侯彬彬劉霞張振穎劉曉明（．大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，大連603；．香港大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科，深圳58053）

參與真菌形態(tài)及毒力形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展

侯彬彬1劉霞1張振穎2劉曉明2
（1．大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，大連116023；2．香港大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科，深圳518053）

【摘要】自然界中，無(wú)論單細(xì)胞還是多細(xì)胞生物，都是通過(guò)信號(hào)通路與周圍環(huán)境相互作用來(lái)維持自身的穩(wěn)態(tài)和生理狀態(tài)，真菌也是利用其信號(hào)系統(tǒng)來(lái)感應(yīng)外界環(huán)境的變化并調(diào)控繁殖、發(fā)展和毒力，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是一個(gè)多因素共同參與的極其復(fù)雜的過(guò)程。真菌通過(guò)其信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)（主要有雙組份信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)、MAPK信號(hào)系統(tǒng)、cAMP?PKA信號(hào)系統(tǒng)）感受并將變化了的環(huán)境信號(hào)因子級(jí)聯(lián)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，引起特定的基因表達(dá)，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂和分化等諸多生理及病理過(guò)程，并在基因表達(dá)調(diào)控和細(xì)胞質(zhì)功能活動(dòng)中發(fā)揮作用。對(duì)這些傳導(dǎo)通路的了解不僅有助于闡明各通路在病原真菌毒力調(diào)控過(guò)程中的作用機(jī)制，而且還為尋找新的抗真菌藥物的作用靶點(diǎn)提供幫助。該文將綜述真菌中幾種重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】真菌形態(tài)；毒力；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；通路

1　雙組份信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)

雙組份信號(hào)系統(tǒng)由兩個(gè)成分組成，包括傳感蛋白組氨酸激酶（HPK）和反應(yīng)調(diào)控蛋白（RR），又稱組氨酸激酶信號(hào)調(diào)控系統(tǒng)。傳感蛋白激酶通常是跨膜蛋白，由細(xì)胞外段、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)段組成，細(xì)胞內(nèi)段又由組氨酸激酶區(qū)和反應(yīng)調(diào)節(jié)區(qū)組成。真菌體內(nèi)多為融合型組氨酸激酶，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為11個(gè)亞群［1］。不同菌種體內(nèi)組氨酸激酶的種類、數(shù)量和功能均不盡相同。Chun等［2?3］發(fā)現(xiàn)新生隱球菌融合型組氨酸激酶Tco2包含兩個(gè)組氨酸KDs和兩個(gè)反應(yīng)調(diào)節(jié)區(qū)。釀酒酵母含有單一的SLN1融合型組氨酸激酶，位于細(xì)胞膜表面，可以感知細(xì)胞外滲透壓的變化。敲除SLN1基因后會(huì)導(dǎo)致Ypd1和SSK1去磷酸化，增加細(xì)胞內(nèi)甘油水平，激活Ssk2／Ssk22?Pbs2?Hog1途徑，使細(xì)胞具有侵襲性。裂殖酵母含有三個(gè)融合型組氨酸激酶，Mak1、Mak2和Mak3，缺乏跨膜區(qū)，均具有PAS／PAC重復(fù)序列，可感受光，氧分壓和氧化還原狀態(tài)的變化。Mak2和Mak3的N端具有特殊的結(jié)構(gòu)特征，即為絲氨酸／蘇氨酸，但功能未知［4］。

白念珠菌雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)包括：3個(gè)融合組氨酸激酶（HKs：CaSln1p、CaNiklp和CaHKlp），1個(gè)含有組氨酸的磷酸轉(zhuǎn)移過(guò)渡體（Ypdl P），2個(gè)反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白（RRs：CaSsk1p和CaSkn7p）。融合組氨酸激酶包括1個(gè)保守的組氨酸殘基和1個(gè)保守的天冬氨酸殘基。細(xì)胞在等滲環(huán)境下，信號(hào)由胞膜感受器激酶（Slnlp）上的天冬氨酸殘基自身磷酸化，然后傳向含單個(gè)保守組氨酸殘基的中間轉(zhuǎn)移體YpdlP，磷酸化的YpdlP與反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白Ssklp或Skn7p相互作用，使其反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白接受域的一個(gè)保守的天冬氨酸殘基磷酸化，從而完成組氨酸天，冬氨酸的磷酸傳遞過(guò)程。Ssklp和Skn7p都包括一個(gè)保守的天冬氨酸接受域，根據(jù)刺激信號(hào)的不同來(lái)決定Ssklp或Skn7p的活化。白念珠菌融合組氨酸激酶參與菌絲的生長(zhǎng)，因此被認(rèn)為是白念珠菌的主要致病因子［5］。研究表明sln1p基因突變會(huì)導(dǎo)致菌絲毒力降低，Nik1p參與白念珠菌的形態(tài)和表型轉(zhuǎn)換［6?7］。與Sln1p和Niklp相比敲除HK1p基因會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的菌株缺陷，毒力衰減更明顯，但有趣的是，HK1p在sln1p或nik1p的突變體雙重缺失后則可恢復(fù)白色念珠菌的致病性。

