維生素D在骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療中的應(yīng)用

李恒張凱王毅

(天津醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津300000)

關(guān)鍵詞〔〕維生素D;骨質(zhì)疏松;骨折

中圖分類號(hào)〔〕R4〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：天津市衛(wèi)生局課題(2011KY27)

第一作者：李恒(1981-)，男，碩士，檢驗(yàn)師，主要從事骨質(zhì)疏松研究。

骨質(zhì)疏松是一種全身性骨代謝障礙性疾病，骨組織重建失衡，最終導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)升高〔1，2〕。骨質(zhì)疏松性骨折會(huì)導(dǎo)致患者致死率的升高和生活質(zhì)量的下降，其中髖部骨折是骨質(zhì)疏松引起的最嚴(yán)重后果，高達(dá)50%的患者會(huì)遺留長(zhǎng)期的不可恢復(fù)的行動(dòng)障礙〔3～6〕。最近的一項(xiàng)分析表明，在老年人中，髖部骨折后的3個(gè)月內(nèi)，由各種原因?qū)е碌乃劳雎蕰?huì)提高5%～8%〔7〕。另有一項(xiàng)前瞻性研究表明>60歲的人群，發(fā)生脆性骨折后其死亡率的升高會(huì)持續(xù)5～10年〔8〕。因此，預(yù)防骨折是骨質(zhì)疏松干預(yù)治療的首要目的。對(duì)于骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療，人們對(duì)兩種營(yíng)養(yǎng)元素：鈣和維生素D給予格外的關(guān)注和青睞〔9，10〕。鈣元素為骨骼系統(tǒng)主要組成成分，維生素D作為鈣調(diào)節(jié)激素之一，在骨生長(zhǎng)和骨密度(BMD)維持方面起著重要的作用。

1維生素D的檢測(cè)

維生素D是一種激素類脂溶性維生素〔11〕。它可以由皮膚在接受日光中紫外線B(UVB)照射后合成，也可以通過食物和補(bǔ)充藥物獲得〔12～14〕。臨床上通常以維生素D的代謝產(chǎn)物來評(píng)估體內(nèi)維生素D水平及代謝狀況，特別是25OH維生素D〔25(OH)D〕和1，25OH2維生素D〔1，25(OH)2D〕〔15〕。其中25(OH)D半壽期約為2～3w，它可用來代表飲食/補(bǔ)充物來源的維生素D及其經(jīng)皮膚作用后產(chǎn)物，但是血清中25(OH)D水平不能代表儲(chǔ)存于身體其他組織的維生素D〔16，17〕。血清中1，25(OH)2D是維生素D的活性代謝產(chǎn)物，但是由于其半壽期過短(15 h)，因此不能準(zhǔn)確反映體內(nèi)維生素D狀態(tài)。由于1，25(OH)2D的生成受到甲狀旁腺素及飲食中攝入的鈣和磷酸鹽的精細(xì)調(diào)控〔13，16，18〕，即便在維生素D缺乏的個(gè)體，血清中1，25(OH)2D的濃度也可能是正常的〔13〕。

用來測(cè)定25(OH)D的方法有很多，包括放射免疫分析，競(jìng)爭(zhēng)性蛋白結(jié)合測(cè)定(CPBA)，高壓液相色譜法(HPLC)及液相層析-串聯(lián)質(zhì)譜儀測(cè)定(LC-MS/MS)〔19〕。值得注意的是，由于不同的測(cè)定方法對(duì)維生素D2和D3的親和力不同，方法學(xué)間的變異在低水平(15nmol/L)血漿25(OH)D的情況下可達(dá)到25%，同一方法測(cè)定時(shí)變異仍可達(dá)到10%，而且即便在應(yīng)用了質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化操作的情況下，實(shí)驗(yàn)室間的測(cè)定結(jié)果也存在相當(dāng)程度的變異〔15〕。在對(duì)個(gè)體進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間跟蹤隨訪的時(shí)候，這也是一個(gè)需要注意的問題〔15〕。

2維生素D與BMD

維生素D可以通過調(diào)節(jié)腸道和腎臟對(duì)鈣的吸收〔20，21〕，維持血鈣水平，為骨礦化提供原料；同時(shí)還可以直接作用于骨細(xì)胞〔22〕，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的活性，影響骨重塑過程。因此維生素D在骨代謝中發(fā)揮著重要作用。Bischoff-Ferrari等〔23〕對(duì)228例美國(guó)婦女進(jìn)行的研究結(jié)果表明，25(OH)D水平與全身BMD呈正相關(guān)。無論男女，髖骨BMD降低與血清25(OH)D水平均相關(guān)。高志立等〔24〕研究了118例老年人血清25(OH)D水平與BMD的相關(guān)性，結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松組血清25(OH)D水平顯著低于非骨質(zhì)疏松組(P<0.01)，且血清25(OH)D水平與腰椎和股骨頸BMD具有相關(guān)性，進(jìn)一步分析顯示血清25(OH)D水平與股骨頸BMD呈正相關(guān)(r=0.22，P<0.05)，雖然不能表明腰椎L1～4與25(OH)D水平存在直線相關(guān)，但也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其研究認(rèn)為出現(xiàn)這一結(jié)果可能與老年人多存在腰椎骨質(zhì)增生，影響B(tài)MD值測(cè)定有關(guān)。

