急性腎衰竭發(fā)展進(jìn)程中血液流變性變化

李寶亮侯亞利牛春雨趙自剛

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北張家口075000)

關(guān)鍵詞〔〕急性腎衰竭；血液流變性

中圖分類號(hào)〔〕R334.1〔

基金項(xiàng)目：河北省科技支撐計(jì)劃(No.06276102D-17)。

通訊作者：趙自剛(1974-)，男，碩士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事危重病的病理生理學(xué)研究。

第一作者：李寶亮(1968-)，男，碩士，副主任技師，主要從事危重病的病理生理學(xué)研究。

急性腎衰竭(ARF)是患病機(jī)體發(fā)展為多器官衰竭(MOF)的重要原因之一〔1〕。為了深入研究ARF的發(fā)生機(jī)制、探討治療措施，學(xué)者們根據(jù)ARF的病因?qū)W復(fù)制了多種動(dòng)物模型，有以氯化汞為代表的重金屬中毒、以甘油為代表的擠壓綜合征、以慶大霉素為代表的藥物中毒、以脂多糖(LPS)為代表的生物毒素中毒等腎毒性ARF模型；還有以失血性休克、腎動(dòng)脈夾閉引起的腎缺血再灌注為代表的腎缺血性ARF模型及以膿毒癥引起的炎癥反應(yīng)為代表的炎性ARF模型〔2～5〕。血液流變性異?？芍苯佑绊懡M織微循環(huán)的血流灌注，在多個(gè)病理過(guò)程發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，是導(dǎo)致重要臟器缺血性損傷的重要因素之一〔6〕。研究〔7～10〕表明，血液流變性異常在多種原因?qū)е翧RF的發(fā)病學(xué)中具有一定的作用；眾多學(xué)者也根據(jù)不同需要，從不同側(cè)面，以血液流變性為切入點(diǎn)，研究了血液流變性在ARF發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中的變化，進(jìn)行ARF的監(jiān)測(cè)、預(yù)防、治療及療效評(píng)估，為ARF的防治提供了有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)與臨床資料。本文對(duì)ARF發(fā)展進(jìn)程中的血液流變性變化進(jìn)行綜述。

1氯化汞中毒性ARF發(fā)展進(jìn)程中血液流變性的變化

重金屬中毒可通過(guò)氧化應(yīng)激、生物膜損傷等多種因素引起以急性腎小管壞死為特征的ARF〔11〕。應(yīng)用1%氯化汞以1.5 ml/kg體重的劑量經(jīng)皮下注射復(fù)制家兔ARF模型，在腎功能障礙的同量，出現(xiàn)了血液流變性異常，主要表現(xiàn)在：血漿黏度顯著增高，這可能是引起微循環(huán)障礙、組織低灌注、加重腎缺血的原因之一；血漿纖維蛋白原(FIB)含量顯著增高，F(xiàn)IB凝固時(shí)間顯著降低，其原因一方面可能是FIB作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白而升高，另一方面可能由于機(jī)體的凝血系統(tǒng)功能紊亂引起，而FIB含量升高也是造成血漿高黏的主要因素之一；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，血細(xì)胞比容降低，而全血黏度未出現(xiàn)顯著性變化，其原因可能是這一過(guò)程并未出現(xiàn)血容量丟失，相反由于腎功能障礙加重鈉水蓄積引起水中毒；也可能與觀察時(shí)間有關(guān)〔7〕。華春秀等〔8〕以1 ml/kg體重的劑量復(fù)制的家兔ARF模型，在36 h時(shí)發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，表現(xiàn)在血漿黏度和全血還原黏度顯著升高，全血黏度并見(jiàn)顯著變化，紅細(xì)胞聚集性指數(shù)降低。應(yīng)用紅細(xì)胞電泳技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在氯化汞導(dǎo)致家兔ARF的發(fā)展進(jìn)程中，出現(xiàn)了紅細(xì)胞電泳時(shí)間延長(zhǎng)、電泳率與遷移率降低，到48 h后逐漸恢復(fù)正?！?〕。殼寡糖可顯著改善該模型家兔的血液流變性異常，從而改善腎功能〔10〕。這些研究結(jié)果均說(shuō)明氯化汞引起ARF的進(jìn)程中存在血液流變性異常，這可能是汞中毒性引起ARF及內(nèi)環(huán)境紊亂的原因，也可能是內(nèi)環(huán)境紊亂的后果；但這些研究多集中在現(xiàn)象的觀察，其機(jī)制還有待深入研究。