隱球菌擁有七個(gè)高度同源的融合組氨酸激酶，命名為T(mén)CO1?Tco7蛋白［8］。其中，TCO1和TCO2通過(guò)激活HOG通路中對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用。TCO1可感受宿主體內(nèi)的低氧環(huán)境使菌體適應(yīng)缺氧條件，提高細(xì)胞的抗缺氧能力［9］，敲除TCO1的新生隱球菌菌株毒力減弱［8?9］。TCO2可增加真菌細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化氫和甲基的靈敏度，但不參與交配和黑色素的產(chǎn)生［8］。敲除TCO1的新生隱球菌菌株毒力減弱［8?9］。研究發(fā)現(xiàn)tco1／tco2雙突變體與hog1突變體的表型相似［8］，提示在其他受體感受器介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中可繞過(guò)雙組分體系直接激活Hog1的MAPK通路。Tco3?Tco7的功能仍不清楚。盡管Tco3結(jié)構(gòu)與紅光感應(yīng)光敏色素同源，其作為光傳感器的作用機(jī)制仍不清楚。

粗糙脈孢菌、構(gòu)巢曲霉、煙曲霉分別含有11、15和14個(gè)融合性組氨酸激酶。組氨酸激酶主要參與絲狀真菌的形態(tài)形成和分化，與壓力感受無(wú)關(guān)。構(gòu)巢曲霉和煙曲霉中均發(fā)現(xiàn)了組氨酸激酶TCSB，其結(jié)構(gòu)與釀酒酵母的SLN1類似［10?11］，含有兩個(gè)跨膜區(qū)的N末端。構(gòu)巢曲霉tcsB突變株在應(yīng)激反應(yīng)和形態(tài)上并未顯示出任何變化；煙曲霉的tcsB突變體僅對(duì)十二烷基硫酸鈉的刺激產(chǎn)生細(xì)微變化。與白念珠菌和隱球菌相似，胞內(nèi)的融合性組氨酸激酶在控制絲狀真菌形態(tài)發(fā)生和分化方面似乎更重要。粗糙脈孢菌的組氨酸激酶Nik?1是最早被鑒定出來(lái)的絲狀真菌的胞內(nèi)融合性組氨酸激酶。粗糙脈孢菌NIK?1＿突變體在高滲條件下菌絲的生長(zhǎng)明顯異常［12］。構(gòu)巢曲霉包含數(shù)個(gè)胞內(nèi)的融合性組氨酸激酶，其中TCSA（雙組分信令蛋白A）組氨酸激酶的N末端包含兩個(gè)PAS結(jié)構(gòu)域，參與分生孢子的產(chǎn)生，但與分生孢子梗形成無(wú)關(guān)［13］，在應(yīng)激反應(yīng)中亦未見(jiàn)TCSA突變表型的產(chǎn)生。

2　Mitogen?activated Protein Kinases（MAPKs）信號(hào)通路

MAPKs是眾多信號(hào)蛋白的一種，參與激活調(diào)控一系列的細(xì)胞活動(dòng)。促分裂原蛋白激酶（mito?gen activated protein kinase，MAPK）級(jí)聯(lián)反應(yīng)是細(xì)胞適應(yīng)機(jī)制中的重要部分之一。其主要有由三種序列活化激酶組成：首先促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶（MAPKKK）激活并活化促分裂原活化蛋白激酶激酶（MAPKK），隨后MAPKK激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）。

