潘明嬌綜述，王小丹審校

自噬在高血壓足細(xì)胞損傷中的作用*

潘明嬌**綜述，王小丹審校

腎臟可表達(dá)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)所有的組成成分，其中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是主要的生物活性物質(zhì)。高血壓時(shí)，腎臟AngⅡ明顯升高，使得足細(xì)胞長期處在一種高水平AngⅡ環(huán)境中。AngⅡ可誘導(dǎo)自噬，但是目前尚不清楚這種誘導(dǎo)效應(yīng)在高血壓足細(xì)胞損傷中起到什么作用。通過了解原發(fā)性高血壓、AngⅡ、足細(xì)胞自噬三者的關(guān)系，我們可以進(jìn)一步分析自噬在高血壓足細(xì)胞損傷中的作用。

高血壓；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；足細(xì)胞；自噬

原發(fā)性高血壓是最常見的慢性非傳染性疾病[1]，其患病率、發(fā)病率及血壓水平隨著年齡的增加而升高。隨著降壓藥的普遍應(yīng)用，高血壓引起的心腦血管并發(fā)癥已經(jīng)明顯減少，但是由高血壓腎損害引起的終末期腎臟疾?。‥SRD） 的

比例卻明顯增加。據(jù)相關(guān)臨床橫斷面研究顯示，至2012年，中國18歲以上人群中有1.2億慢性腎臟病患者，高血壓和糖尿病患病率的攀升將會(huì)導(dǎo)致慢性腎臟病患病率的激增[2]。據(jù)美國腎臟數(shù)據(jù)登記系統(tǒng)2013年度報(bào)告顯示，2011年美國ESRD患者中約有24.8%的原發(fā)病為高血壓腎損傷[3]，僅次于糖尿病腎病，自2000年以來比例增長了8.7%，這提示目前應(yīng)用的降壓藥對(duì)于保護(hù)腎功來說還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，進(jìn)一步研究高血壓腎損傷的發(fā)病機(jī)制，并針對(duì)性應(yīng)用相關(guān)藥物防治高血壓腎損害十分必要。

1 原發(fā)性高血壓與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

目前認(rèn)為循環(huán)系統(tǒng)和（或）局部RAS的異常激活參與原發(fā)性高血壓的發(fā)病及維持[4，5]。研究表明，腎臟可表達(dá)RAS所有的組成成分，如腎小球旁器、入球小動(dòng)脈表達(dá)腎素[6]，近端小管、腎小球、直小血管可表達(dá)血管緊張素原[7]，近端小管刷狀緣表達(dá)豐富的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[8]，足細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞及閏細(xì)胞表達(dá)腎素（前腎素）受體[9]，集合小管和足細(xì)胞表達(dá)鹽皮質(zhì)激素受體[10]，包括皮質(zhì)、髓質(zhì)血管床在內(nèi)的多種腎臟組織都能表達(dá)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體[11]等等。此外，通過給動(dòng)物模型注射125I標(biāo)志的血管緊張素原（以不影響血壓為前提）發(fā)現(xiàn)，腎臟AngⅡ1型受體（AT1）介導(dǎo)腎臟組織吸收循環(huán)系統(tǒng)的125I-AngⅡ，達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，腎臟組織125I-AngⅡ是循環(huán)中的4～5倍，與此同時(shí)，腎源性AngⅡ水平比血漿源性AngⅡ水平高達(dá)100多倍[12]。在多種高血壓動(dòng)物模型中，腎臟AngⅡ水平是明顯增高的[13，14]。以上資料說明，高血壓時(shí)，包括足細(xì)胞在內(nèi)的腎臟組織細(xì)胞長期處在一種高水平AngⅡ環(huán)境中。