2甘油擠壓性ARF發(fā)展進(jìn)程中血液流變性的變化

地震等自然災(zāi)害、交通事故等嚴(yán)重致病因素引起的擠壓綜合征，可引起肌細(xì)胞破壞，大量肌紅蛋白入血，形成管型阻塞腎小管，誘發(fā)腎小管上皮細(xì)胞壞死，同時(shí)阻塞上段的腎小管腔內(nèi)壓增高，腎小球囊內(nèi)壓增高，引起腎血流量重新分布，腎皮質(zhì)缺血、髓質(zhì)淤血，造成腎小球?yàn)V過(guò)率降低引起少尿?qū)е翧RF〔2，12〕。劉久波等〔13〕應(yīng)用后肢肌肉內(nèi)加壓注射50 %甘油(10 ml/kg)的方法建立ARF家兔模型，發(fā)現(xiàn)ARF家兔出現(xiàn)了高黏滯血癥，以全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)等指標(biāo)升高為特征；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ARF家兔血小板聚集性明顯增高，血栓形成增多，血栓素(TX)A2、內(nèi)皮素(ET)明顯升高、6-酮-前列腺素 (6-Keto-PG)F1明顯降低〔14〕；類似的變化也體現(xiàn)在犬的ARF模型上〔15〕；這些異常指標(biāo)均可被血栓通注射液〔16〕、銀杏葉制劑〔17〕、丹參注射液〔18〕、葛根素〔19〕改善，從而有利于降低腎血流前阻力，并進(jìn)一步提高腎臟的血液灌注量。球結(jié)膜微循環(huán)觀察發(fā)現(xiàn)〔20〕，該ARF模型動(dòng)物球結(jié)膜微血管口徑變細(xì)、數(shù)目減少，血流速度變慢，并可見(jiàn)(RBC)聚集的現(xiàn)象。也有研究報(bào)道，甘油擠壓導(dǎo)致ARF的家兔或大鼠在24 h時(shí)的血細(xì)胞比容低于對(duì)照組〔21,22〕，全血黏度并未出現(xiàn)明顯的變化〔21〕，因此，還需要關(guān)注血液流變學(xué)指標(biāo)在ARF發(fā)展進(jìn)程中的動(dòng)態(tài)變化。同時(shí)，Cil等〔23〕發(fā)現(xiàn)，在甘油引起橫紋肌溶解導(dǎo)致ARF的模型中存在內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，血管舒縮功能障礙，這可能是ARF后血液流變性異常的原因。

3生物毒性或炎性ARF發(fā)展進(jìn)程中血液流變性的變化

靜脈注射生物毒素LPS可引起以腎小管急性壞死為特征的急性腎損傷，出現(xiàn)腎功能障礙〔24〕。研究發(fā)現(xiàn)，在這一過(guò)程中，腎臟的血液灌注量減少〔25,26〕，伴有黏附分子過(guò)表達(dá)及過(guò)度炎癥反應(yīng)〔27〕，成為L(zhǎng)PS引起ARF的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在盲腸結(jié)扎穿孔(CLP)導(dǎo)致膿毒癥的動(dòng)物模型中，也發(fā)現(xiàn)腎小管周圍毛細(xì)血管的血流速度與灌注量顯著降低，紅細(xì)胞黏度增加〔28〕；提高腎臟血液灌注量可有效改善腎功能〔29〕?？梢?jiàn)，血液流變性異常參與了LPS或CLP引起ARF的發(fā)生機(jī)制。