3維生素D和骨折

鈣攝入或吸收和(或)體內(nèi)維生素D不足導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，從而加速骨質(zhì)丟失〔25〕。Cauley等〔26〕進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，血清25(OH)D水平每下降25nmol/L，髖骨骨折危險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)比即上升，如血清25(OH)D水平<50nmol/L，該危險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)比可增高近一倍。另有研究顯示〔27，28〕在缺乏維生素D的接受社區(qū)護(hù)理的老年人和有過骨折史的受試者中，維生素D具有更加顯著的抗骨折作用，而且這其中部分作用是通過其增加肌肉強(qiáng)度，從而預(yù)防跌倒來實(shí)現(xiàn)的。由于很多實(shí)驗(yàn)證實(shí)鈣的吸收有賴于維生素D，因此維生素D缺乏可以導(dǎo)致神經(jīng)肌肉功能受損，從而增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，而且二者聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為臨床為患者補(bǔ)充鈣質(zhì)和維生素D的常規(guī)措施。

一項(xiàng)多因素研究推薦50歲及以上人群，可以通過服用鈣劑和維生素D，降低12%(RR=0.88；95%CI：0.83～0.95)的骨折風(fēng)險(xiǎn)，每日服用1 200mg鈣劑和800IU維生素D可以取得最佳效果〔29〕。Avenell等〔30〕于2009年進(jìn)行了一項(xiàng)包含了8項(xiàng)隨機(jī)比對(duì)實(shí)驗(yàn)(RCT)研究，46 658個(gè)骨質(zhì)疏松病例的薈萃分析，結(jié)果顯示，與安慰劑組及未經(jīng)干預(yù)組相比，維生素D和鈣劑治療組發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)有顯著下降(RR=0.84；95%CI：0.73～0.96)。而且有證據(jù)表明每日服用400～800IU的維生素D3聯(lián)合1 000mg鈣劑可以降低髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)〔30〕。這些結(jié)果也被另外3項(xiàng)關(guān)于絕經(jīng)后婦女及老年男性Meta分析研究所證實(shí)〔31～33〕。其中一項(xiàng)研究表明每日服用482～770IU的維生素D可以減少髖部和非脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)〔34〕，而另外兩篇?jiǎng)t認(rèn)為每日服用700～800IU〔31，32〕的維生素D可以達(dá)到相同的效果(其中一篇的檢測(cè)中聯(lián)合應(yīng)用了500～1 200mg的鈣劑〔31〕。上述研究中，兩個(gè)研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用維生素D對(duì)預(yù)防髖部或非脊柱骨折沒有顯著效果〔30，31〕。Avenell等〔30〕在對(duì)大量(10項(xiàng)研究，n=25 016)關(guān)于絕經(jīng)后婦女和老年男性的研究進(jìn)行Meta分析后認(rèn)為，不論以何種方式(注射或口服)單獨(dú)使用維生素D，在劑量低于1 100IU/d的情況下對(duì)預(yù)防骨折都沒有明顯效果(RR=1.01；95%CI 0.93～1.09)。Cranney等〔31〕還嘗試通過Meta分析研究評(píng)估維生素D對(duì)預(yù)防年輕女性(19～49歲)罹患骨質(zhì)疏松的作用，但是由于缺乏在相關(guān)年齡組進(jìn)行的RCT研究數(shù)據(jù)而沒有確切結(jié)論。

4維生素D與跌倒

有證據(jù)表明，單獨(dú)及聯(lián)合鈣劑使用維生素D，可以通過改善肌肉強(qiáng)度和功能，降低社區(qū)定居老年人跌倒的風(fēng)險(xiǎn)〔34〕。Bischoff-Ferrari等〔35〕報(bào)道的一項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)充維生素D與預(yù)防跌倒關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示，每天補(bǔ)充維生素D≥700U，且血清25(OH)D水平至少在50nmol/L以上，能明顯減少跌倒的危險(xiǎn)性。

5維生素D的最佳水平

體內(nèi)維生素D的最佳構(gòu)成狀態(tài)至今仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題，但有研究認(rèn)為血清25(OH)D濃度應(yīng)該>50或75nmol/L〔36，37〕。很多標(biāo)準(zhǔn)用來定義“充足的” 25(OH)D水平，包括最佳的抑制甲狀旁腺激素(PTH)濃度，最高鈣吸收濃度，最高BMD濃度，最低骨丟失率濃度，最低跌倒率濃度和最低骨折率濃度等。最佳25(OH)D濃度的確定會(huì)因?yàn)檫x擇的實(shí)驗(yàn)研究的方法學(xué)和標(biāo)準(zhǔn)化的不同而變得更加復(fù)雜。基于現(xiàn)有的研究表明，盡管評(píng)估抑制PTH所需的最佳血清25(OH)D水平存在很大的變異，但是最佳的維生素D水平為75～80nmol/L，而且當(dāng)血清維生素D水平>75nmol/L時(shí)具有較低的骨折風(fēng)險(xiǎn)〔38，32〕。

