劉賢忠，張麗婷，童衛(wèi)泉，王 帥，徐志波，陳 芳

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·專題研究·

貝伐單抗在肺癌中的研究進展

劉賢忠，張麗婷，童衛(wèi)泉，王 帥，徐志波，陳 芳

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率有逐年增高的趨勢，且患者的預(yù)后及生存期很差。貝伐單抗于2004-02-26獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，是美國第一個批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，在肺癌的藥物治療中占據(jù)重要地位。目前貝伐單抗在肺癌中的研究多從1或2個角度來論述，難以讓讀者清楚貝伐單抗與肺癌的關(guān)系。本文主要從血管內(nèi)皮生長因子在腫瘤發(fā)病機制中的作用、貝伐單抗治療肺癌的機制、所檢測的生物標志物、分期研究、耐藥機制及毒副作用等角度較為全面地闡述貝伐單抗在肺癌中的研究進展。

肺腫瘤；貝伐單抗；受體,血管內(nèi)皮生長因子；生物學(xué)標記,藥理學(xué)；抗藥性,腫瘤；藥物毒性

劉賢忠，張麗婷，童衛(wèi)泉，等.貝伐單抗在肺癌中的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(9)：1002-1005.[www.chinagp.net]

Liu XZ,Zhang LT,Tong WQ,et al.Research progress of bevacizumab in treatment of lung cancer[J].Chinese General Practice，2015，18(9)：1002-1005.

肺癌在癌癥中發(fā)病率最高，是全世界癌癥死亡的主要原因之一，每年近1 200萬患者死于肺癌[1]。近年來有關(guān)貝伐單抗(Bvz)與肺癌關(guān)系的研究越來越多，特別是在Bvz獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療肺癌后，而以往文獻中多從1或2個方面論述Bvz治療肺癌的進展，本文將從多個方面綜述Bvz治療肺癌的研究進展。

1 Bvz治療肺癌的機制

Bvz是一種人源化的抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)重組單克隆抗體，人類免疫球蛋白G(IgG)片段占93%，其余是鼠源結(jié)構(gòu)，前者可以使該藥t1/2延長和免疫原性降低[2]。Bvz通過關(guān)閉VEGF而阻斷其與受體結(jié)合，使血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)2無法活化從而發(fā)揮抗血管生成的作用。因VEGF能促進異常腫瘤血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移、新生和增加腫瘤血管通透性，故Bvz結(jié)合VEGF后，異常腫瘤血管得到改善，腫瘤血管通透性變得正常，組織間隙的壓力下降，最終使化療藥物更多更順利地到達腫瘤部位[3]。Bvz治療腫瘤的具體機制如下[4]：首先，當(dāng)該藥接觸腫瘤時，腫瘤血管出現(xiàn)退化，而腫瘤體積也變小；其次，異常腫瘤血管逐漸正常化，該藥更容易被送入腫瘤組織內(nèi)，加強腫瘤細胞對抗血管生成藥物的敏感性；最后，阻礙腫瘤血管新生和再生。

Niu等[5]最近進行的肺腺癌大鼠模型實驗結(jié)果表明，Bvz抑制肺癌血管生成的能力比內(nèi)皮抑素強，二者聯(lián)合抑制肺癌血管生成的能力強于任何單藥。Bvz可抑制腫瘤VEGFR激活和血管通透性，促進腫瘤細胞凋亡，毒副作用相對較少[6]。

2 Bvz治療肺癌所檢測的生物標志物

2.1 VEGF/VEGFR VEGF在幾乎所有人類腫瘤細胞中表達，而其表達水平升高常暗示預(yù)后不良[7]。大量臨床研究表明，Bvz單藥或聯(lián)合他藥治療肺癌的患者，VEGF/VEGFR特別是VEGF-A可作為該患者無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、反應(yīng)率(RR)及預(yù)后預(yù)測的生物標志物[8-12]。由Chen等[8]進行的最新研究表明，VEGF表達是小細胞肺癌(SCLC)患者的獨立預(yù)后因子。Mok等[9]進行的一項Bvz聯(lián)合卡鉑/吉西他濱或者卡鉑/紫杉醇治療肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF高基線水平和非小細胞肺癌(NSCLC)進展風(fēng)險呈正相關(guān)。E4599的NSCLC大型臨床實驗結(jié)果顯示，Bvz治療組的VEGF-A水平高于安慰組，且RR也高于安慰組[10]。

