張英春，王琳琳，馬放，張?zhí)m威

（哈爾濱工業(yè)大學(xué)a.食品科學(xué)與工程學(xué)院；b.市政環(huán)境工程學(xué)院，哈爾濱150090）

0 引言

腸炎又稱炎癥性腸?。↖BD），發(fā)病機(jī)制主要有：腸上皮細(xì)胞屏障功能障礙；腸道菌失衡；T細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子不均衡以及固有免疫反應(yīng)異常[1]。發(fā)病形式主要有潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩（CD）。

益生菌是一種具有生物活性的微生物，當(dāng)其數(shù)量達(dá)到一定程度時，能夠為宿主提供健康效益[2]。乳酸桿菌作為益生菌的代表，指利用底物產(chǎn)生乳酸的一類無芽孢、革蘭氏陽性細(xì)菌[3]。部分乳酸菌具有激活吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞或抑制過度的非正常免疫反應(yīng)功能[4]。乳酸桿菌調(diào)節(jié)腸道炎癥主要通過NF-κB和MAPKS信號途徑，還可以通過調(diào)控腸道菌群平衡和細(xì)菌定植等實現(xiàn)[5]。

本文將對具有腸道炎癥調(diào)控作用的乳酸菌及其調(diào)控機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 乳酸菌的腸道屏障功能在調(diào)節(jié)腸道炎癥中的作用

在健康的人體內(nèi)，乳酸菌作為優(yōu)勢菌群，保持著數(shù)量和功能上的優(yōu)勢，其能夠通過占位、產(chǎn)代謝物等方式抑制致病菌的定植和吸附，增強(qiáng)乳酸菌與細(xì)胞間的信息交流，并以此維持腸道菌群的平衡，行使腸道的微生物屏障，達(dá)到調(diào)節(jié)腸道炎癥的作用[6]。

1.1 乳酸桿菌對腸道菌群平衡的調(diào)控

腸道微生物在IBD發(fā)病機(jī)制中作用顯著。人體腸道中有至少400種，1014個屬以上的微生物，是人類的主要微生物資源。在結(jié)腸中的細(xì)菌主要分為三類：厚壁菌、擬桿菌和變形桿菌。有研究表明，兒童IBD患者腸道微生物的豐富性和多樣性減少，特別是在CD患者中。對IBD的活組織檢查發(fā)現(xiàn)厚壁菌減少，擬桿菌增加。擬桿菌是一種致病菌，正常寄生于人和動物腸道、口腔、上呼吸道和生殖道。腸道內(nèi)致病菌增多，分泌的腸毒素使腸上皮通透性增強(qiáng)，直接侵襲、損傷腸上皮細(xì)胞，某些過度生長的細(xì)菌影響腸上皮細(xì)胞的能量代謝，導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷，誘發(fā)腸道炎癥[7]。

Hiromis等研究表明雙歧桿菌對小鼠潰瘍性結(jié)腸炎（UC）具有抑制作用。以硫酸葡聚糖誘導(dǎo)大腸炎癥，尤其是盲腸。選取無菌小鼠中相關(guān)的從潰瘍性結(jié)腸炎患者體內(nèi)分離出的擬桿菌屬中三株普通類桿菌（B.vulgatus strain）給小鼠喂食，以腸道內(nèi)髓過氧化物酶的活性、潛隱血指數(shù)和免疫球蛋白（IgG）的透過率為指標(biāo)來評價其炎癥表現(xiàn)。實驗發(fā)現(xiàn)，攝食普通擬桿菌和雙歧桿菌的小鼠炎癥的嚴(yán)重程度明顯降低。并且發(fā)現(xiàn)其與盲腸中琥珀酸的含量相關(guān)聯(lián)。從細(xì)菌學(xué)上看，普通擬桿菌的濃度顯著減少，同時在體外條件下，雙歧桿菌產(chǎn)生的成分對BV-A（B.vulgatus strain A）的抑制效果較BV-B（B.vulgatus strain B）更明顯[8]。這些結(jié)果表明DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度與普通擬桿菌緊密相關(guān)，雙歧桿菌能夠通過抑制普通擬桿菌的生長，從而調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡，阻止腸道炎癥的惡化。

