11-15修回2015-02-27]

(編輯倪鵬)