徐朝綜述，王勝煌審校

綜述

冠狀動脈慢血流藥物治療研究進(jìn)展

徐朝綜述，王勝煌審校

在冠狀動脈造影檢查中，無阻塞性冠狀動脈（冠脈）性疾病存在末端冠狀動脈血管延遲顯影的現(xiàn)象稱為冠狀動脈慢血流（CSF）。其臨床以反復(fù)胸痛為主要表現(xiàn)，心電圖或負(fù)荷心電圖常有心肌缺血征象。盡管冠狀動脈造影顯示冠狀動脈無狹窄，但仍有反復(fù)心血管事件發(fā)生。目前CSF治療僅以藥物為主，尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療措施。本文以CSF的可能發(fā)病機(jī)制為依據(jù)，對治療CSF的藥物進(jìn)展進(jìn)行綜述。

冠狀動脈慢血流；病理生理機(jī)制；藥物治療

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）是指除外冠狀動脈大血管疾病、心肌病、瓣膜病、先天性心臟?。ㄏ刃牟。?、結(jié)締組織疾病等相關(guān)因素，行冠狀動脈造影結(jié)果顯示存在末梢冠狀動脈血流灌注延遲，即慢復(fù)流（slow reflow）。該現(xiàn)象最初由Tambe等[1]提出，稱為CSFP。Hawkins等[2]通過對1741例疑似冠心病患者進(jìn)行了冠狀動脈造影檢查，結(jié)果顯示：冠狀動脈基本正常者占9.1%， 其中5.5%的患者有慢血流現(xiàn)象發(fā)生。

盡管慢血流患者冠狀動脈造影顯示心臟冠狀動脈血管無狹窄，但仍有反復(fù)心血管事件發(fā)生，臨床通常表現(xiàn)為心絞痛、心律失?；蚣毙怨跔顒用}綜合征，其原因可能與冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）有關(guān)，往往需要急診入院。CSF的確切病理機(jī)制尚不清楚，臨床上對CSF的治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化措施，藥物治療研究療效報道不一。本文對CSF的可能病理生理機(jī)制及藥物對CSF的治療概括綜述如下。

1 冠狀動脈慢血流的病理生理機(jī)制

1.1 微血管功能障礙

慢血流現(xiàn)象發(fā)生的最初原因考慮與微血管功能障礙有關(guān)。心肌供血由心外膜下冠狀動脈和貫穿心肌的微血管構(gòu)成，微血管形成心肌灌注血流的主要阻力，冠狀動脈血流量與微血管阻力成反比[3]。1996年Mangieri等[4]通過對慢血流患者行心肌活檢發(fā)現(xiàn)微血管管壁增厚、管腔變小、內(nèi)皮細(xì)胞水腫，推測以上改變引起微血管血流阻力增高從而導(dǎo)致心肌灌注障礙。Erdogan等[5]通過觀察心肌梗死溶栓治療臨床試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）與冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，心肌灌注TIMI分級與CFR呈負(fù)相關(guān)；而TIMI血流分級與CFR是評價冠狀動脈心肌血流的主要方法。CSF患者TIMI血流幀數(shù)值增高，推測微血管阻力增加，CFR減低。國內(nèi)研究者通過運用負(fù)荷心肌聲學(xué)造影檢查CSF患者的心肌灌注情況[6]，結(jié)果顯示CSF靜息狀態(tài)無明顯缺血表現(xiàn)，而負(fù)荷狀態(tài)下則出現(xiàn)灌注不足，考慮與微血管功能障礙有關(guān)。微血管功能的改變，間接或直接影響冠狀動脈遠(yuǎn)端血液灌注，末梢血管心肌血流量減少，供需失衡，導(dǎo)致心肌正常代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)胸悶、心絞痛等癥狀。

