韓朝輝 郭偉浜 陳 鈺 吳挺實(shí) (?？谑械谌嗣襻t(yī)院，海南 ?？?5700)

外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞預(yù)測(cè)老年小細(xì)胞肺癌患者早期轉(zhuǎn)移惡化的價(jià)值

韓朝輝 郭偉浜1陳 鈺 吳挺實(shí) (?？谑械谌嗣襻t(yī)院，海南 ?？?571100)

目的 探討外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)對(duì)老年小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者早期轉(zhuǎn)移惡化的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 納入80例初診為SCLC的老年患者作為研究對(duì)象，詳細(xì)記錄患者信息，并抽取靜脈血進(jìn)行CTC計(jì)數(shù)，根據(jù)檢查結(jié)果分為轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組，并對(duì)轉(zhuǎn)移組患者的轉(zhuǎn)移程度及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組。并以最終結(jié)局為金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)CTC對(duì)SCLC老年患者發(fā)生惡化轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)估價(jià)值。結(jié)果 80例初診為SCLC老年患者中，局限期32例(40.0%)，廣泛期48例(60.0%)。有38例(47.5%)患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，42例(52.5%)未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。廣泛期患者及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者CTC陽(yáng)性率明顯高于局限期及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者(P＜0.05);且隨著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)增加，CTC陽(yáng)性率逐漸升高(P＜0.05)。預(yù)測(cè)價(jià)值分析發(fā)現(xiàn):CTC對(duì)SCLC廣泛期的預(yù)測(cè)靈敏度為75.0%，特異度為62.5%，陽(yáng)性似然比為0.57，陰性似然比0.79;對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)靈敏度為86.8%，特異度為71.4%，陽(yáng)性似然比為0.73，陰性似然比0.86;對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥3個(gè)的預(yù)測(cè)靈敏度為90.0%，特異度為92.9%，陽(yáng)性似然比為0.64，陰性似然比0.98。繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn):CTC陽(yáng)性率評(píng)估肺癌廣泛期的AUC面積為0.818，評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的AUC面積為0.723，評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥3個(gè)的AUC面積為0.698。結(jié)論 CTC陽(yáng)性率對(duì)評(píng)估老年SCLC患者廣泛期、發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移器官數(shù)≥3個(gè)有一定價(jià)值。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞;小細(xì)胞肺癌;轉(zhuǎn)移

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是肺癌中惡性程度較高的一種，約占全部肺癌的20%〔1〕。臨床上SCLC進(jìn)展快、惡化轉(zhuǎn)移早，雖然其對(duì)放化療敏感，但由于惡化轉(zhuǎn)移早，臨床治療效果欠佳，特別是對(duì)于老年人而言，由于其機(jī)體功能下降，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移惡化。因此目前如何更好地早期評(píng)估SCLC轉(zhuǎn)移惡化的發(fā)生是臨床研究的重點(diǎn)之一。外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)是指進(jìn)入人體外周血的腫瘤細(xì)胞，其與SCLC患者的轉(zhuǎn)移惡化存在密切相關(guān)性〔2〕。但其在SCLC早期預(yù)測(cè)中的意義尚不明確。本研究探討CTC對(duì)老年SCLC患者早期轉(zhuǎn)移惡化的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2011年1月至2012年10月80例我院初診為SCLC的老年患者作為研究對(duì)象，預(yù)測(cè)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)SCLC預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。其中男53例，女27例，年齡65～78〔平均(69.45±3.12)〕歲，局限期 32例(40.0%)，廣泛期 48例(60.0%)。有 38例(47.5%)患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，42例(52.5%)未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。納入標(biāo)準(zhǔn):臨床表現(xiàn)為咳血、胸部脹痛、低熱等，且經(jīng)胸部X線或CT檢查及病理確診，納入本研究前未行抗腫瘤藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):結(jié)締組織病、其他部位原發(fā)腫瘤、接受手術(shù)及放化療治療者。所有患者或家屬均簽署知情同意書(shū)，且經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 納入本研究后詳細(xì)記錄相關(guān)信息，空腹抽取肘靜脈血7.5 ml，3 000 r/min離心5 min，采用陰性富集法檢測(cè)CTC〔3〕:基于免疫磁性分離的原理，選用抗白細(xì)胞表面共同抗原的抗體，使用磁微粒抓取白細(xì)胞，再在磁場(chǎng)的作用下最終分離去掉絕大部分的白細(xì)胞，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞達(dá)到剩余富集的目的。采用CT及放射性核素骨掃描檢查是否有轉(zhuǎn)移，根據(jù)檢查結(jié)果分為轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組，并對(duì)轉(zhuǎn)移組患者的轉(zhuǎn)移程度及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組。并以最終結(jié)局為金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)CTC陽(yáng)性率對(duì)SCLC患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的評(píng)估價(jià)值。SCLC分期采用美國(guó)退伍軍人醫(yī)院和國(guó)際肺癌研究會(huì)制定的分期標(biāo)準(zhǔn):肺癌局限于一側(cè)胸腔為局限期，肺癌擴(kuò)散到一側(cè)胸腔以外為廣泛期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。靈敏度=真陽(yáng)性/(真陽(yáng)性+假陰性)×100%，特異度=真陰性/(真陰性+假陽(yáng)性)×100%。同時(shí)繪制ROC曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC)及預(yù)測(cè)界值。

