鄧雪紅，邢小燕，李 光，2，張美雙，3，石金金，4，孫桂波，孫曉波

（1．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193；2．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所云南分所，云南景洪 666100；3．長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長(zhǎng)春 130117；4．鄭州大學(xué)藥學(xué)院，河南鄭州 450001）

Th1／Th2失衡與缺血／再灌注損傷及中藥多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)的應(yīng)用前景分析

鄧雪紅1，邢小燕1，李 光1，2，張美雙1，3，石金金1，4，孫桂波1，孫曉波1

（1．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193；2．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所云南分所，云南景洪 666100；3．長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長(zhǎng)春 130117；4．鄭州大學(xué)藥學(xué)院，河南鄭州 450001）

中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R282．71；R329．24；R392．12；R364.12

摘要：缺血組織恢復(fù)血流后，組織損傷程度急劇增加，免疫反應(yīng)是缺血／再灌注造成組織二次損傷的關(guān)鍵因素之一。Th1／Th2在正常機(jī)體中處于免疫平衡狀態(tài)，在缺血／再灌注環(huán)境下，易發(fā)生Th1／Th2漂移，形成Th1優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，介導(dǎo)細(xì)胞免疫。過(guò)度的免疫反應(yīng)即可引起細(xì)胞凋亡和組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)Th1優(yōu)勢(shì)狀態(tài)向Th2優(yōu)勢(shì)狀態(tài)轉(zhuǎn)化，是治療缺血／再灌注損傷的可行途徑。隨著多組分、多靶點(diǎn)的現(xiàn)代藥物研發(fā)模式的興起，中藥在治療復(fù)雜疾病中的優(yōu)勢(shì)凸顯。該文從Th1／Th2失衡與缺血／再灌注損傷關(guān)系及中藥在該疾病中的應(yīng)用前景進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：缺血／再灌注損傷；輔助性T細(xì)胞；Th1／Th2；免疫反應(yīng)；中藥；多靶點(diǎn)

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－8－10 14：37 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150810．1437．001．html

缺血／再灌注損傷的概念由Hearse于1997年首次提出，它常常發(fā)生在心肌梗死、腦梗死、器官移植、休克、外傷等疾病的治療過(guò)程中，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后。從1990年到2013年的20多年間，缺血性心臟病的死亡人數(shù)從573.7萬(wàn)增加到了813.9萬(wàn)，腦梗死的死亡人數(shù)從218.2萬(wàn)增加到了327.2萬(wàn)，另外，腸道血管疾病的死亡人數(shù)從5.2萬(wàn)增加到了7.9萬(wàn)［1］。缺血／再灌注損傷已經(jīng)成為人們不可回避的問(wèn)題。

Th1／Th2失衡既是機(jī)體異常的警報(bào)，也是多種疾病發(fā)生發(fā)展的誘因。近年來(lái)，Th1／Th2失衡越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。通過(guò)對(duì)Th1／Th2相關(guān)細(xì)胞因子定性和定量化檢測(cè)，可對(duì)炎癥損傷的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行科學(xué)的評(píng)估。在缺血／再灌注損傷中，自由基爆發(fā)、補(bǔ)體激活、炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程的參與，使細(xì)胞因子等炎癥因子產(chǎn)生，從而導(dǎo)致組織或器官損傷，Th1／Th2失衡是這一過(guò)程的關(guān)鍵［2］。雖然免疫抑制劑已在臨床應(yīng)用并且取得很好的療效，但不良反應(yīng)較多。目前研究發(fā)現(xiàn)，中藥多成分多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)的特點(diǎn)在對(duì)缺血／再灌注損傷及Th1／Th2失衡的調(diào)節(jié)中優(yōu)勢(shì)凸顯。本文對(duì)Th1／Th2失衡的形成過(guò)程及在介導(dǎo)缺血／再灌注損傷中的作用進(jìn)行綜述，同時(shí)初步分析中藥在該疾病中的應(yīng)用前景，以期為相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1　Th1／Th2細(xì)胞分化過(guò)程的調(diào)控

Th1和Th2是輔助性T細(xì)胞（helper T cell，即Th細(xì)胞）的兩個(gè)主要亞型，前者主要分泌IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫；后者主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫。生理狀態(tài)下，兩者自身促進(jìn)，相互抑制，共同維持機(jī)體免疫平衡。