1.2 乳酸桿菌對腸道中病原菌粘附和定植的抑制作用

乳桿菌是一種重要腸道內(nèi)原籍菌，能通過與腸上皮表面特異性的受體結(jié)合，有序地定植在腸上皮表面，構(gòu)成有層次的厭氧菌菌膜，并與其他厭氧菌一起構(gòu)成膜菌群。它們一方面起占位性保護(hù)作用，保護(hù)腸黏膜免受其他病原菌的黏附與入侵；另一方面通過產(chǎn)生有機(jī)酸，過氧化氫等其他物質(zhì)抑制病原菌的黏附，生長和繁殖，從而發(fā)揮屏障效應(yīng)。

白潔等以Caco-2細(xì)胞為模型，研究乳酸菌對大腸桿菌K88和鼠傷寒沙門氏菌的粘附性的抑制作用。通過競爭、排斥和置換實驗，發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌對腸道上皮細(xì)胞的黏附率最高[9]。黏附是致病菌致病的第一步，如果能抑制病原菌對宿主細(xì)胞的黏附，即抑制了病原菌的致病作用。大多數(shù)乳桿菌的黏附借助于乳酸桿菌S層蛋白或脂質(zhì)磷壁酸[10]。植物乳桿菌299v是通過表達(dá)甘露糖特異性黏附素而與宿主腸上皮發(fā)生黏附的[11]。Sun等實驗驗證了卷曲乳桿菌K313和K243的高黏附性和抗炎性。通過從雞腸中分離得到的兩株乳桿菌，用以處理用沙門氏菌H9812刺激的腸道上皮細(xì)胞，實驗發(fā)現(xiàn)兩株乳桿菌能夠抑制沙門氏菌的黏附，使促炎因子的轉(zhuǎn)錄水平降低[12]。另外，乳桿菌還能促進(jìn)損傷的腸黏膜上皮的修復(fù)，防止致病菌在腸上皮細(xì)胞間移位。乳桿菌還能產(chǎn)生有機(jī)酸等降低pH值，通過營養(yǎng)競爭、占位、產(chǎn)生抑制毒素的代謝產(chǎn)物、合成有抗菌活性的細(xì)菌素、黏附定植以及形成膜菌群等，抑制致病菌或條件致病菌的生長，維持腸道固有菌群，保證溶菌酶、蛋白分解酶的分泌，從而保護(hù)了腸道生物屏障[1]。

2 乳酸桿菌通過調(diào)節(jié)腸道免疫功能調(diào)控腸道炎癥

乳酸菌在腸道中對粘膜和淋巴細(xì)胞均具有刺激作用，使免疫細(xì)胞大量增殖，激活腸道內(nèi)的固有免疫系統(tǒng)和后天免疫系統(tǒng)。在多種信號通路調(diào)節(jié)下，如NF-κB和MAPK信號通路，激活免疫細(xì)胞，產(chǎn)生大量免疫因子，行使免疫調(diào)節(jié)功能，達(dá)到抵抗炎癥的目的。

2.1 乳酸桿菌通過NF-κB途徑調(diào)節(jié)腸道炎癥反應(yīng)

NF-κB是轉(zhuǎn)錄因子家族成員，是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，他在許多細(xì)胞刺激介導(dǎo)的細(xì)胞信息的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起核心作用，參與多種基因的表達(dá)和調(diào)控，是細(xì)胞激活的標(biāo)志[13]。NF-κB的激活是腸道炎癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[14]。

2.1.1 過氧物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ）介導(dǎo)的NF-κB途徑

PPAR-γ是核受體家族成員，主要有PPAR-γ1和PPAR-γ2兩種形式，其中腸道組織以γ2型為主，在上皮細(xì)胞、固有層巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中均有表達(dá)[15]。UC和CD是與淋巴細(xì)胞Th2和Th1/Th17相關(guān)的兩種疾病。調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞（Tregs，regulatory lymphocyres T）與Th17之間的非平衡性在IBD的調(diào)節(jié)過程中起到重要作用。在淋巴細(xì)胞中，PPAR-γ能影響CD4+CD25+FoxP3+對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，并且可以調(diào)控結(jié)腸中吸附分子的表達(dá)和誘使T細(xì)胞在腸粘膜位點聚集[16]，行使免疫功能。一些特定乳酸菌能提高小鼠體內(nèi)過氧化氫酶的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)過氧化酶體（PPAR-γ）降低環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)[17]。COX是催化花生四烯酸代謝為前列腺素（PG）和其他二十烷類的限速酶，其中COX-2可被多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子誘導(dǎo)，參與組織炎癥過程及細(xì)胞的分化增殖過程[18]，在結(jié)腸中參與UC及結(jié)腸癌的發(fā)病過程，使炎癥黏膜充血、水腫、分泌增加。也有其他研究顯示，PPAR-γ可以通過直接與NF-κBp50/p65亞基結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體或競爭協(xié)調(diào)活化因子，從而達(dá)到抑制腸道炎癥的作用[19]。