2 結(jié)果

2.1 不同患者CTC陽(yáng)性率比較 80例SCLC老年患者共檢出33例CTC陽(yáng)性患者，其中廣泛期患者〔62.5%(25/48)〕及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者 CTC陽(yáng)性率〔55.3%(21/38)〕明顯高于局限期〔40.6%(8/32)〕及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者〔28.6%(12/42)，χ2=5.881，P=0.016;χ2=5.865，P=0.015〕;且隨著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)增加〔0，1，2，≥3 個(gè)組分別為 28.6%(12/42)、40.0%(6/15)、50.0%(6/12)、90.0%(9/10)〕，CTC 陽(yáng)性率逐漸升高(χ2=12.925，P＜0.05)。

2.2 CTC對(duì)SCLC轉(zhuǎn)移惡化的預(yù)測(cè)價(jià)值 CTC對(duì)SCLC廣泛期的預(yù)測(cè)靈敏度為75.0%，特異度為62.5%，陽(yáng)性似然比為0.57，陰性似然比0.79;對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)靈敏度為86.8%，特異度為71.4%，陽(yáng)性似然比為0.73，陰性似然比0.86;對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥3個(gè)的預(yù)測(cè)靈敏度為90.0%，特異度為92.9%，陽(yáng)性似然比為0.64，陰性似然比0.98。

2.3 ROC曲線繪制 CTC陽(yáng)性率評(píng)估SCLC廣泛期的AUC面積為0.698，評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的AUC面積為0.723，評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥3個(gè)的的AUC面積為0.818。

3 討論

目前由于吸煙、二手煙及飲食結(jié)構(gòu)改變等因素的影響，肺癌的發(fā)生率日益增加。研究發(fā)現(xiàn)〔4〕，在肺癌所有組織類型中，SCLC的發(fā)病與吸煙的關(guān)系最為密切，只有3%無(wú)既往吸煙病史。臨床上SCLC是肺癌中分化最低、性質(zhì)最惡的一型，其倍增時(shí)間僅為33 d，且增殖指數(shù)高、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及較早發(fā)生轉(zhuǎn)移〔5，6〕，對(duì)于老年人而言，由于其本身機(jī)體功能下降，發(fā)生轉(zhuǎn)移惡化的風(fēng)險(xiǎn)更大。本研究分析80例初診為SCLC的老年患者發(fā)現(xiàn)，局限期32例，占40.0%，廣泛期48例，占60.0%。有38例老年患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，占47.5%，42例未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，占52.5%?？梢?jiàn)老年SCLC患者中廣泛期比例比較高，且至少一半的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此如何更好地預(yù)測(cè)老年SCLC患者的轉(zhuǎn)移惡化是臨床研究重點(diǎn)之一。