1．1抗原刺激 Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞均來(lái)自于前體Th0細(xì)胞?？乖涂乖岢始?xì)胞，尤其是樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）影響著Th0細(xì)胞的分化方向?？乖M(jìn)入機(jī)體后，反復(fù)刺激NK細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞，引起細(xì)胞因子的釋放。不同的抗原引起不同的細(xì)胞因子釋放，當(dāng)IFN-γ和IL-12釋放增多時(shí)，促進(jìn)Th1細(xì)胞的發(fā)育，并抑制Th2細(xì)胞的發(fā)育；當(dāng)IL-4釋放增多時(shí)，促進(jìn)Th2細(xì)胞的發(fā)育，同時(shí)抑制Th1細(xì)胞的發(fā)育。在分化過(guò)程中，Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的分化程序相互抑制，并在一定環(huán)境中發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。

1．2細(xì)胞因子參與 機(jī)體中細(xì)胞因子的變化對(duì)Th0細(xì)胞分化方向至關(guān)重要，關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-4、IFN-γ、IL-12可選擇性的與Th細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合，活化Jak-STAT家族，促進(jìn)CD4＋T細(xì)胞的定向分化［3］。IL-4與其受體結(jié)合，激活Jak-STAT6通路，促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖。IFN-γ受體由α和β兩條鏈組成，但β鏈僅在Th2細(xì)胞上表達(dá)。因此，IFN-γ與Th2細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活Jak-STAT1通路，抑制Th2細(xì)胞的增殖，Th1細(xì)胞則不受IFN-γ的影響。IL-12有β1、β2兩種受體，其中β2受體僅在Th1細(xì)胞上表達(dá)，IL-12與Th1細(xì)胞上的受體結(jié)合后，激活Jak-STAT4通路，促進(jìn)Th1細(xì)胞增殖

和IFN-γ的產(chǎn)生。IL-4可以抑制IL-12的β2受體在Th1細(xì)胞上表達(dá)，促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖。

1．3轉(zhuǎn)錄因子參與 Th細(xì)胞的分化受特定轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。T-bet是IFN-γ基因的特征反式激活因子，僅在Th1細(xì)胞中表達(dá)，外界信號(hào)分子通過(guò)T細(xì)胞受體活化T-bet，產(chǎn)生IFN-γ。另外，炎癥因子IL-12通過(guò)Jak-STAT4通路上調(diào)T-bet的mR-NA的表達(dá)，增加IFN-γ的水平，一方面促進(jìn)Th1細(xì)胞的增殖，另一方面抑制Th2細(xì)胞的增殖。GATA-3選擇性表達(dá)在Th2細(xì)胞中，它可以啟動(dòng)Th2型關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-4、IL-5基因的表達(dá)，通過(guò)上調(diào)GATA-3表達(dá)水平達(dá)到轉(zhuǎn)變CD4＋T細(xì)胞表型的目的。近期研究揭示，GATA-3的這一作用需要輔助因子的共同協(xié)助才能完成［4］。此外，其它轉(zhuǎn)錄因子如c-Maf、NF-IL6、NF-AT、AP-1也在Th2細(xì)胞分化過(guò)程中產(chǎn)生重要的作用。

1．4其他輔助因子參與 Th細(xì)胞還表達(dá)趨化因子受體并分泌共刺激分子，共同促進(jìn)Th細(xì)胞的分化［5］。例如，Th1細(xì)胞特異表達(dá)趨化因子受體CXCR3和CCR5，Th2細(xì)胞特異表達(dá)趨化因子受體CCR3、CCR4、CCR7以及CCR8；Th1高表達(dá)共刺激分子CD25，Th2則高表達(dá)CD30等。趨化因子和趨化因子受體結(jié)合、共刺激分子和其相應(yīng)配體結(jié)合，與細(xì)胞因子共同參與調(diào)節(jié)Th細(xì)胞分化的過(guò)程中。

2　Th1／Th2失衡在組織缺血／再灌注損傷中的作用

組織缺血／再灌注損傷的相關(guān)報(bào)道很多，例如心臟、肝臟、腎臟等人體重要器官。而Th0細(xì)胞分化過(guò)程在不同組織缺血／再灌注損傷病理過(guò)程中表現(xiàn)稍有不同，造成相關(guān)信號(hào)分子和炎癥因子差異化表達(dá)，但總體看來(lái)以Th1細(xì)胞為主導(dǎo)的病理?yè)p傷過(guò)程占大多數(shù)。