1.2 炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮功能異常

內(nèi)皮分泌功能異常是CSF另一主要原因。已有研究表明血管壁炎癥因子的浸入、微小血管動脈粥樣硬化均與血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能紊亂有關(guān)[7]。Celebi等[8]發(fā)現(xiàn)CSF組患者內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）水平高于正常對照組，并與血流速度呈負(fù)相關(guān)。Yucel等[9]發(fā)現(xiàn)CSF患者一氧化氮（NO）血清濃度較正常個體低。而內(nèi)源性NO及ET-1水平直接反應(yīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能，是目前已知的調(diào)節(jié)血管張力的主要內(nèi)源性舒縮因子，慢血流患者NO與ET-1水平失衡，提示內(nèi)皮功能受損。Madak等[10]研究與正常個體比較，CSF患者C反應(yīng)蛋白升高明顯，Yurtda?等[11]發(fā)現(xiàn)CSF患者C反應(yīng)蛋白水平與校正TIMI血流幀數(shù)值（Corrected TIMI frame count，CTFC）和慢血流病變血管數(shù)呈正比，與心肌灌注水平呈反比，而CTFC是冠狀動脈造影中評價冠狀動脈血流的客觀標(biāo)準(zhǔn)[12]。隨后Yurtda?等[13]觀察CSF患者同型半胱氨酸（Hcy）明顯增高，并與心絞痛發(fā)作頻率及心電圖ST段抬高水平呈正相關(guān)。因此，推測內(nèi)皮素、NO濃度、C反應(yīng)蛋白及Hcy水平是CSF的預(yù)測危險因素。冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷直接影響內(nèi)皮分泌功能，導(dǎo)致血流減慢，而炎癥浸潤是動脈內(nèi)膜損傷的主要因素。

1.3 神經(jīng)體液功能紊亂

冠狀動脈血流由神經(jīng)系統(tǒng)和體液因素共同作用以維持心肌的正常灌注。交感神經(jīng)興奮能直接增強(qiáng)心臟收縮力，增加心臟收縮次數(shù)，升高血壓，同時增加了心肌代謝，其代謝產(chǎn)物有間接舒張冠狀動脈血管的功效。Yazici等[14]研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)CSF患者腎上腺素（AD）和去甲腎上腺素(NA)水平

升高，與CTFC呈正相關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)患者的左前降支冠狀動脈血管病變的AD和NA水平明顯高于回旋支和右冠狀動脈支，多支病變也高于單支病變，表明增加AD與NA水平可能增加冠狀動脈灌注阻力，增加心肌缺血。AD和NA介導(dǎo)血管α和β受體引起血管收縮和舒張，病理情況下α受體作用會與其他舒張血管作用競爭，收縮血管，從而導(dǎo)致血流速度減慢，這可能是交感神經(jīng)占優(yōu)勢時導(dǎo)致CSF的原因之一[15]。

2 藥物治療研究

對于慢血流現(xiàn)象目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療措施， 慢血流患者常出現(xiàn)心絞痛甚至心肌梗死等，需及時處理。國內(nèi)一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對CSF患者進(jìn)行健康教育及藥物治療，如硝酸酯類藥物等，其再發(fā)心絞痛概率低于未予健康教育和藥物治療的CSF患者（10.5% vs 59.3%，P＜0.01），同時未處理組出現(xiàn)1例急性冠狀動脈綜合征[16]。因此，對慢血流患者應(yīng)及時進(jìn)行藥物干預(yù)，改善患者預(yù)后。

2.1 改善微血管功能

硝酸甘油（Nitroglycerin）：硝酸甘油治療心絞痛起效快，能迅速緩解癥狀。研究顯示，硝酸甘油只能擴(kuò)張直徑大于200 μm的冠狀動脈血管，并且小血管內(nèi)缺乏硝酸鹽轉(zhuǎn)化為有效代謝物質(zhì)所必需的酶，因此推測硝酸甘油治療CSF可能效果較差，甚至無效。Ozdogru等[17]對冠狀動脈慢血患者冠狀動脈內(nèi)注入硝酸甘油和地爾硫觀察即刻效果，結(jié)果顯示兩種注射劑均能改善慢血流患者CTFC。同樣常書福等[18]用冠狀動脈內(nèi)注入硝酸甘油和維拉帕米發(fā)現(xiàn)兩組CSF均有改善，但都未恢復(fù)到正常水平。但我們認(rèn)為，盡管使用硝酸甘油后重復(fù)造影顯示冠狀動脈血流得到改善，由于硝酸甘油作用特點，單純影像學(xué)血流速度改善并不能解釋微循環(huán)阻力改善，也就是說缺血心肌的血流供應(yīng)并不一定緩解，因此硝酸甘油治療慢血流還有待于在機(jī)理上作進(jìn)一步研究。