4缺血性ARF發(fā)展進(jìn)程中血液流變性的變化

創(chuàng)傷、大手術(shù)、失血等因素引起了全身有效循環(huán)血量減少，導(dǎo)致腎臟的血液灌注量、灌注壓降低，使腎臟成為機(jī)體缺血后首先受損的器官之一，成為缺血性ARF的主要原因。隨著微循環(huán)學(xué)說(shuō)的應(yīng)用，及時(shí)有效的液體復(fù)蘇有效地減少了ARF的發(fā)生率；但再灌注帶來(lái)的自由基損傷、白細(xì)胞黏附、鈣超載等因素也使得一部分患者仍然發(fā)生了ARF。研究表明，大鼠急性失血后，全血黏度、全血相對(duì)黏度及血細(xì)胞比容均顯著降低，全血還原黏度降低、血漿黏度升高〔30〕；紅細(xì)胞電泳時(shí)間、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及ESR均顯著升高或延長(zhǎng)，紅細(xì)胞變形性、紅細(xì)胞電泳長(zhǎng)度與遷移率均顯著降低〔31〕；同時(shí)，出現(xiàn)了血小板黏附率、血小板聚集率(部分時(shí)間點(diǎn))、FIB均顯著升高，體外血栓形成增多，腦血流量顯著降低，表現(xiàn)為血液高凝〔32〕。在失血性休克引起ARF的過(guò)程中，紅細(xì)胞出現(xiàn)膜結(jié)構(gòu)損傷、電解質(zhì)紊亂及能量代謝障礙，幾種損傷機(jī)制之間關(guān)系密切，并形成惡性循環(huán)〔33〕；其主要機(jī)制可能涉及氧化應(yīng)激、能量耗竭、2,3-二磷甘油酸(DPG)水平、鈣離子(Ca2+)濃度、白細(xì)胞等多種因素的作用〔34〕。在切除右腎、夾閉左腎動(dòng)脈45 min、再灌注60 min制備腎缺血再灌注引起ARF的模型上，發(fā)現(xiàn)再灌注60 min后，大鼠的全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞變形指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)均顯著升高；缺血后處理可改善這些異常的血液流變性指標(biāo)，減輕腎損傷〔35〕。而在單側(cè)輸尿管梗阻模型(屬于腎后性因素引起腎缺血)大鼠上，發(fā)現(xiàn)全血黏度高切值、低切值、血細(xì)胞比容及紅細(xì)胞電泳時(shí)間均顯著降低、血漿黏度明顯升高；威靈仙水煎劑則有效地改善了這些指標(biāo)〔36〕。這些研究結(jié)果均證明了血液流變性異?？赡苁羌又啬I缺血的因素，但并不能排除發(fā)生ARF加重了這些血液流變性指標(biāo)的異常，因此，這些研究尚不能明確血液流變性異常與ARF發(fā)生的因果關(guān)系，還需要在今后的研究中進(jìn)一步證實(shí)。

5臨床ARF患者血液流變性的變化

大量研究〔37～40〕表明，ARF患者均存在血液流變性異常，成為加重腎臟微循環(huán)障礙的關(guān)鍵因素。劉恩波等〔37〕針對(duì)34例ARF患者的研究發(fā)現(xiàn)，少尿期血液黏度、FIB含量均顯著升高，提示血黏度異常參與了ARF的發(fā)生；潘景業(yè)等〔38〕發(fā)現(xiàn)27例發(fā)生ARF的危重癥患者較36例未發(fā)生AFR的危重癥患者的血漿凝血酶原時(shí)間(PT)明顯延長(zhǎng)，D-二聚體含量顯著升高，F(xiàn)Ib含量、纖溶酶原活性、血漿抗凝血酶活性、血小板數(shù)量均顯著降低，提示凝血功能障礙可能參與了ARF的進(jìn)展；Canaud等〔39〕研究表明，高全血黏度是ARF患者死亡的重要因素；激光多普勒的研究也顯示，小兒ARF患者腎臟的血液灌注量顯著降低〔40〕。這些研究表明，全血黏度與血漿黏度異常、凝血功能障礙等血液流變性異常的因素是ARF的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)ARF患者血液流變性的監(jiān)測(cè)。

6參考文獻(xiàn)

1王偉平,李寶亮,張靜,等.急性腎衰竭發(fā)展為多器官功能障礙綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)微循環(huán),2009;13(6):595-7.