Jean等通過使用TNBS誘導(dǎo)的克羅恩疾病鼠科動物模型，對乳酸菌產(chǎn)生的過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的抗炎作用進(jìn)行測定。實驗中對TNBS誘導(dǎo)前后的小鼠分別喂食能產(chǎn)生過氧化氫酶或超氧化物歧化酶或不產(chǎn)生酶的干酪乳桿菌BL23。測定存活的動物活體重量、腸道形態(tài)學(xué)和組織學(xué)、酶的活性、肝臟的微生物轉(zhuǎn)移和腸液中因子的釋放。其中喂食能產(chǎn)生過氧化氫酶和超氧化物歧化酶乳酸菌的小鼠在最初的重量損失中表現(xiàn)出很快的恢復(fù)性，同時腸道中酶的活性有所增加[20]。實驗證明通過基因設(shè)計能夠產(chǎn)生抗氧化酶的菌能夠抵制或降低某些腸道病癥的嚴(yán)重性。

2.1.2 Toll受體介導(dǎo)的NF-κB途徑

Toll樣受體（TLRs）是具有相似結(jié)構(gòu)的分子家族，主要表達(dá)于樹突狀細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，能夠識別PAMPS、DAMPS、壞死組織內(nèi)生分子等，進(jìn)而激活NF-κB釋放各種細(xì)胞因子，在機(jī)體識別和清除病原微生物、介導(dǎo)下游細(xì)胞因子產(chǎn)生、連接先天性和獲得性免疫中發(fā)揮重要作用[21]。

有研究表明，從朝鮮泡菜中分離得到的乳酸菌具有抑制細(xì)胞因子（TNF-α）表達(dá)的作用，通過脂多糖（LPS）刺激的腹膜噬菌體測定其抑制效果。在實驗測定中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠腹膜巨噬細(xì)胞受到LPS刺激時，植物乳桿菌CLP-0611能夠抑制炎性因子IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，同時抑制NF-κB和AP1的表達(dá)。因此，利用該菌株對TNBS誘導(dǎo)的大腸炎小鼠進(jìn)行改善治療實驗。以TNBS喂食小鼠能夠顯著的誘導(dǎo)結(jié)腸縮短并使髓過氧化酶的活性及宏觀指數(shù)發(fā)生改變。然后供給小鼠植物乳桿菌CLP-0611，發(fā)現(xiàn)TNBS導(dǎo)致的小

鼠體重?fù)p失、結(jié)腸縮短、髓過氧化酶活性、IPAK-1磷酸化、NF-κB和MAP激酶的激活及表達(dá)均有所下降。該菌株同時抑制了TNBS誘導(dǎo)的TNF-α，IL-1β和IL-6的表達(dá)[22]。在此研究的基礎(chǔ)上，將炎性因子及關(guān)鍵酶的表達(dá)與信號通路相關(guān)聯(lián)，可以得出結(jié)論，該菌株能夠抑制TLR-4引發(fā)的NF-κB和MAPK信號途徑，從而達(dá)到改善大腸炎的目的。

María等研究發(fā)現(xiàn)，在用TNF-α刺激HT-29細(xì)胞時，若細(xì)胞中有乳酸菌的存在，會發(fā)現(xiàn)IL-8的水平較無乳酸菌時低，這說明乳酸菌增強(qiáng)了腸上皮細(xì)胞對TNF-α的免疫反應(yīng)。通過qRT-PCR測定TLR-2、TLR-4、TLR-9的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)在含有乳酸菌的HT29細(xì)胞中，TLR-4的數(shù)量并未受到影響，而TLR-2和TLR-5有所增加[13]。此研究表明乳酸菌能夠調(diào)控腸道中Toll樣受體的表達(dá)，其在細(xì)胞表面的作用位點可能是TLR2/TLR5受體，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)NF-κB或MAPKs等途徑，因此調(diào)節(jié)炎性因子的釋放和Toll樣受體的表達(dá)對改善腸道炎癥具有重要作用。