機(jī)體維生素D缺失會(huì)導(dǎo)致鈣吸收不良，但是究竟體內(nèi)維生素D水平要維持在何種狀態(tài)，鈣吸收才能完全正常，仍無定論。一項(xiàng)雙因素隨機(jī)交叉分析表明，鈣的平均吸收水平在25(OH)D為86.5nmol/L時(shí)，較25(OH)D水平為50nmol/L時(shí)高65%〔39〕。近期一項(xiàng)對(duì)675名德國(guó)人進(jìn)行的組織形態(tài)學(xué)研究顯示，當(dāng)25(OH)D濃度達(dá)到75nmol/L時(shí)有相當(dāng)高的組織形態(tài)學(xué)意義上的骨軟化癥的發(fā)生率，但沒有臨床證據(jù)表明研究對(duì)象罹患骨軟化癥，因此對(duì)骨質(zhì)保健而言該濃度可能是一個(gè)恰當(dāng)?shù)呐R界值〔40〕。目前盡管臨床上一致認(rèn)可25(OH)D水平應(yīng)維持在25nmol/L以上，但是由于缺乏支持將25(OH)D維持更高濃度的有力證據(jù)，使得這一觀點(diǎn)存在不確定性〔41〕。

6維生素D的毒性作用

現(xiàn)在普遍認(rèn)為維生素D的毒性作用并不常見〔13〕。相關(guān)毒性作用多為非特異性，包括惡心、嘔吐、厭食、便秘、虛弱和體重減輕等〔16〕。過高水平的維生素D還可能導(dǎo)致高鈣血癥，意識(shí)錯(cuò)亂，心律失常及腎臟和軟組織鈣化〔16〕。但是由皮膚合成的維生素D即使劑量再高也不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體中毒〔14〕。

一項(xiàng)Meta分析對(duì)補(bǔ)充使用維生素D的安全性進(jìn)行了比較全面的評(píng)價(jià)，與安慰劑組相比，接受維生素D±鈣劑治療的人群，罹患低鈣血癥和高鈣尿癥的風(fēng)險(xiǎn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加〔31〕。但是一項(xiàng)由36 282名絕經(jīng)后婦女構(gòu)成，并對(duì)受試者進(jìn)行7年隨訪的大型RCT研究顯示，服用維生素D+鈣劑可以增加女性罹患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，服用維生素D聯(lián)合鈣劑組罹患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)(2.6%)，與服用維生素D+安慰劑組(2.3%)相比有所增加〔42〕。最近一項(xiàng)Meta分析表明，補(bǔ)充鈣劑可能導(dǎo)致增加大約30%心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)〔43〕。但與此相對(duì)應(yīng)，也有研究認(rèn)為低水平25(OH)D與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)〔44〕。還有一項(xiàng)Meta分析表明補(bǔ)充維生素D可以降低總死亡率，但是補(bǔ)充鈣劑對(duì)RR沒有影響〔45〕。過量維生素D的主要影響是導(dǎo)致高尿鈣癥和高鈣血癥。但是，維生素D有相對(duì)較大的治療窗口，研究表明25(OH)D水平<220nmol/L時(shí)不會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥，而且總體來看其濃度在500nmol/L以下也都是安全的〔46〕。

綜上，對(duì)于具有罹患骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的高危人群(如因各種原因不能出戶和長(zhǎng)期住院或寄宿于養(yǎng)老院的老年人)，血清25(OH)D水平應(yīng)達(dá)到75nmol/L，但是這一水平在當(dāng)前維生素D推薦用量為800～1 000IU的情況下是很難達(dá)到的，因?yàn)樯鲜鲇昧恐皇潜３志S生素D水平的一個(gè)維持劑量。一般來說，25(OH)D大約每升高0.7nmol/L，需要補(bǔ)充1mg(40IU)/d的維生素D3，大約8w后達(dá)到平臺(tái)期〔47〕。首先鈣的攝入，推薦應(yīng)達(dá)到每天1 000～1 200mg，而且只有在鈣攝入不足的時(shí)候才推薦補(bǔ)充鈣劑。其次患者的依從性也是一個(gè)問題，因?yàn)檠a(bǔ)充鈣劑的副作用也要考慮的。伴隨鈣劑的使用，副作用的產(chǎn)生如便秘，可能減低患者對(duì)所用藥物的依從性，進(jìn)而影響治療的效果。

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〔2013-10-15修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)