然而有些研究則出現(xiàn)矛盾的結(jié)果，如Horn等[13]進行的SCLC的研究發(fā)現(xiàn)，雖然Bvz治療組VEGF-A水平高于未使用Bvz組，但VEGF與RR之間卻不相關(guān)。此外，最近一則關(guān)于Bvz治療肺癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌的大型Meta分析結(jié)果表明，預(yù)處理循環(huán)總VEGF-A對轉(zhuǎn)移性肺癌患者有改善預(yù)后作用，但并不能預(yù)測以Bvz為基礎(chǔ)的治療效益[14]。

2.2 其他標志物 An等[15]對使用Bvz聯(lián)合化療的Ⅳ期肺癌患者進行的一項非盲研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),Ras基因低表達的肺癌患者比高表達的肺癌患者有更長的PFS及OS，類似的情況出現(xiàn)在KDR上，并且Cox比例風(fēng)險回歸模型多變量分析結(jié)果表明，Ras基因是肺癌OS的一個獨立預(yù)測因子，但Ras基因與疾病控制率(DCR)不相關(guān)。Dowlati等[10]進行的一項肺癌研究結(jié)果表明，細胞黏附分子對Bvz化療反應(yīng)有預(yù)測作用。

3 Bvz在治療肺癌時的分期研究

肺癌中最常見的是NSCLC，且診斷時大多處于晚期，而此時化療已經(jīng)成為主要治療手段。其中Bvz是治療肺癌最常用的藥物之一，同時需密切關(guān)注其PFS、OS、療效及安全性。

3.1 Ⅰ期 最早開展Bvz的Ⅰ期臨床研究是Jain[3]在21世紀初完成的，研究中納入25例實體瘤患者，其中肺癌5例，病情穩(wěn)定的患者占48%。

3.2 Ⅱ期 最近的一項隨機多中心非盲Ⅱ期研究，納入了154例表皮生長因子受體(EGFR)突變的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合Bvz組(聯(lián)合組)的PFS(16個月)較只用厄洛替尼的對照組長(9.7個月)，但是聯(lián)合組的毒副作用卻高于對照組，提示厄洛替尼聯(lián)合Bvz也許是治療EGFR突變NSCLC患者的新的一線治療方案，但仍需大量臨床研究獲得更好的療效和更少的毒副作用[16]。

3.3 Ⅲ期 一項晚期NSCLC一線化療的Ⅲ期大型研究中有順鉑+吉西他濱的安慰組和外加兩種不同劑量Bvz的試驗組，以PFS、OS分別為主要、次要終點，結(jié)果表明，使用Bvz兩組患者的PFS較安慰組延長，但OS沒有提高，可能是因為大部分肺癌患者(62%)接受了二線藥物治療所致[17]。對376例非鱗狀NSCLC患者的一項隨機Ⅲ期AVAPERL研究結(jié)果顯示，雖然沒有新的安全性問題出現(xiàn)，但是Bvz+培美曲塞聯(lián)合維持治療并沒有延長患者的OS[17]。

3.4 Ⅳ期 一項關(guān)于2 212例復(fù)發(fā)或晚期非鱗狀NSCLC患者的大型臨床Ⅳ期SAIL研究，使用Bvz聯(lián)合其他藥物治療，評估其有效性及安全性，明確了一線藥物Bvz聯(lián)合任何標準化療方式治療晚期NSCLC患者的安全性。此次大型臨床研究的獨特之處在于，聯(lián)用Bvz的一線方案不僅包括含鉑的兩藥化療，而且還包括無鉑的兩藥、三藥、單藥化療等，完善了臨床上治療晚期NSCLC患者的治療方案，對臨床及科研等意義重大。該項研究結(jié)果表明，Bvz單藥、Bvz聯(lián)合順鉑或者卡鉑中的一種或兩種，治療后OS均約為15個月，至疾病進展時間(TTP)均約為7個月，DCR和疾病控制率分別為88.7%和50.8%[18]。

療效上：雖然有研究表明Bvz聯(lián)合其他藥均延長了肺癌患者的PFS及OS[19]，但另外有研究表明，Bvz治療肺癌時延長了PFS，而OS卻未獲益[20]。安全性：盡管有研究明確了Bvz聯(lián)合標準化療治療肺癌的安全性[19]，卻也有研究結(jié)果暗示其安全性很低[21-23]。

4 抗血管生成療法治療肺癌的耐藥機制

肺癌的多藥耐藥性(MDR)是化療失敗的主要原因之一，其中包括抗血管生成耐藥，如Bvz耐藥。部分肺癌患者因Bvz耐藥而導(dǎo)致復(fù)發(fā)、病情加重和毒副作用等，因此，了解耐藥機制有助于臨床上提高Bvz治療肺癌的療效和減少并發(fā)癥[23]。