尼可地爾（Nicorandil）：尼可地爾具有三磷酸腺苷（ATP）敏感鉀離子通道開放、類硝酸脂的擴(kuò)張血管作用，該藥能激活細(xì)胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷酸，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，引起血管平滑肌松弛，舒張血管。已有研究發(fā)現(xiàn)，與同樣具有類硝酸脂作用的硝酸異山梨酯相比，尼可地爾治療冠心病患者3個月可以明顯改善內(nèi)皮功能，而硝酸異山梨酯卻對血管內(nèi)皮功能有損害作用。Sadamatsu等[19]用冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾治療CSF患者觀察即刻效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥前后TIMI血流比較差異顯著，慢血流得到改善，且療效優(yōu)于硝酸異山梨酯。他們推斷尼可地爾能選擇性的強(qiáng)烈舒張阻力血管，從而緩解慢血流。同樣我國研究者觀察了聯(lián)合尼可地爾、阿托伐他汀及阿司匹林治療對CSF患者的療效及血漿脂聯(lián)素（ANP）和高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）影響[20]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSF患者胸痛的改善率為82%，ANP水平較前明顯升高，hs-CRP水平較前明顯減低，前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

米貝拉地爾（Mibefradil）：鈣離子通道是心血管系統(tǒng)細(xì)胞興奮傳遞的重要離子通道，由L型通道、T型通道和N型通道組成。臨床上常用的鈣離子通道阻滯劑均作用于L型鈣離子通道，而T型鈣離子通道研究甚少。T型通道主要分布于微循環(huán)的阻力血管，參與心臟起搏和血管平滑肌的調(diào)節(jié)[21]，抑制T型鈣離子通道對冠狀動脈灌注阻力的緩解具有一定的作用。米貝拉地爾是首個新型的T型通道拮抗劑。Beltrame等[22]對10例CSF患者應(yīng)用米貝拉地爾觀察即刻和長期效果，發(fā)現(xiàn)50 mg米貝拉地爾可以顯著改善即刻CTFC。隨后一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究觀察米貝拉地爾遠(yuǎn)期療效，試驗組服用100 mg米貝拉地爾。隨訪1年后與對照組相比發(fā)現(xiàn)，米貝拉地爾能顯著改善患者冠狀動脈血流量，降低心絞痛發(fā)作頻率，延長發(fā)作間隔，減少含服硝酸甘油用量，提高患者生存質(zhì)量。試驗中還發(fā)現(xiàn)米貝拉地爾只改善已發(fā)生血流減慢的血管，對正常血管的血流并沒有影響。然而，米貝拉地爾由于能抑制自身代謝，影響心電圖QT間期，合并藥物使用易出現(xiàn)嚴(yán)重性不良事件，上市1年后便主動退市[23]。因此，深入探索新型T型鈣離子通道阻滯劑安全性可能成為今后研究的方向。

2.2 抗炎、維持血管內(nèi)皮分泌功能

他汀類（Statins）：他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原抑制劑，通過降低低密度脂蛋白水平，穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，從而改善冠狀動脈血流[24]。有研究使用阿托伐他汀觀察對CSF患者CFR的影響[25]。8周后結(jié)果顯示給予阿托伐他汀治療CSF患者的冠狀動脈血流速度較治療前相比明顯增高，CFR也明顯改善。Ishida等[26]觀察他汀類藥物對心梗后冠狀動脈微血管功能紊亂及心室重構(gòu)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能有效延緩左室心肌的重構(gòu)，推斷與他汀類藥物恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能有關(guān)。梁健球等[27]對28例確診CSF患者給予阿托伐他汀40mg強(qiáng)化治療。4周后顯示CSF患者血脂、hs-CRP、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）及E選擇素炎癥因子較治療前均明顯降低，并與CTFC呈正相關(guān)。同時，使用超聲檢測CSF患者肱動脈血管內(nèi)皮依耐性血管舒張功能（FMD）和硝酸甘油誘導(dǎo)的非內(nèi)皮依耐性血管舒張功能(NMD)，均見治療后明顯升高。