2．1心臟缺血／再灌注損傷 心臟缺血／再灌注損傷是臨床治療過(guò)程中遇到的一大難題，是在心肌梗死治療過(guò)程中應(yīng)該考慮的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。心臟移植術(shù)后同樣存在心肌缺血／再灌注損傷問(wèn)題，這在很大程度上決定心臟的移植成功與否。有研究表明［6］，過(guò)表達(dá)Bcl-2有助于心臟移植成功，因其不僅能抑制心臟移植后心肌細(xì)胞的凋亡，還能通過(guò)減少Th1類(lèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制再灌注過(guò)程中的免疫反應(yīng)?？梢?jiàn)Th1／Th2失衡在心肌缺血／再灌注損傷中發(fā)揮重要作用。

2．2肝臟缺血／再灌注損傷 肝臟缺血／再灌注損傷多發(fā)生于部分肝切除、肝移植過(guò)程中。促炎因子IFN-γ的過(guò)表達(dá)，以及Th2類(lèi)細(xì)胞因子IL-4弱表達(dá)是肝切除導(dǎo)致缺血／再灌注損傷的重要原因。檢測(cè)肝切除術(shù)病人中各種細(xì)胞因子以及肝酶含量，發(fā)現(xiàn)肝臟IL-4和IL-10的水平與ALT的水平呈負(fù)相關(guān)，且此結(jié)果在正常肝臟和脂肪性病變肝臟中一致［7］。另有研究表明，環(huán)氧合酶-2（COX-2）缺失的小鼠在肝缺血／再灌注時(shí)，Th2環(huán)境更易形成，IL-12水平明顯降低，IL-10釋放增加，進(jìn)而減輕肝臟缺血／再灌注損傷［8］。

2．3腎臟缺血／再灌注損傷 移植腎功能延遲恢復(fù)是腎臟移植的常見(jiàn)問(wèn)題，可導(dǎo)致移植失敗。原因可能是缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，再灌注損傷也在其中扮演重要角色。Loverre等［9］通過(guò)檢測(cè)T-bet（Th1）、GATA-3（Th2）、IL-17（Th17）蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)，在移植腎功能延遲恢復(fù)中，T-bet＋細(xì)胞明顯增加，T-bet＋／GATA-3＋細(xì)胞比例也明顯增加，說(shuō)明免疫偏移是腎移植失敗的重要原因。研究報(bào)道，通過(guò)選取IL-4和IL-12基因敲除小鼠進(jìn)行腎臟缺血／再灌注試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IL-4缺陷小鼠血清尿素水平明顯增加，T-bet表達(dá)水平增高，單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）增加，腎小管損傷加重；IL-12缺陷則對(duì)腎臟缺血／再灌注具有保護(hù)作用［10］。趨化因子在白細(xì)胞的募集和Th1／Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中具有重要作用，趨化因子CXC與其受體CXCR3結(jié)合后，募集大量Th1細(xì)胞到腎臟，使得CD4＋I(xiàn)FN-γ＋細(xì)胞比例大大增加，形成腎臟組織的Th1優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，引起損傷。受體CXCR3缺陷小鼠則不會(huì)形成Th1優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，腎臟因此得到保護(hù)［11］。

2．4腸缺血／再灌注損傷 腸對(duì)缺血非常敏感，因此腸缺血／再灌注損傷受到很多研究者關(guān)注。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的P選擇素通過(guò)與其受體結(jié)合介導(dǎo)了腸缺血／再灌注損傷。P選擇素是一種重要的黏附分子，它可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞向炎癥部位聚集，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。在P選擇素阻滯劑或P選擇素基因敲除小鼠中，細(xì)胞因子微環(huán)境由Th1優(yōu)勢(shì)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)h2優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，一些保護(hù)基因，如HO-1、Bcl-xl、Bcl-2表達(dá)增加，腸損傷得以減輕?？梢?jiàn)，Th1／Th2失衡在腸缺血／再灌注損傷中具有重要作用［12］。