謝超等研究發(fā)現(xiàn)副干酪乳桿菌（Lactobacillus paracasei）等能夠降低 LPS誘導(dǎo)的 IL-1β、TNF-α表達(dá)水平[23]，并能夠上調(diào)細(xì)胞TLR信號途徑降低巨噬細(xì)胞負(fù)調(diào)節(jié)因子（A20）、轉(zhuǎn)到抑制因子（SOCS1、SOCS3）、白介素受體關(guān)聯(lián)激酶（IRAK3）的mRNA水平，但不影響細(xì)胞膜的TLR4和CD14陽性百分率，同時能夠減弱LPS誘 導(dǎo) 炎 癥 因 子 的 釋 放[24]。 A20、SOCS1、SOCS3、IRAK3為TLR信號通路負(fù)調(diào)控因子，副干酪乳酸桿能夠上調(diào)這些因子的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制LPS刺激的單核巨噬細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子的釋放[25]。A20屬于鋅指蛋白，是一種去泛素化的酶，它能夠抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)位[26]。SOCS屬于細(xì)胞因子信號抑制物，當(dāng)細(xì)胞因子與相應(yīng)的受體結(jié)合時可能導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的活化，而SOCS的存在會使JAK和STAT的磷酸化受阻。在潰瘍性結(jié)腸炎中，STAT3能在促炎細(xì)胞因子的作用下，通過STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)一步激活T細(xì)胞的炎癥通路到炎癥[27]。

2.1.3 NOD2受體介導(dǎo)的NF-κB途徑

寡聚核苷酸結(jié)合域（NOD）蛋白是細(xì)胞凋亡蛋白酶激活因子1（APAF1）的組成部分[28]，大量的NOD蛋白能夠誘導(dǎo)NF-κB的核內(nèi)定植和半胱天冬酶的活性[29]。近期的研究表明，NOD2是腸道炎癥疾病中起始細(xì)胞凋亡的胞內(nèi)受體[30]，能夠激活CD4+T細(xì)胞中NF-κB通路。乳酸桿菌除了調(diào)節(jié)Toll樣受體外，可通過調(diào)節(jié)NOD2信號途徑調(diào)控細(xì)胞抗炎活性。NOD1/2蛋白為胞質(zhì)內(nèi)的模式識別受體，識別進(jìn)入胞內(nèi)的細(xì)菌細(xì)胞壁成分及其降解產(chǎn)物，介導(dǎo)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號途徑。NOD2受體能識別ss-RNA和病毒基因組ssRNA，通過線粒體病毒信號蛋白（MAV）信號途徑激活干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）。盡管NOD1/2受體識別的病原菌存在差異，但均可感受細(xì)菌肽聚糖合成或降解過程中產(chǎn)生的細(xì)菌成分，導(dǎo)致同型CARD相互作用募集下游分子受體，進(jìn)而作用于絲氨酸蛋白激酶2，然后與包含絲氨酸-蘇氨酸激酶的CARD直接結(jié)合，促發(fā)與調(diào)控子IKKr結(jié)合的K63泛素化，引起轉(zhuǎn)化生長因子B激活激酶1的激活。IKK的激活致NF-ΚB抑制子IκB的降解，而后NF-ΚB轉(zhuǎn)位入核內(nèi)，使NF-ΚB依賴的靶基因轉(zhuǎn)錄促炎因子，如IL-6和TNF-α的基因等，通過級聯(lián)反應(yīng)放大炎癥，最后達(dá)到抑制或清除病原菌的目的。

Li等的研究結(jié)果表明乳酸菌在一定程度上引發(fā)NOD2蛋白的表達(dá)，使嚴(yán)重的炎癥得到緩解。用乳酸菌預(yù)先處理HepG2細(xì)胞會使其對后續(xù)LPS的刺激敏感性下降。乳酸菌能夠減弱炎癥反應(yīng)的機(jī)制是其能通過NOD2-NF-κB途徑誘導(dǎo)IL-10、抑制細(xì)胞信號1/3因子的產(chǎn)生和抑制過氧化物激活器產(chǎn)生過氧化物，進(jìn)而交叉調(diào)節(jié)TLR4下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。利用基因技術(shù)將NOD2基因敲除，再以乳酸菌處理，發(fā)現(xiàn)SOCS1/3的表達(dá)沒有改變及未發(fā)生NF-κ B的核易位，但促炎因子的水平有輕微提高。以上結(jié)果表明，在一定程度上，NOD2的敲除消除了細(xì)胞對LPS的耐受性，導(dǎo)致HepG2細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重炎性[31]。