2.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)體液功能

奈必洛爾（Nebivolol）：奈必洛爾為第三代新型β受體阻滯劑，通過激動5-羥色胺受體和誘導(dǎo)血管內(nèi)皮NO釋放選擇性的拮抗β1受體進(jìn)而擴(kuò)張血管，同時不影響β2受體所致的支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮。Gunes等[28]運用奈必洛爾5 mg/d治療CSF3個月并且評估患者治療前后左心室收縮和舒張功能。結(jié)果顯示患者左心室收縮和舒張功能指標(biāo)較治療前均有改善，所有患者治療期間均未再次發(fā)生心絞痛，他們推測奈必洛爾對緩解心絞痛、增加運動耐量、改善患者左心室功能有幫助，可能與其增加血管內(nèi)皮NO釋放從而導(dǎo)致血管的擴(kuò)張有關(guān)。隨后2011年Gunes等[29]再次證實奈必洛爾聯(lián)合阿司匹林治療CSF能改善內(nèi)皮依賴性舒張功能。

3 中醫(yī)藥的研究

隨著近年現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的有機(jī)結(jié)合，對CSF中醫(yī)藥研究療效顯著，很大程度上彌補(bǔ)了西醫(yī)治療的不足。我國學(xué)者通過對CSF患者服用麝香保心丸12周后發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸可明顯緩解CSF患者胸痛或心絞痛，使無癥狀性心肌缺血發(fā)作及室性心律失常減少[30]。同樣運用通心絡(luò)膠囊聯(lián)合基礎(chǔ)治療觀察CSF患者冠狀動脈血流變化、心電圖心肌

缺血改變以及心絞痛癥狀緩解情況[31]。與對照常規(guī)治療組相比，試驗組患者冠狀動脈血流改善明顯，心電圖心肌缺血改善優(yōu)于對照組，心絞痛發(fā)作次數(shù)、間隔頻率、嚴(yán)重程度明顯好于對照組。季儉等[32]對慢血流冠狀動脈內(nèi)注射小劑量丹參多酚酸，運用TIMI血流分級分析顯示，慢血流冠狀動脈血流明顯增加，但未達(dá)到正常水平。

綜上所述顯示，針對CSF的可能發(fā)病機(jī)制的藥物研究已有數(shù)十載，但均沒有確切的數(shù)據(jù)表明末梢血管達(dá)到正常血流灌注。新型T型鈣離子通道阻滯劑由于其與藥物之間不良反應(yīng)而早早下市；尼可地爾在即刻及長期隨訪階段似乎能改善CSF患者內(nèi)皮功能及心絞痛癥狀，但缺乏評價冠狀動脈CTFC值的直接依據(jù)。隨著研究的深入，中醫(yī)藥開始嶄露頭角，顯示其良好的用藥前景。中西醫(yī)聯(lián)合治療成為未來慢血流治療發(fā)展方向。因此加強(qiáng)對CSF發(fā)病機(jī)制研究、改善患者微循環(huán)灌注、預(yù)防心血管事件發(fā)生有待于進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究。

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2014-05-26）

（編輯：梅 平）

315211 浙江省寧波市，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（徐朝）；寧波市第一醫(yī)院 心內(nèi)科（王勝煌）

徐朝 碩士研究生 主要從事冠狀動脈介入研究 Emali：xuzhao512@163.com 通訊作者：王勝煌 Email：13605746913@163.com

R541

A

1000-3614（2015）01-0081-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.022