2．5其它 建立睪丸扭轉(zhuǎn)后復(fù)位模型，與假手術(shù)組相比，模型組血清Th1相關(guān)細(xì)胞因子IL-2和TNF-α水平明顯升高，Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-4和IL-10水平則明顯降低，且生殖細(xì)胞凋亡率提高。采用可以調(diào)節(jié)Th1／Th2平衡的脂氧素A4預(yù)處理后，睪丸損傷明顯減輕?？梢?jiàn)睪丸缺血／再灌注中Th1細(xì)胞優(yōu)勢(shì)狀態(tài)是造成損傷的重要原因［13］。值得一提的是，Th1優(yōu)勢(shì)狀態(tài)加重組織或器官缺血／再灌注損傷，但在視網(wǎng)膜急性缺血／再灌注損傷中結(jié)果卻恰恰相反。野生型小鼠和STAT6基因敲除小鼠同時(shí)進(jìn)行視網(wǎng)膜缺血／再灌注損傷實(shí)驗(yàn)，后者表現(xiàn)出明顯的Th1優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，其視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡率明顯減少。然而，野生型小鼠視網(wǎng)膜膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)增加，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡率增加［14］。可見(jiàn)Th2優(yōu)勢(shì)狀態(tài)是視網(wǎng)膜缺血／再灌注損傷產(chǎn)生的原因。

3　干預(yù)Th1／Th2偏移減輕缺血／再灌注損傷

缺血／再灌注引起組織損傷，主要表現(xiàn)在相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)異常升高、細(xì)胞凋亡、組織損傷甚至壞死、組織重構(gòu)，從而影響正常的生理功能。Th1／Th2失衡是缺血／再灌注損傷產(chǎn)生的重要因素之一，通過(guò)干預(yù)相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，適當(dāng)阻斷相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，糾正Th1／Th2的失衡狀態(tài)，使其恢復(fù)生理平衡是干預(yù)缺血／再灌注損傷的有效途徑。

3．1細(xì)胞因子干預(yù) 肝移植中常會(huì)發(fā)生供肝冷藏后復(fù)溫缺血／再灌注損傷。IL-13是一種Th2類(lèi)細(xì)胞因子，采用重組腺病毒獲得大量表達(dá)IL-13的肝臟，在4℃保存24h后移植入同源大鼠體內(nèi)。結(jié)果表明，與普通肝臟相比，過(guò)表達(dá)IL-13的肝臟移植成功率可達(dá)到100%。且研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)IL-13能減輕大鼠肝臟冷缺血／再灌注損傷，降低AST水平，并上

調(diào)抗凋亡基因Bcl-2／Bcl-xl以及其下游的抗氧化基因HO-1的水平［15］。

IL-1受體超家族成員ST2能誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答反應(yīng)，具有改善缺血／再灌注損傷的潛力。實(shí)驗(yàn)研究表明，小鼠成功轉(zhuǎn)染psST2-Fc基因后，使ST2大量表達(dá)，能抑制NF-κB的激活，從而抑制免疫反應(yīng)［16］。ST2分為分泌型（sST2）和跨模型（ST2L），IL-1家族成員IL-33可與ST2L結(jié)合，誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)。給予IL-33預(yù)處理后，肝缺血／再灌注小鼠IL-4、IL-5以及IL-13水平得到提高，IFN-γ的產(chǎn)生受到抑制，肝臟得到保護(hù)［17］。

3．2免疫調(diào)節(jié)干預(yù) 免疫抑制藥他克莫司和西羅莫司可通過(guò)降低促炎和抗炎T淋巴細(xì)胞的比例，產(chǎn)生對(duì)肝缺血／再灌注的保護(hù)作用［18］。鎂也具有免疫調(diào)節(jié)作用，肝臟移植病人預(yù)先服用鎂后，移植后復(fù)流綜合征的持續(xù)時(shí)間縮短，IFN-γ水平降低，IL-4／6／10水平提高，能將Th1優(yōu)勢(shì)狀態(tài)轉(zhuǎn)化為T(mén)h2優(yōu)勢(shì)狀態(tài)［19］，增加肝移植成功率。過(guò)敏介質(zhì)阻滯劑曲尼司特預(yù)處理腎缺血／再灌注小鼠后，也可使Th1／Th2比例明顯降低，同時(shí)降低血清中升高的腎功能指標(biāo)，如肌酐和尿素氮，形成免疫負(fù)調(diào)節(jié)，減輕腎臟病理改變［20］。