2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)與足細(xì)胞損傷

足細(xì)胞是腎小球中氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)、代謝活動(dòng)、毒性作用的靶點(diǎn)細(xì)胞[15]，參與構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障，為了維持腎小球?yàn)V過功能，其履行的職責(zé)有：緩沖透壁膨脹力、在腎小球?yàn)V過屏障中充當(dāng)分子篩網(wǎng)、分泌可溶性活性因子調(diào)節(jié)腎小球中其他細(xì)胞的狀態(tài)、協(xié)調(diào)裂孔隔膜中的生物信號(hào)等，多種功能集于一體，這就要求足細(xì)胞得是高分化細(xì)胞[16]。而成熟足細(xì)胞確實(shí)與腎小球中其他固有細(xì)胞不一樣，是終末分化細(xì)胞，無分裂增殖的能力[17]。AngⅡ作為RAS中調(diào)控血壓，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡的主要活性物質(zhì)，在高血壓、糖尿病等疾病狀態(tài)下被異常激活，可通過誘導(dǎo)nephrin失活等多種途徑造成腎小球足細(xì)胞損傷[18，19]，導(dǎo)致足細(xì)胞出現(xiàn)足突融合，足突脫落等損傷表現(xiàn)，甚至是足細(xì)胞死亡。足細(xì)胞損傷是包括高血壓腎損害在內(nèi)多種腎臟疾病難以治愈的關(guān)鍵所在，嚴(yán)重的、進(jìn)行性的足細(xì)胞損傷可進(jìn)一步引發(fā)腎小球硬化等多種腎臟病變，最終進(jìn)展成ESRD[20，21]。大量證據(jù)顯示，高血壓腎損傷時(shí)腎小球可發(fā)生缺血皺縮、局灶節(jié)段性硬化，足細(xì)胞發(fā)生足突廣泛融合[22]，進(jìn)一步提示高血壓腎損傷累及足細(xì)胞，但高血壓時(shí)足細(xì)胞損傷的機(jī)制尚不清楚。

3 足細(xì)胞自噬與血管緊張素Ⅱ

“自噬”一詞于1963年首次由諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，de Duve用于描述胞內(nèi)廢棄細(xì)胞器被包裹于單層或雙層膜結(jié)構(gòu)中，進(jìn)而被消化降解的這一現(xiàn)象。自噬通過降解細(xì)胞內(nèi)多余的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、廢棄細(xì)胞器達(dá)到清除廢物，更新胞內(nèi)物質(zhì)，回收能源、營養(yǎng)，保持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的目的，是真核細(xì)胞高度保守的細(xì)胞適應(yīng)機(jī)制，但是近年來對(duì)它的研究卻是不斷“進(jìn)化”，至今已發(fā)現(xiàn)近40種自噬相關(guān)（ATG）蛋白[23]，這為追蹤、量化、調(diào)控自噬途徑提供了強(qiáng)有力的手段，促使自噬成為相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。自噬與泛素蛋白酶體系（UPS）是真核細(xì)胞中兩大降解途徑，以前認(rèn)為自噬非選擇性降解長壽蛋白及細(xì)胞器，UPS選擇性降解短壽蛋白，兩者是獨(dú)立存在的，但近年研究發(fā)現(xiàn)，此兩者之間有著密切的聯(lián)系，如UPS可以調(diào)節(jié)并誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，且存在選擇性自噬[24]。根據(jù)底物運(yùn)送至溶酶體途徑的不同，哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的自噬可分為三種，巨自噬、微自噬及伴侶分子介導(dǎo)自噬，其中巨自噬就是我們通常所說的“自噬”?；A(chǔ)情況下，自噬活性只需維持在較低水平[25]，但是在饑餓、細(xì)胞器損傷、感染等細(xì)胞應(yīng)激情況下，自噬活性將增強(qiáng)[26]，這提示自噬在細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境的過程中扮演著重要的角色。此外，研究發(fā)現(xiàn)自噬在維持哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育，抑制炎癥反應(yīng)，延緩神經(jīng)退行性病變，抗衰老、感染、寄生蟲、腫瘤方面有著重要作用，自噬缺陷則與克羅恩病、阿爾茨海默氏病、 帕金森病、多種肌病、腫瘤相關(guān)[27]，自噬的細(xì)胞保護(hù)作用為相關(guān)疾病提供了新的治療切入點(diǎn)。自噬作用的有利一面是得到充分驗(yàn)證的，但是，自噬也有其不利一面，某些疾病的死亡細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)大量的自噬體，有學(xué)者認(rèn)為是自噬導(dǎo)致細(xì)胞死亡，即通常所說的Ⅱ型程序性死亡，其機(jī)制尚不清楚[28]。此外，在腫瘤早期，自噬通過清除活性氧簇（ROS）及異常蛋白等途徑阻斷了細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而抑制了腫瘤的發(fā)展；然而，到了腫瘤后期，自噬的細(xì)胞保護(hù)作用維持了腫瘤細(xì)胞在缺氧、營養(yǎng)缺乏環(huán)境下的生存，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展[29]，所以說，自噬是把雙刃劍。

