袁晉青，許晶晶

述評

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新證據(jù)

袁晉青，許晶晶

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板藥物可減少嚴(yán)重不良心血管事件發(fā)生率，改善患者預(yù)后，但雙聯(lián)抗血小板治療的時限仍存在爭議?，F(xiàn)根據(jù)PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新研究，對雙聯(lián)抗血小板治療的時限問題進(jìn)行討論。

冠心?。唤槿胫委?；抗血小板；療程

1 PCI術(shù)后早期應(yīng)用并維持雙聯(lián)抗血小板治療至關(guān)重要

長期臨床觀察和已有的多項臨床研究證實：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的重要原因之一是抗血小板治療不充分或過早中斷雙聯(lián)抗血小板治療[1]。置入藥物洗脫支架（DES）患者使用氯吡格雷12個月顯著降低死亡和再發(fā)心肌梗死風(fēng)險，而PCI患者雙聯(lián)抗血小板治療超過12個月，死亡和嚴(yán)重不良心臟事件的風(fēng)險低于早期停藥者[2]。國外學(xué)者的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對于合并糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)降低（＜45%）、分叉病變、多支病變、彌漫長病變（＞20 mm）、小血管病變（＜2.5 mm）等高?；颊撸褂寐冗粮窭?8個月較12個月能夠更顯著地降低晚發(fā)血栓形成風(fēng)險，尤其對于合并糖尿病置入長支架的高?；颊?，雙聯(lián)抗血小板治療時間應(yīng)延長[3,4]。Basket-late研究顯示：DES置入后6個月停用氯吡格雷，晚期支架內(nèi)血栓有增高的趨勢，且患者心原性死亡、心肌梗死發(fā)生率明顯升高，其中大多數(shù)事件由血栓引起。因此，PCI術(shù)后早期應(yīng)用并維持雙聯(lián)抗血小板治療至關(guān)重要，過早停用抗血小板藥物將導(dǎo)致患者預(yù)后不良[5]。鑒于此，歐洲、美國及我國指南均明確建議在置入裸金屬支架（BMS）后雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)至少維持1個月，置入DES后應(yīng)至少維持12個月。

2 雙聯(lián)抗血小板治療時限的既往相關(guān)研究

一直以來，雖然指南有明確推薦，但有關(guān)PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物治療的最佳時限一直存在爭議，特別是隨著新型DES、新型抗血小板藥物的研發(fā)應(yīng)用，以及介入醫(yī)生技術(shù)水平的提高，PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物應(yīng)用的最佳治療時限再度成為研究討論的焦點(diǎn)。

2010年公布的REAL-LATE & ZEST-LATE研究入選2 701例置入DES（支架類型主要為第一代DES，包括左他莫司藥物洗脫支架、西羅莫司藥物洗脫支架及紫杉醇藥物洗脫支架），并已規(guī)律雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月且未發(fā)生心血管事件的冠心病患者，比較延長雙聯(lián)抗血小板治療時間與阿司匹林單藥治療的有效性和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：雙聯(lián)抗血小板治療的兩年死亡率為1.8%，阿司匹林單藥治療為1.2%（HR=1.65，P=0.17），再發(fā)心肌梗死、卒中、再次血運(yùn)重建及出血等發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，且與阿司匹林單藥治療組相比，延長雙聯(lián)抗血小板治療時間可輕度增加心肌梗死、卒中及死亡發(fā)生率（HR=1.73，P=0.051）[6]。

ARCTIC-Interruption研究入選2 440例置入DES的冠心病患者，在進(jìn)行1年隨訪并確定患者無心血管事件發(fā)生后，隨機(jī)分為停用噻吩吡啶類藥物組和繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療6～18個月組。隨訪17個月后發(fā)現(xiàn)停藥組主要終點(diǎn)事件（死亡、心肌梗死、支架血栓、卒中及其他急性血管事件）發(fā)生率與延長雙聯(lián)

抗血小板治療組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（4.0% vs 4.0%，P=0.58），且延長雙聯(lián)抗血小板治療組嚴(yán)重出血發(fā)生率較停藥組增加（1.0% vs 0.5%，P=0.073）。該研究表明：患者置入雙聯(lián)抗血小板治療 12個月內(nèi)無心血管事件發(fā)生者，延長雙聯(lián)抗血小板治療療程無明顯獲益[7]。