通過(guò)影響抗原提呈細(xì)胞亦可以干預(yù)免疫反應(yīng)的發(fā)生。DC是最為重要的抗原提呈細(xì)胞，3型1-磷酸鞘氨醇受體（S1P3）對(duì)DC細(xì)胞的成熟至關(guān)重要，在腎缺血／再灌注大鼠中，S1P3可引起Th1／IFN-γ型免疫反應(yīng)，加重組織損傷，缺失S1P3可引起Th2／IL-4型免疫反應(yīng)，減輕腎臟損傷。可見(jiàn)干預(yù)抗原提呈細(xì)胞的成熟，從而抑制免疫反應(yīng)也是減輕缺血／再灌注損傷的可行途徑［21］。

3．3其他方式干預(yù) P-選擇素的表達(dá)與腸缺血／再灌注損傷成正相關(guān)。P-選擇素阻斷劑rPSGL-Ig可以阻斷P、E、L三種選擇素，從而干擾多形核嗜中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附及血小板聚集，阻止炎癥反應(yīng)發(fā)生。通過(guò)給予腸移植大鼠P-選擇素阻斷劑rPSGL-Ig阻斷P-選擇素的作用，觀察復(fù)灌后4h、12h以及24h大鼠Th1和Th2類(lèi)細(xì)胞因子mRNA表達(dá)情況。結(jié)果表明，給予rPSGL-Ig能明顯降低Th1類(lèi)細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ表達(dá)水平，并增加Th2類(lèi)細(xì)胞因子表達(dá)水平，從而阻止淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，提高腸移植大鼠存活率［22］。

胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）是腸道特異的保護(hù)生長(zhǎng)因子，對(duì)腸道機(jī)械損傷有修復(fù)作用。研究發(fā)現(xiàn)GLP-2的功能遠(yuǎn)不止這些，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)Th1／Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)IgA的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)。皮下注射GLP-2的ICR小鼠經(jīng)歷腸缺血／再灌注后，與模型組比較，Th1類(lèi)細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ升幅減小，Th2類(lèi)細(xì)胞因子IL-4和IL-10降幅減小，IgA表達(dá)水平穩(wěn)定，缺血／再灌注腸道得到保護(hù)［23］。

4　中藥在干預(yù)Th1／Th2失衡中的應(yīng)用前景

免疫調(diào)節(jié)是一種全身性調(diào)節(jié)，而Th1／Th2細(xì)胞因子平衡對(duì)整個(gè)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。傳統(tǒng)中醫(yī)藥觀點(diǎn)認(rèn)為，免疫系統(tǒng)是機(jī)體陰陽(yáng)平衡的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)Th1／Th2平衡是中藥治療炎癥等免疫性疾病的作用機(jī)制之一。同時(shí)中藥具有多組分－多靶點(diǎn)－多效應(yīng)的特點(diǎn)，在調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

來(lái)自于紅活麻中的總香豆素作用于TLR4信號(hào)通路，抑制脾臟T淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)，抑制胰島炎，增加胰島數(shù)量，從而抑制非肥胖性糖尿病小鼠自身免疫性糖尿病的發(fā)展［24］。選用Nc／Jic小鼠，通過(guò)耳廓注射粉塵螨抗原建立過(guò)敏性皮膚炎模型，小鼠耳廓明顯腫脹，損傷部位IL-1a、IFN-α和IL-4明顯增加。麥味地黃丸給藥后，與模型組比較，小鼠損傷部位IL-4的mRNA水平略微增加，同時(shí)IFN-α水平明顯降低，說(shuō)明麥味地黃丸可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1／Th2平衡向Th2轉(zhuǎn)化，抑制過(guò)敏性皮膚炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，在這一過(guò)程中產(chǎn)生主要作用的是麥冬和五味子兩味中藥［25］。臨床研究表明，具有健脾補(bǔ)腎活血作用的生血合劑能在一定程度上恢復(fù)慢性再生障礙性貧血患者的造血功能。深入研究表明，生血合劑可降低患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中T-bet、STAT4、IFN-γ、IL-12水平，并提高GATA-3、STAT-6、IL-4至正常水平，從而誘導(dǎo)Th1／Th2平衡向Th2優(yōu)勢(shì)狀態(tài)轉(zhuǎn)化，扭轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展進(jìn)程［26］。