MAPK通路在多種真菌中已有研究，釀酒酵母菌中MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)至少參與五種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：細(xì)胞壁的完整性通路、孢子壁的組裝通路、菌絲的生長(zhǎng)通路、信息素的反應(yīng)通路、高滲透性甘油通路，分別調(diào)節(jié)其生長(zhǎng)、形態(tài)改變、繁殖和應(yīng)激反應(yīng)［14?15］。有關(guān)釀酒酵母的Hog1 MAPK通路研究最為深入組氨酸激酶信號(hào)感受器感受到外部的信號(hào)后發(fā)生磷酸化，并將磷酸根轉(zhuǎn)移到反應(yīng)調(diào)節(jié)器中的天冬氨酸，進(jìn)一步將磷酸根轉(zhuǎn)移到保守的組氨酸的HPT蛋白，HPT蛋白可中繼磷酸鹽轉(zhuǎn)移到反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白的天冬氨酸上。反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子可直接激活下游靶基因的表達(dá)或啟動(dòng)MAPK Hog1通路。激活反應(yīng)調(diào)節(jié)器（磷酸化或去磷酸化）能與抑制域Ssk2／Ssk2?MAPKKKs相互作用，使保守的絲氨酸／蘇氨酸自身磷酸化。蘇氨酸位于MAPKKK，發(fā)生磷酸化后激活Ssk2?MAPKKK，使位于PBS2?MAPKK的保守絲氨酸和蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，結(jié)合Ssk2／Ssk22?結(jié)合域（SBD）。激活的PBS2?MAPKK反過(guò)來(lái)雙重磷酸化位于Hog1 MAPK通路的TGY保守區(qū)蘇氨酸和酪氨酸。Hog1MAPK的磷酸化易位到細(xì)胞核中，誘導(dǎo)防守壓力靶基因表達(dá)，通過(guò)MAPK活化蛋白激酶（MAPKAPKs）或轉(zhuǎn)錄因子直接或間接抵消傳入環(huán)境應(yīng)力，在高滲透壓基因編碼蛋白表達(dá)的情況下發(fā)揮關(guān)鍵作用，如甘油醛?3?磷酸脫氫酶（GPD1及GPD2）和甘油?3?磷酸（GPP1和GPP2）的表達(dá)。HOG通路進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)時(shí)，感受壓力后Hog1?MAPK通路和PBS2?MAPKK特定的去磷酸化移出細(xì)胞核。

白念珠菌在環(huán)境中生存必須適應(yīng)不同的條件，包括熱休克、氧化壓力、高滲和低滲、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是否充足等。細(xì)胞通過(guò)MAPK通路級(jí)聯(lián)的磷酸化過(guò)程傳遞信號(hào)。白念珠菌中主要有4條MAPK途徑：Mkc1途徑、Cek1途徑、Cek2途徑和Hog途徑，其中Hog途徑耐受高滲壓力和氧化壓力等方面起著重要的作用。Hog在Pbs2作用下磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)積累的滲透物質(zhì)如甘油［14］，Patrick等［16］認(rèn)為Hog1控制細(xì)胞內(nèi)甘油的形成對(duì)于維持滲透壓力具有關(guān)鍵的作用。高濃度活性氧環(huán)境是促使真菌在宿主體內(nèi)進(jìn)行增殖的因素之一。de Dios［17］認(rèn)為Hog通路是感受高滲和氧化壓力的主要信號(hào)通路，并參與調(diào)節(jié)其他信號(hào)傳導(dǎo)通路。在白念珠菌中，氧化壓力可以激活Hog通路和Mkc1調(diào)節(jié)通路，與Cek1通路無(wú)關(guān)。Kelly等［18］用卡泊芬凈作用白念珠菌時(shí)發(fā)現(xiàn)Cap1和Hog通路參與傳導(dǎo)滲透壓力和氧化壓力信號(hào)的傳遞。Alonso［19］證實(shí)Hog1MAPK缺陷株對(duì)于呼吸鏈抑制劑有較高的敏感性并出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)活性氧濃度的增加和線粒體的活化，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生的增加，提示Hog1途徑在調(diào)控白念珠菌呼吸代謝方面發(fā)揮著重要的作用。

隱球菌的MAPK通路包括HOG?MAPK通路、PKC?MAPK通路及Ste12轉(zhuǎn)錄基因通路［20］。PKC／Mpk1?MAPK通路主要調(diào)節(jié)細(xì)胞壁完整性和高溫下生長(zhǎng)，在新生隱球菌抵抗?jié)B透壓、高溫、氧化應(yīng)激和硝酸化等壓力中扮演重要角色，也在莢膜和黑素生成中發(fā)揮作用。此通路的關(guān)鍵成分包括小GTP結(jié)合蛋白R(shí)ho1、Pkc1、Bck1（MAPKKK）、Mkk1 （MAPKK）、Mpk1（MAPK），其中Mpk1誘導(dǎo)下游組分影響毒力特征。