2Singh AP,Junemann A,Muthuraman A,etal.Animal models of acute renal failure 〔J〕.Pharmacol Rep,2012;64(1):31-44.

3劉翔,張白玉,王榮.四種急性腎衰竭模型的制作與體會(huì)〔J〕.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué),2009;26(4):16-9.

4Kokara A,Kayata M.Renal cell apoptosis and new treatment options in sepsis-induced acute kidney injury 〔J〕.Ren Fail,2013;35(2):291-4.

5Wei Q,Dong Z.Mouse model of ischemic acute kidney injury:technical notes and tricks 〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol,2012;303(11):F1487-94.

6李俊杰,張靜,牛春雨.血液流變性異常綜合癥及其研究進(jìn)展〔J〕.微循環(huán)學(xué)雜志,2005;15(4):93-6,99.

7趙自剛,牛春雨,侯亞利,等.急性腎功能衰竭家兔凝血功能及血液流變學(xué)的變化〔J〕.微循環(huán)學(xué)雜志,2003;13(1):25-6.

8華春秀,劉昌明,曾維誠(chéng),等.HgCl2致急性腎功能衰竭的血液流變學(xué)變化及其意義〔J〕.西南軍醫(yī),2010;12(1):6-8.

9許幗杰,劉靜佩,籍強(qiáng),等.急性腎衰竭家兔紅細(xì)胞流變性變化〔J〕.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志,2013;29(2):174-7.

10王順蓉,唐華,陳蓉,等.殼寡糖對(duì)ARF兔腎的保護(hù)作用及其血液流變學(xué)的影響〔J〕.四川動(dòng)物,2013;32(4):601-4.

11Zalups RK.Molecular interactions with mercury in the kidney〔J〕.Pharmacol Rev，2000;52(1):113-43.

12Zager RA,Johnson AC,Becker K.Renal cortical hemopexin accumulation in response to acute kidney injury 〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol,2012;303(10):F1460-72.

13劉久波,歐陽(yáng)靜萍,王霞,等.急性腎功能衰竭兔血液流變性改變致心肌缺血性損傷的研究〔J〕.微循環(huán)學(xué)雜志,2005;15(1):54-5.

14劉久波,歐陽(yáng)靜萍,陳林,等.急性腎功能衰竭兔血小板聚集功能、PGI2、TXA2、ET的變化〔J〕.鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2005;24(1):6-8.

15潘光輝,陳彤,顧為望,等.急性腎功能衰竭犬血液流變學(xué)特性的動(dòng)態(tài)變化〔J〕.中華泌尿外科雜志,1998;19(6):259-62.

16陳林,劉久波,朱少銘,等.血栓通對(duì)急性腎衰兔血液流變性影響的研究〔J〕.微循環(huán)學(xué)雜志,2006;16(3):26-7,30.

17劉久波,王霞,陳林,等.銀杏葉制劑對(duì)急性腎功能衰竭兔心肌缺血的保護(hù)作用〔J〕.中國(guó)微循環(huán),2005;9(5):336-9.

18劉久波,陳林,朱少銘,等.丹參注射液對(duì)急性腎衰竭兔心肌缺血的保護(hù)作用〔J〕.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2005;24(11):997-1000.

19張春梅,陳蓉,唐華,等.葛根素對(duì)甘油致急性腎功能衰竭兔血液流變學(xué)和腎血流量的影響〔J〕.四川動(dòng)物,2012;31(5):803-7.

20聶磊,劉久波,涂漢軍,等.急性腎功能衰竭家兔腎皮質(zhì)局部血流量與球結(jié)膜微循環(huán)變化的研究〔J〕.中國(guó)微循環(huán),2002;6(3):155-8.