足細(xì)胞參與腎小球?yàn)V過屏障的組成，無時(shí)無刻不與細(xì)胞毒性物質(zhì)及炎癥大分子接觸，易發(fā)生氧化應(yīng)激及脫氧核糖核酸（DNA）、線粒體損傷[30，31]。作為終末分化細(xì)胞，足細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞相似，主要是通過自噬而不是細(xì)胞分裂來減少胞內(nèi)積累的損傷DNA和大分子物質(zhì)[32]，體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人腎活檢均提示足細(xì)胞存在較高水平的基礎(chǔ)自噬，且在維持足細(xì)胞的穩(wěn)定中起到重要的作用[16，33，34]。研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可通過增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，促使心血管及腎臟系統(tǒng)ROS生成增多及氧化應(yīng)激增強(qiáng)[35]，它與饑餓、雷帕霉素一樣，可誘導(dǎo)自噬[36]，其誘導(dǎo)機(jī)制尚不清楚。目前自噬調(diào)控機(jī)制主要有：經(jīng)典mTOR依賴途徑（包括PI3K 途徑和其他蛋白激酶途徑）和非mTOR依賴途徑（包括磷酸肌醇信號(hào)途徑、cAMP-Epac-PLC-ε-IP3途徑、Ca2+-calpain-Gsα途徑和其他相關(guān)途徑），ROS則可通過上述多種途徑誘導(dǎo)自噬[37]，由此可以猜想，AngⅡ的自噬誘導(dǎo)效應(yīng)可能有ROS的參與。

4 總結(jié)

結(jié)合上述內(nèi)容，對(duì)于自噬在高血壓足細(xì)胞損傷中的作用，我們可以得出以下推測(cè)：①原發(fā)性高血壓時(shí)，循環(huán)系統(tǒng)及腎臟RAS異常激活，足細(xì)胞長期處在高水平AngⅡ環(huán)境中，炎癥反應(yīng)被促發(fā)，ROS大量產(chǎn)生。ROS可致DNA、線粒體損傷，同時(shí)通過多種途徑誘導(dǎo)足細(xì)胞自噬活性增強(qiáng)。在高血壓早期，足細(xì)胞自噬尚可以通過其細(xì)胞保護(hù)機(jī)制將足細(xì)胞維持在正常狀態(tài)，但到了后期，ROS造成的損傷細(xì)胞器、廢棄蛋白質(zhì)等物質(zhì)過多，超過足細(xì)胞自噬機(jī)制的清理能力，

最終導(dǎo)致廢棄物質(zhì)堆積；②長期高血壓狀態(tài)下，足細(xì)胞自噬活性異?；罨?，足細(xì)胞內(nèi)異常物質(zhì)被清除的同時(shí)，正常的細(xì)胞成分也被過度降解消化，使得足細(xì)胞不能維持正常的新陳代謝；③在RAS的作用下，足細(xì)胞的自噬機(jī)制長期處于高強(qiáng)度的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)，自噬途徑所需的物質(zhì)，如ATG蛋白因大量消耗而供不應(yīng)求而造成自噬途徑障礙，最終不能正常發(fā)揮其細(xì)胞保護(hù)功能。以上三種情況均可導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，甚至是死亡。

若上述高血壓足細(xì)胞損傷機(jī)制成立，除了應(yīng)用經(jīng)典的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，減少AngⅡ或阻斷AngⅡ的作用途徑，亦可以在高血壓不同階段應(yīng)用自噬途徑阻斷劑或激活劑，相應(yīng)地減弱或增強(qiáng)自噬活性，從而達(dá)到抑制足細(xì)胞損害，緩解高血壓腎損傷的治療目的，相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。

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2014-05-28）

（編輯：王寶茹）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81370452）

100853 北京市，中國人民解放軍總醫(yī)院 南樓保健科

潘明嬌 碩士研究生 主要從事自噬與衰老關(guān)系的研究 Email：pmjnet@126.com**南方醫(yī)科大學(xué)在讀碩士研究生，培養(yǎng)單位為解放軍總醫(yī)院和解放軍第305醫(yī)院 通訊作者：王小丹 Email：xdwang111@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2015）01-0094-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.027