2012年又相繼發(fā)表EXCELLENT和PRODIGY兩項有關(guān)雙聯(lián)抗血小板治療時限的研究，其中EXCELLENT研究入選1 443例置入DES的患者，研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療 12個月和6個月的靶血管治療失敗發(fā)生率分別為4.8%和4.3%，雖然支架內(nèi)血栓發(fā)生率在 6個月組較12個月組略高，但死亡及心肌梗死風(fēng)險兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （2.4% vs 1.9%，P=0.58）。糖尿病亞組分析顯示：雙聯(lián)抗血小板治療6個月組靶血管治療失敗率較12個月組明顯升高 （HR=3.16，P=0.005）。研究者認(rèn)為，置入DES后，雙聯(lián)抗血小板治療6個月與12個月相比，并不會增加靶血管治療失敗的發(fā)生率[8]。PRODIGY研究入選2 013例置入BMS及DES的患者，隨機(jī)分為雙聯(lián)抗血小板治療6個月和24個月兩組，2年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)：主要終點(diǎn)死亡、心肌梗死或腦血管意外兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（10.0% vs 10.1%，P=0.91），在全因死亡率（6.6% vs 6.6%，P=0.98）及缺血事件方面兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但BARC定義的Ⅱ、Ⅲ或Ⅴ型出血的發(fā)生率在24個月治療組明顯高于6個月治療組（7.4% vs 3.5%，P=0.00018）[9]。研究者認(rèn)為，延長雙聯(lián)抗血小板治療24個月并不優(yōu)于6個月，目前指南所推薦的長期雙聯(lián)抗血小板治療可能過分強(qiáng)調(diào)獲益超過風(fēng)險。

總結(jié)上述幾項研究結(jié)果，其局限性主要表現(xiàn)為以下幾個方面：①樣本量小，多項指標(biāo)均未達(dá)預(yù)設(shè)值，導(dǎo)致研究效力不足；②REAL-LATE & ZEST-LATE為中期分析，患者從PCI至入組的間期有差異；③EXCELLENT研究多為低?；颊?，兩組間患者交叉，研究終點(diǎn)為靶血管失敗率而非硬終點(diǎn)；④PRODIGY中1/4為置入BMS患者，且用藥30天隨機(jī)分組，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

目前，臨床廣泛應(yīng)用的第二代DES，通過對多聚物涂層和藥物的改進(jìn)，以期減少支架內(nèi)血栓和縮短雙聯(lián)抗血小板治療時間。RESET研究顯示：佐他莫斯藥物洗脫支架術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療3個月與常規(guī)治療12個月相比，其支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險并未增加，且死亡、心肌梗死等主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)兩組相比也無明顯差異[10]。有研究分析顯示，置入Endeavor佐他莫斯藥物洗脫支架1個月后中斷雙聯(lián)抗血小板治療，3年內(nèi)血栓發(fā)生的風(fēng)險無顯著增加[11]。OPTIMIZE研究入選置入Endeavor 佐他莫斯藥物洗脫支架的患者3 120例，比較3個月與12個月雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)嚴(yán)重不良心腦血管事件（死亡/心肌梗死/卒中/嚴(yán)重出血事件）發(fā)生率兩組無明顯差異（6.0% vs 5.8%，P=0.84），且1年內(nèi)血栓發(fā)生率也無差異（1.84% vs 1.19%，P=0.88）[12]。糖尿病亞組分析也顯示，雙聯(lián)抗血小板治療 3個月與12個月相比，1年內(nèi)嚴(yán)重不良心腦血管事件（死亡、心肌梗死、出血、血栓、卒中等）發(fā)生率無顯著差異（6.3% vs 6.9%，P=0.65）。兩組的早期支架血栓發(fā)生率分別為0.92%和0.56%（P=0.73）和晚期支架血栓發(fā)生率分別為0.74% 和0.56%（P＞0.99），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。

SECURITY研究入選1 399例置入第二代DES的患者，隨機(jī)分為雙聯(lián)抗血小板治療 6個月及12個月兩組。12～24個月隨訪結(jié)果顯示：主要終點(diǎn)事件（死亡、心肌梗死、卒中）在兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ 4.5% vs 3.7%，P=0.469）。確定及可能的支架內(nèi)血栓發(fā)生率同樣無顯著性差異 （0.3% vs 0.4%，P=0.694） 。作者認(rèn)為在低危人群，雙聯(lián)抗血小板治療 6個月的有效性和安全性并不劣于12個月[14]。