正常情況下機(jī)體原癌基因處于失活狀態(tài)，而抑癌基因?yàn)榧せ顮顟B(tài)，老年人由于多種因素影響出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)部基因異常時(shí)，原癌基因激活而抑癌基因失活，進(jìn)而形成癌細(xì)胞，失去生長(zhǎng)接觸抑制的癌細(xì)胞不僅可以增殖形成原發(fā)腫瘤，且可以脫落進(jìn)入血液達(dá)到其他組織器官形成轉(zhuǎn)移〔7，8〕。CTC即為原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移病灶脫落進(jìn)入血液的腫瘤細(xì)胞。一般而言，腫瘤發(fā)展的任何一個(gè)階段腫瘤細(xì)胞都存在脫落入血的風(fēng)險(xiǎn)〔9，10〕，而這種情況往往是影像學(xué)所檢測(cè)不到的，因此CTC的監(jiān)測(cè)對(duì)早期預(yù)測(cè)SCLC具有重要的臨床意義。

本研究分析不同老年SCLC患者CTC陽(yáng)性率發(fā)現(xiàn)，在老年SCLC患者中，廣泛期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者CTC陽(yáng)性率明顯高于局限期及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，且隨著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)增加，CTC陽(yáng)性率逐漸升高。周小昀等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，CTC與SCLC患者的分期及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，廣泛期患者CTC陽(yáng)性率92.0%明顯高于局限期患者52.9%，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者 CTC陽(yáng)性率95.0%亦顯著高于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者59.1%，且隨著轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)的增多，CTC陽(yáng)性率呈增高趨勢(shì)，支持本研究結(jié)果，可見(jiàn)發(fā)生轉(zhuǎn)移惡化的患者CTC陽(yáng)性率明顯升高，特別是對(duì)于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者更為明顯。錢琤等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，分期越晚，CTC陽(yáng)性率診斷價(jià)值越高，M1期患者CTC陽(yáng)性率預(yù)測(cè)M0期患者明顯升高，提示CTC陽(yáng)性與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但該研究未進(jìn)一步對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)進(jìn)行分析。

綜上所述，本研究顯示，CTC陽(yáng)性率對(duì)評(píng)估老年SCLC患者廣泛期、發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移器官數(shù)≥3個(gè)有一定價(jià)值。但目前其機(jī)制尚不明確，且本研究為單中心研究，需多中心大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 Pascual-Figal DA.Red distribution width，much more information just by looking at the hemogram〔J〕.Med Clin(Barc)，2013;140(10):449-50.

2 王燁珣，程淑霞.220例肺癌患者外周血常規(guī)的變化及意義〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012;21(17):1864-5.

3 Naina HV，Harris S.Platelet and red blood cell indices in Harris platelet syndrome〔J〕.Platelets，2010;21(4):303-6.

4 李敏哲，盛 輝，閆瑞華，等.功能狀態(tài)評(píng)分對(duì)小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響的Meta分析〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2014;23(3):6632-4.

5 Casuso RA，Martínez-Amat A，Martínez-Romero R，et al.Plasmatic nitric oxide correlates with weight and red cell distribution width in exercised rats supplemented with quercetin〔J〕.Int J Food Sci Nutr，2013;64(7):830-5.

6 張木根，陳 鵬.綜合治療對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌患者的療效及預(yù)后影響因素〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013;33(12):2897-8.

7 Stott SL，Hsu CH，Tsukrov DI，et al.Isolation of circulating tumor cells using a microvortex-generating herringbone-chip〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2010;107(43):18392-7.

8 劉春花，楊 政，李 晶，等.小細(xì)胞肺癌患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)的臨床意義〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014;30(12):1906-9.

9 Hofman V，Bonnetaud C，Iliebl I，et al.Preoperative circulating tumor cell detection using the isolation by size of epithelial tumor cell method for patients with lung cancer is a new prognostic biomarker〔J〕.Clin Cancer Res J，2011;17(4):827-35.

10 李 慧，崔洪霞.循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺癌中的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)肺癌雜志，2012;15(11):667-71.

11 周小昀，李龍蕓，郝淮杰，等.外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞在晚期肺癌患者的預(yù)測(cè)及預(yù)后價(jià)值研究〔J〕.癌癥進(jìn)展，2010;8(5):484-90.

12 錢 琤，谷明莉，方超萍，等.小細(xì)胞性肺癌患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞的表達(dá)及臨床意義〔J〕.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014;37(5):371-3.

R734.2

A

1005-9202(2015)09-2449-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.064

1 廣東省人民醫(yī)院

韓朝輝(1972-)，男，主管技師，主要從事臨床檢驗(yàn)研究。

〔2013-12-07修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)