Mei等研究了乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）A17在小鼠體內(nèi)的免疫活性。以卵清蛋白處理人的腸道上皮細(xì)胞，然后用A17進(jìn)行處理，通過實時熒光定量PCR測定NOD的mRNA表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn)，A17能夠降低NOD-1和NOD-2的mRNA表達(dá)水平。即A17能通過調(diào)節(jié)這種受體的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)兩種受體介導(dǎo)的信號通路的表達(dá)，實現(xiàn)調(diào)節(jié)炎癥的作用[32]。

2.2 乳酸菌通過MAPKS途徑調(diào)控腸道炎癥反應(yīng)

MAPK絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是控制促炎反應(yīng)的關(guān)鍵信號分子，主要有三種形式，胞外信號相關(guān)激酶（ERK1/2），p38MAP Kinase（P38），c-JunNH2-terminal Kinase（JNK）[10]。MAPK通路是一個細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要通過動物細(xì)胞內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控，進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、凋亡、分化、轉(zhuǎn)化等生物學(xué)反應(yīng)。該信號通路激活后，可調(diào)節(jié)TNF-α、IL-1，IL-6等炎性因子和IL-12等抗炎影子的生成，從而影響生物體內(nèi)致炎因子和抗炎因素的平衡，決定炎癥的進(jìn)程[33]。

Heeson等研究植物乳桿菌10hk2對鼠巨噬細(xì)胞RAW.264.7中抗炎因子的免疫調(diào)節(jié)作用。該菌株特定胞外代謝產(chǎn)物——分子量為8.7 kd的蛋白質(zhì)片段，在LPS刺激的RAW264.7細(xì)胞中具有強(qiáng)的IL-10產(chǎn)生能力，并且能夠抑制LPS誘導(dǎo)的NF-kB的產(chǎn)生和抑制LPS誘導(dǎo)的I-kB及p38MAPK的磷酸化[34]。此外，我們確定了誘導(dǎo)產(chǎn)生的促炎因子的抑制方式?；诖隧椦芯康慕Y(jié)果，該菌株能夠作為一種媒介調(diào)控炎癥相關(guān)疾病。

Ji等研究了具有脂磷壁酸的乳酸菌對RAW264.7細(xì)胞炎癥的調(diào)控作用，結(jié)果顯示實驗用的4株乳酸菌中，p（Lactobacillus plantarum K8）、r（Lactobacillus rhamnosus）菌株的LTA能夠降低ERK、JNK和p38MAPK的磷酸化程度，d（Lactobacillus delbreukii）、s（Lactobacillus sakei K101）菌株的LTA是MAPK信號通路的強(qiáng)的激活劑，同時發(fā)現(xiàn)，由于不同LTA糖脂的結(jié)構(gòu)中脂肪酸側(cè)

鏈的組成和長度不同，其對MAPK信號通路的激活能力也有所差異。具有激活作用的菌株，通過LTA誘導(dǎo)CREB調(diào)節(jié)TLR和MAPKS產(chǎn)生TNF-α和IL-10因子[10]。該實驗也進(jìn)一步為特定乳酸菌株對腸道炎癥中的調(diào)控作用提供了依據(jù)，為腸炎的治療提供新的思路。

3 結(jié)束語

乳酸菌作為存在與人類體內(nèi)的益生菌，其在調(diào)節(jié)機(jī)體胃腸道正常菌群、保持微生態(tài)平衡、提高食物消化率和抑制腸道內(nèi)腐敗菌生長繁殖等方面具有重要作用，目前已廣泛的應(yīng)用于輕工業(yè)、食品、醫(yī)藥等多個行業(yè)。近年來有大量的研究顯示乳酸菌在腸道炎癥的調(diào)節(jié)和抗腫瘤方面具有一定的功效。腸道炎癥的頻發(fā)使得尋找更加有效的治療方式迫在眉睫。乳酸菌對腸道炎癥的調(diào)控機(jī)制存在多種可能性，包括文中提到的調(diào)節(jié)腸道菌群平衡和利用免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)，也有研究表明乳酸菌對炎癥的調(diào)控做用具有很強(qiáng)的特異性。因此對腸道炎癥的發(fā)病機(jī)制以及乳酸菌對腸炎調(diào)控作用的其他機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

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