然而，Thim等[15]對4 154例置入第一代DES的患者進(jìn)行1年隨訪發(fā)現(xiàn)，與介入術(shù)后維持雙聯(lián)抗血小板治療的患者相比，3個月內(nèi)停用氯吡格雷的患者，心血管病死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓等嚴(yán)重不良心血管事件發(fā)生率明顯升高（HR=2.06）。3～6個月中斷氯吡格雷及6～12個月中斷氯吡格雷治療的患者不良心血管事件發(fā)生率也有升高，但升高程度無顯著性。在所有中斷雙聯(lián)抗血小板治療的患者中，2個月內(nèi)停用氯吡格雷者的不良心血管事件發(fā)生率最高。因此，研究者指出，置入DES的患者中斷氯吡格雷治療與不良心血管事件發(fā)生率增加有關(guān)，尤其是介入術(shù)后3個月內(nèi)中斷雙聯(lián)抗血小板治療的患者。來自“真實世界”的瑞典大規(guī)模登記研究——SWEDEHEART研究分析顯示，已接受介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者，雙聯(lián)抗血小板藥物應(yīng)用3個月以上，全因死亡、卒中及再次心肌梗死發(fā)生率最低[16]。

上述臨床研究結(jié)果盡管各不相同，且存在一定局限性，但仍然為縮短雙聯(lián)抗血小板治療時限提供了

必要依據(jù)，尤其對不能耐受長期雙聯(lián)抗血小板治療的患者以及特定低危人群更具指導(dǎo)意義。2014年歐洲冠狀動脈血運(yùn)重建指南推薦：對于穩(wěn)定性冠心病患者行PCI的抗血小板建議，①BMS置入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)至少持續(xù)1個月（Ⅰ，A）；②DES置入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)持續(xù)6個月（ⅠB）；③出血高?；颊逥ES置入術(shù)后可考慮短期（＜6個月）雙聯(lián)抗血小板治療（Ⅱb，A）；④缺血高危而出血低?；颊叩碾p聯(lián)抗血小板治療應(yīng)超過6個月（Ⅱb，C）。對于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征和ST段抬高型心肌梗死，指南均推薦：阿司匹林基礎(chǔ)上加用P2Y12受體抑制劑并維持超過12個月（Ⅰ，A）。

3 PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新證據(jù)

歐洲冠狀動脈血運(yùn)重建指南于2014年9月發(fā)表后，美國心臟協(xié)會科學(xué)年會發(fā)布了四項有關(guān)雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新研究結(jié)果，其中期待已久、備受矚目的DAPT研究顯示，雙聯(lián)抗血小板治療30個月與12個月（其后單用阿司匹林）相比能夠使支架內(nèi)血栓發(fā)生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P＜0.001），嚴(yán)重不良心腦血管事件發(fā)生率減少29%（4.3% vs 5.9%，P＜0.001），心肌梗死發(fā)生率減少53%（2.1% vs 4.1%，P＜0.001），但全因死亡率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.0% vs 1.5%，P=0.052）。延長雙聯(lián)抗血小板治療時間明顯增加中重度出血發(fā)生率（2.5% vs 1.6%，P=0.001）[17]。

該研究共入選11 648例患者，其研究結(jié)果與以往3～6個月雙聯(lián)抗血小板治療（至少在特定的患者群）更安全的研究結(jié)果相矛盾，也與PCI術(shù)后趨向于縮短雙聯(lián)抗血小板治療時間及指南推薦完全相背。有專家認(rèn)為，對于PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時限目前尚無統(tǒng)一答案，臨床決策應(yīng)該根據(jù)患者的具體臨床特點(diǎn)、缺血事件和出血事件風(fēng)險，以及患者個人的意愿來做出個體化決策。

與DAPT研究相一致，TL-PAS研究共入選2 191例置入紫杉醇藥物洗脫支架患者，隨機(jī)接受阿司匹林+普拉格雷12個月和阿司匹林+普拉格雷30個月治療。結(jié)果顯示：嚴(yán)重不良心腦血管事件（全因死亡、心肌梗死、卒中）發(fā)生率在30個月治療組明顯低于12個月治療組（3.7% vs 8.8%，P＜0.001），支架血栓也明顯降低（0.2% vs 2.9%，P＜0.001）， 嚴(yán)重出血兩組無顯著差異（2.4% vs 1.7%，P＞0.05）。上述兩項研究均顯示延長雙聯(lián)抗血小板治療時間明顯減少缺血事件[18]。