21趙自剛,牛春雨,侯亞利,等.甘油致家兔急性腎功能衰竭血黏度及凝血功能的變化〔J〕.中國(guó)微循環(huán),2004;8(3):146-8.

22潘光輝,顧為望,白寒,等.甘油所致急性腎功能衰竭的血液流變學(xué)變化及其意義〔J〕.中華創(chuàng)傷雜志,1997;13(3):149-52.

23Cil O,Ertunc M,Gucer KS,etal.Endothelial dysfunction and increased responses to renal nerve stimulation in rat kidneys during rhabdomyolysis-induced acute renal failure:role of hydroxyl radical 〔J〕.Ren Fail,2012;34(2):211-20.

24Kreft B,Pagel H.Virulence factors of Escherichia coli contribute to acute renal failure 〔J〕.Exp Nephrol,2000;8(4-5):244-51.

25Johannes T,Mik EG,Ince C.Nonresuscitated endotoxemia induces microcirculatory hypoxic areas in the renal cortex in the rat 〔J〕.Shock,2009;31(1):97-103.

26張利利,張靜,趙自剛,等.淋漿對(duì)內(nèi)毒素休克大鼠腎肝血流灌注量變化的干預(yù)作用〔J〕.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2010;22(12):740-3.

27Zhao ZG,Niu CY,Zhang LL,etal.Exogenous normal lymph alleviates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury in rats〔J〕.Ren Fail,2013;35(6):806-11.

28Seely KA,Holthoff JH,Burns ST,etal.Hemodynamic changes in the kidney in a pediatric rat model of sepsis-induced acute kidney injury 〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol,2011;301(1):F209-17.

29Seija M,Baccino C,Nin N,etal.Role of peroxynitrite in sepsis-induced acute kidney injury in an experimental model of sepsis in rats 〔J〕.Shock,2012;38(4):403-10.

30劉春艷,趙自剛,張玉平,等.腸系膜淋巴管結(jié)扎對(duì)急性失血大鼠血黏度的影響〔J〕.中國(guó)血液流變學(xué)雜志,2009;19(3):335-7,341.

31趙自剛,張玉平,劉春艷,等.腸系膜淋巴管結(jié)扎對(duì)急性失血大鼠紅細(xì)胞流變性的影響〔J〕.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志;2010；26(4):470-3.

32趙自剛,劉春艷,張玉平,等.腸系膜淋巴管結(jié)扎對(duì)急性失血大鼠血液凝固性的影響〔J〕.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué);2009；21(12):708-10.

33趙自剛,牛春雨,李志鵬,等.腸淋巴液引流對(duì)失血性休克大鼠紅細(xì)胞流變性的影響〔J〕.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志;2012；28(2):149-53.

34張玉平,李志鵬,趙自剛,等.失血性休克進(jìn)程中紅細(xì)胞流變特性的變化〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2012;32(5):1078-81.

35鄒平,龔明,張春燕,等.缺血后處理對(duì)腎缺血-再灌注損傷兔血液流變學(xué)及腎組織細(xì)胞凋亡的影響〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2010;37(19):3784-7.

36張翠薇,謝茂,張旭,等.威靈仙對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠血液流變學(xué)及腎間質(zhì)纖維化的影響〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012;28(18):3022-4.

37劉恩波,牛效清,李振海,等.急性腎功能不全的血液流變學(xué)變化〔J〕.中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2003;23(5):340.

38潘景業(yè),王明山,王國(guó)印,等.危重癥患者腎功能與凝血功能變化的關(guān)系〔J〕.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2005;6(4):261-8.

39Canaud B,Rodriguez A,Chenine L,etal.Whole-blood viscosity increases significantly in small arteries and capillaries in hemodiafiltration.Does acute hemorheological change trigger cardiovascular risk events in hemodialysis patient 〔J〕.Hemodial Int，2010;14(4):433-40.

40Zabala L,Ullah S,Pierce CD,etal.Transesophageal Doppler measurement of renal arterial blood flow velocities and indices in children〔J〕.Anesth Analg,2012;114(6):1277-84.

〔2014-06-07修回〕

(編輯趙慧玲/杜娟)