4.1 腫瘤干細胞與缺氧 缺氧會導(dǎo)致腫瘤細胞克隆的選擇性發(fā)生變化，這些細胞能在缺氧的宿主微環(huán)境中生存、生長和自我更新[24]。因此，缺氧在腫瘤干細胞的數(shù)量增加和腫瘤生長過程中發(fā)揮重要作用。實體瘤中含有極少量的腫瘤干細胞，對缺氧耐受的腫瘤干細胞會導(dǎo)致腫瘤對抗血管生成治療產(chǎn)生耐藥性，并使腫瘤細胞產(chǎn)生更強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[25]。另有研究表明，ATP-結(jié)合蛋白能保護腫瘤干細胞免受化療藥物的破壞[26]。

4.2 替代血管生成途徑 腫瘤血管生成途徑中，除了VEGF調(diào)節(jié)的信號通路外，還有表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)等調(diào)節(jié)的信號途徑。在VEGF/VEGFR受抑制時，腫瘤血管內(nèi)皮細胞對其他替代血管生成因子產(chǎn)生反應(yīng)，因此對腫瘤對抗血管生成療法時產(chǎn)生耐藥性，其中EGFR途徑則是主要的替代途徑[27]。另有研究認為，肺癌內(nèi)在的耐藥機制可能和EGF激發(fā)的內(nèi)皮細胞增殖和血管生成有關(guān)[28]。

4.3 腫瘤休眠 新生血管的不穩(wěn)定和不足是腫瘤細胞休眠的一部分，而抗血管生成療法破壞腫瘤血管和抑制腫瘤血管生成，從而促進這一效應(yīng)[29]。在抗血管生成療法時，腫瘤細胞因腫瘤血管的不穩(wěn)定和不足而處于休眠狀態(tài)，當(dāng)停止抗血管生成療法時，原處于休眠狀態(tài)的腫瘤細胞迅速大量增殖，并最終發(fā)展成一個具有更強侵襲力的表型。因此，腫瘤細胞休眠在一定程度上增加了抗血管生成治療腫瘤時的耐藥性。

4.4 細胞自噬與缺氧 細胞自噬是一種進化保守的分解代謝途徑，通過傳遞長壽蛋白、過量或損傷的細胞器被溶酶體降解和循環(huán)，分為微自噬、巨自噬及其他自噬，其中巨自噬主要發(fā)生在營養(yǎng)缺乏條件下如缺氧、缺血等，因而缺氧能夠誘導(dǎo)細胞自噬。具體表現(xiàn)在缺氧通過缺氧誘導(dǎo)因子1α誘導(dǎo)細胞自噬[21]，而細胞自噬能使腫瘤對治療產(chǎn)生耐藥性[30]，因而能促進腫瘤對抗血管生成療法產(chǎn)生耐藥性。

4.5 血管祖細胞和血管調(diào)節(jié)細胞的募集 來源于腫瘤血管細胞增殖和轉(zhuǎn)移的血管細胞，包括血管祖細胞和血管調(diào)節(jié)細胞。血管祖細胞包括內(nèi)皮祖細胞(EPC)、周細胞祖細胞(PPC)。這些細胞組成血管結(jié)構(gòu)，與此同時，EPC進入血管并分化成EPCs，然后包裹血管，并成功進入周細胞及血管平滑肌細胞。周細胞到血管募集的增多有助于血管穩(wěn)定，并將生存信號傳給內(nèi)皮細胞，從而在抗血管生成療法的過程中強化腫瘤生長[28]。

5 Bvz治療肺癌時的毒副作用

雖然有些研究發(fā)現(xiàn)，使用Bvz治療肺癌時毒副作用少見[6，17]，但是更多研究表明，Bvz作為肺癌化療藥物時出現(xiàn)了更多甚至更嚴重的毒副作用[16,21-22]。

5.1 高血壓 高血壓是Bvz在治療肺癌時最常見的毒副作用。因VEGF-A能促進舒張血管物質(zhì)一氧化氮(NO)的產(chǎn)生[31]，故VEGF抑制劑Bvz能夠抑制NO的產(chǎn)生從而出現(xiàn)高血壓。Seto等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼+Bvz組中45例(60%)患者出現(xiàn)高血壓，而厄洛替尼單藥組有8例(10%)患者出現(xiàn)高血壓。此外，可通過標志物如ECOG-5103/ECOG-2100來預(yù)測Bvz是否產(chǎn)生高血壓[28]。