與上述兩項研究相反，ISAR-SAFE和ITALIC研究卻得出完全不同的結(jié)論。ISAR-SAFE研究中，4 005例置入DES的患者隨機(jī)分為阿司匹林+氯吡格雷6個月和阿司匹林+氯吡格雷12個月。結(jié)果顯示，兩組死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、卒中和TIMI大出血復(fù)合終點(diǎn)無顯著差異（1.5% vs 1.6%；HR=0.91，P=0.70），雙聯(lián)抗血小板治療 6個月不劣于12個月（非劣效性P＜0.001）。次要終點(diǎn)（死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓和卒中）（HR=0.87，P=0.59）和TIMI大出血或小出血（HR=0.46，P=0.12）差異也無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。研究者認(rèn)為，DES置入后雙聯(lián)抗血小板治療6個月凈臨床獲益不劣于12個月。但在解讀這一研究結(jié)果時，應(yīng)關(guān)注該研究因故提前終止試驗，且事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于預(yù)期。

ITALIC研究入選對阿司匹林無抵抗且接受第二代DES（Xience V）置入的患者1 894例，隨機(jī)分為雙聯(lián)抗血小板治療6個月和24個月兩組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組的死亡、心肌梗死、急診靶血管血運(yùn)重建、卒中和嚴(yán)重出血復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著差異（1.5% vs 1.6%，HR=1.072，P=0.85）。支架內(nèi)血栓形成和出血并發(fā)癥方面6個月組不劣于24個月組（非劣效性P=0.0002），但該研究事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于預(yù)期的3%。作者在對急性冠狀動脈綜合征高?；颊哌M(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)兩組主要終點(diǎn)無顯著差異（1.8% vs 1.0%，HR=1.773，P=0.361），次要終點(diǎn)（支架內(nèi)血栓形成和任何類型的出血）也無顯著差異。雙聯(lián)抗血小板治療時限和急性冠狀動脈綜合征發(fā)生無顯著交互作用（P=0.305）[20]。 ITALIC研究結(jié)果所提供的重要的信息是：對于置入第二代Xience藥物洗脫支架的患者，阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療6個月臨床結(jié)果良好，持續(xù)24個月雙聯(lián)抗血小板治療并未使患者更多獲益。

綜合上述各項研究結(jié)果，尤其對上述四項有關(guān)PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新證據(jù)進(jìn)行分析解讀后，為我們臨床工作提供的重要信息：①在特定低危人群，雙聯(lián)抗血小板治療6個月能安全有效地預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，特別是第二代新型藥物洗脫支架。②延長雙聯(lián)抗血小板治療時間除減少支架血栓和與支架血栓相關(guān)的心肌梗死外，也可使與支架血栓無關(guān)的心肌梗死明顯減少。③延長雙聯(lián)抗血小板治療時間在減少缺血事件的同時，會增加出血事件，但嚴(yán)重和（或）致命性出血包括顱內(nèi)出血不常見。與減少缺血事件，如支架血栓及心肌梗死風(fēng)險相比，可能具有獲益＞風(fēng)險。④對于雙聯(lián)抗血小板治療最佳時

限目前尚無統(tǒng)一答案，在臨床實踐中，對于血栓或缺血事件高危患者則應(yīng)適當(dāng)延長雙聯(lián)抗血小板治療時間，而對于出血高?；颊呖蛇m當(dāng)縮短雙聯(lián)抗血小板治療時間。

4 結(jié)語

目前，PCI術(shù)后應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性已達(dá)共識，但有關(guān)雙聯(lián)抗血小板治療的最佳時限仍然是今后的重點(diǎn)研究內(nèi)容。在決定患者介入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時程時，除依據(jù)指南推薦外，還應(yīng)綜合評估患者的臨床特征、冠狀動脈病變特點(diǎn)、支架類型以及出血和血栓風(fēng)險等因素，對患者進(jìn)行個體化治療，以保障雙聯(lián)抗血小板治療的安全、有效。

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2015-01-07）

（編輯：許 菁）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科

袁晉青 教授 博士 主要從事冠心病介入治療研究 Email: jqyuan29007@sina.com 通訊作者：袁晉青

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C

1000-3614（2015）02-0101-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.001