缺血／再灌注損傷的機(jī)制復(fù)雜，涉及整個(gè)機(jī)體系統(tǒng)的平衡，單個(gè)成分單一靶點(diǎn)很難取得很好的治療效果。Th1／Th2失衡在缺血／再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。通常情況，Th1／Th2處于一種動(dòng)態(tài)平衡，抗原和抗原提呈細(xì)胞、各種細(xì)胞因子、趨化因子、共刺激分子以及轉(zhuǎn)錄因子等共同參與這一平衡的調(diào)節(jié)過(guò)程，構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)。通過(guò)免疫調(diào)節(jié)可以減輕缺血／再灌注損傷，但免疫調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。對(duì)Th1／Th2失衡干預(yù)過(guò)度，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境達(dá)不到正常狀態(tài)下的穩(wěn)態(tài)，不但不能改善反而會(huì)加重病理?yè)p傷狀態(tài)。中藥及其復(fù)方本身就是具有多種活性成分的復(fù)雜體系，對(duì)于慢性疾病和復(fù)雜疾病，如神經(jīng)退行性疾病［27］、腫瘤［28］等疾病有著其他藥物不可比擬的優(yōu)越療效，已經(jīng)為越來(lái)越多的研究者所重視。從中藥活性成分或配伍組分等角度去研究、發(fā)現(xiàn)新型藥物，具有廣闊發(fā)展前景，對(duì)缺血／再灌注損傷的治療具有重要意義。如何準(zhǔn)確的理解Th1／Th2失衡與缺血／再灌注損傷之間的聯(lián)系，深入探究Th1／Th2失衡在缺血／再灌注損傷病理過(guò)程中的分子機(jī)制，以及開(kāi)發(fā)有前景和治療優(yōu)勢(shì)的傳統(tǒng)中藥新藥，是我們今后努力的方向。

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Th1／Th2 imbalance in ischemia-reperfusion injury and the application prospects of traditional Chinese medicine with multi-target effect

DENG Xue-hong1，XING Xiao-yan1，LI Guang1，2，ZHANG Mei-shuang1，3，SHI Jin-jin1，4，SUN Gui-bo1，SUN Xiao-bo1
（1．Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100193，China；2．Yunnan Branch，Institute of Medicinal Plant，Chinese Academy of Medical Sciences，Peking Union Medical College，Jinghong Yunnan 666100，China；3．Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117，China；4．College of Pharmaceutical Sciences，Zhengzhou University，Zhengzhou 450001，China）

Abstract：The damage of tissue increases dramatically after reperfusion of blood supply to ischemic tissues．Immune response is one of the key reasons of ischemia-reperfusion injury．Th1／Th2 generally stays balanced in normal states．Under the envi-ronment of ischemia reperfusion，Th1／Th2 shifting let Th1 domi-nant to mediate cellular immunity．Excessive immune reaction may cause cell apoptosis and tissue damage．Recent studies showed that induction of transferring Th1 dominant to Th2 domi-nant was feasible for the treatment of ischemia-reperfusion inju- ry．With the progress of modern drug development paradigm “multi-composition，multi-target”，Chinese medicine has advan-tages in treating complex diseases．This paper summarizes the research of the relationship between Th1／Th2 imbalance and is-chemia-reperfusion injury，together with the prospects of tradi-tional Chinese medicine with multi-target effect in ischemia-reperfusion injury．

Key words：ischemia-reperfusion injury；helper T cell；Th1／Th2；immune response；traditional Chinese medicine；multi-target

作者簡(jiǎn)介：鄧雪紅（1987－），女，博士，研究方向：中藥對(duì)心肌缺血／再灌注損傷的保護(hù)作用與作用機(jī)制，E-mail：dxuehong7y ＠126．com；孫曉波（1958－），男，博士，研究員，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制及新藥開(kāi)發(fā)，通訊作者，E-mail：sun-xiaobo＠163．com；邢小燕（1981－），女，博士后，研究方向：中藥心血管疾病防治及作用機(jī)制，通訊作者，E-mail：lilyclxy＠163．com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 81303257，81374011，81374010）；中國(guó)博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 2013 M540067，2014T70054）

收稿日期：2015－05－12，修回日期：2015－06－10

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）09－1185－05

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．09．001