5.2 出血 因VEGF能同時對異常腫瘤血管和正常血管發(fā)生作用[3]，而Bvz能抑制VEGF活性，因此Bvz也可能破壞了正常血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致出血。Laskin等[22]進行的一項大型隨機臨床研究中發(fā)現(xiàn)，約38%的NSCLC患者發(fā)生出血。Kroll等[31]對非鱗狀NSCLC患者進行了一項隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)厄洛替尼+Bvz組有2.7%患者出現(xiàn)3/4級出血，而厄洛替尼單藥對照組則無3/4級出血的患者，表明Bvz有嚴重出血的風(fēng)險，而且風(fēng)險很高。

5.3 蛋白尿 蛋白尿可能與Bvz對腎小球內(nèi)皮細胞有抑制增殖和增加損害作用相關(guān)。Tassinari等[32]用隨機療效模型對接受Bvz的1 921例晚期NSCLC患者進行有效性及安全性評估，結(jié)果2.1%的患者出現(xiàn)蛋白尿。

還有其他毒副作用，如血栓、充血性心力衰竭、中性粒細胞計數(shù)減少、感染、疲勞、頭痛、胃腸道穿孔等，這些并發(fā)癥可能均與Bvz破壞正常血管結(jié)構(gòu)有關(guān)。Pavlakis等[33]進行的一項大型Bvz單組多中心國際試驗研究結(jié)果顯示，52%患者出現(xiàn)毒副作用，其中8.6%血栓栓塞，2.9%充血性心力衰竭。美國東部腫瘤協(xié)作組對878例ⅢB/Ⅳ期非鱗狀肺癌所進行的隨機非盲多中心臨床試驗，卡鉑+紫杉醇+Bvz組與卡鉑+紫杉醇組的嚴重而威脅生命的毒副作用發(fā)生率如下：中性粒細胞計數(shù)減少(27%與17%)、疲勞(16%與13%)、頭痛(3%與0.5%)、非中性粒細胞計數(shù)減少的感染(7%與3%)、肺炎(5%與3%)[19]。

6 展望

有關(guān)Bvz在肺癌中的研究雖然取得了一些進步，但仍面臨巨大挑戰(zhàn)，而且很多研究之間出現(xiàn)了矛盾結(jié)果，因此，今后仍需更多更大型研究去明確Bvz治療肺癌的機制，發(fā)現(xiàn)更多更有價值的標志物，完善耐藥機制，提高患者療效，減少或避免毒副作用。對于今后的研究，或許可以從完善患者/動物的納入標準、調(diào)整主要和次要終點、更換或增加有用標志物、認真甄選觀察指標、解決耐藥機制等入手，甚至關(guān)注Bvz的最佳輸注方式、最佳輸注時間、最佳持續(xù)時間、最佳劑量等，從而提高療效、延長PFS及OS、減少毒副作用，最終為肺癌患者謀福。

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(本文編輯：高曉歡)

Research Progress of Bevacizumab in Treatment of Lung Cancer

LIUXian-zhong,ZHANGLi-ting,TONGWei-quan,etal.

TheFirstClinicalMedicalCollege,ZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310053,China

Lung cancer is one of the most common malignant tumor at present,its morbidity tends to increase year by year,and the prognosis and survival of the patients is poor.Bevacizumab,the first anti-tumor angiogenesis drug which was approved on sale by FDA on 26 February 2004,is an important drug for lung cancer treatment.At present,the studies on Bevacizumab in treatment of lung cancer mainly focus on one or two perspectives,thus readers can not fully understand the relationship between Bevacizumab and lung cancer.The research progress of Bevacizumab in treatment of lung cancer is comprehensively discussed in this paper from the perspective of the role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis of cancer,the mechanism of Bevacizumab in treatment of lung cancer,therelated biomarkers,studies on staging,mechanism of drug resistance and adverse effects of Bevacizumab in treatment of lung cancer.

Lung neoplasms;Bevacizumab;Receptors,vascular endothelial growth factors;Biomarkers,pharmacological;Drug resistance,neoplasms;Drug toxicity

國家自然科學(xué)基金青年項目(81302934)；浙江省科技廳錢江人才計劃(2012R10063)

310053浙江省杭州市，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(劉賢忠，張麗婷，童衛(wèi)泉，王帥，徐志波)；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院(陳芳)

陳芳，310006浙江省杭州市，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院；E-mail:funchen@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.09.006

2015-01-03；

2015-02-06)