隱球菌的MAPK通路在毒力調(diào)控方面又具有一些自身獨(dú)特的表現(xiàn)，類似的MAPK通路在隱球菌與宿主的生存中發(fā)揮重要作用，如莢膜合成、形態(tài)轉(zhuǎn)換等［21］。研究已證實(shí)這些MAPK途徑既可特異性的調(diào)節(jié)相關(guān)毒力因子，又與其他途徑協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞壁的完整性、在37℃生長(zhǎng)的能力、莢膜與黑素的生成、交配與絲化、以及對(duì)高滲應(yīng)激、氧化應(yīng)激和紫外線的抵抗。在白念珠菌中，Mkc1（Mpk1類似物）參與維持細(xì)胞壁合成和保持細(xì)胞壁穩(wěn)定［21］。在新生隱球菌中也發(fā)現(xiàn)類似途徑協(xié)同參與應(yīng)對(duì)高溫反應(yīng)［22］，該途徑的核心成分是Mpk1，參與維持細(xì)胞壁的穩(wěn)定性，是新生隱球菌在37℃下生長(zhǎng)的重要影響因子。當(dāng)隱球菌處于氧化應(yīng)激等細(xì)胞壁受損條件下時(shí)，Mpk1被磷酸化激活，激活的Mpk1完全依賴Pkc1發(fā)揮壓力應(yīng)對(duì)反應(yīng)。新生隱球菌Mpk1△突變株在小鼠隱球菌病模型中表現(xiàn)出毒力下降［22］和對(duì)抗菌藥物敏感性的增加［23］。pkc1△突變株對(duì)吡咯類抗真菌藥物的敏感性增加，提示該途徑可能參與新生隱球菌的藥物抵抗。Bahn等［24］還發(fā)現(xiàn)Bck1△、Mkk1△、Mpk1△突變株都表現(xiàn)出對(duì)氧化應(yīng)激、高溫、抗菌藥物相似的高敏感性，說(shuō)明這3種基因處于同一信號(hào)傳導(dǎo)通路之中。Gerik等［25］發(fā)現(xiàn)Pkc1△突變株中，幾丁質(zhì)和殼聚糖的錨定受損。Pkc1△突變株和Bck1△、Mkk1△、Mpk1△突變株的細(xì)胞壁都受到損害，但Pkc1△突變株的損害更為嚴(yán)重。另外研究發(fā)現(xiàn)，Pkc1△突變株表現(xiàn)出了莢膜缺陷和黑素的減少，而B(niǎo)ck1△、Mkk1△、Mpk1△缺陷株的上述毒力特征并沒(méi)有受到影響。以上研究表明在Pkc1?MAPK通路外，Pkc1還可能通過(guò)調(diào)節(jié)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或者Pkc1下游存在某種代償途徑來(lái)維持細(xì)胞壁的穩(wěn)定，且隱球菌、釀酒酵母菌和白念珠菌的MAPK系統(tǒng)有高度的相似。

3　cAMP?PKA信號(hào)系統(tǒng)

cAMP?PKA是通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)與相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP的水平而引起反應(yīng)的信號(hào)通路。該信號(hào)系統(tǒng)由質(zhì)膜上的五種成分組成：激活型／抑制型受體，激活型／抑制型調(diào)節(jié)G蛋白和腺苷酸環(huán)化酶。細(xì)胞外信號(hào)分子對(duì)cAMP水平的調(diào)節(jié)是依賴腺苷酸環(huán)化酶進(jìn)行的，信號(hào)分子促使腺苷酸環(huán)化酶的活性發(fā)生變化，后者調(diào)節(jié)靶細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP的水平，進(jìn)而影響信號(hào)通路的下游事件。其中通過(guò)活化cAMP依賴的PKA使下游靶蛋白磷酸化，從而影響細(xì)胞代謝和細(xì)胞行為，這是細(xì)胞快速應(yīng)答胞外信號(hào)的過(guò)程。另外，通過(guò)活化的cAMP信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的基因表達(dá)產(chǎn)生影響，為細(xì)胞緩慢應(yīng)答胞外信號(hào)的過(guò)程。

裂殖酵母菌的cAMP信號(hào)通路在糖異生，細(xì)胞周期進(jìn)程，性發(fā)育和減數(shù)分裂中起重要作用。cAMP信號(hào)影響性發(fā)展，氮源缺乏時(shí)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平下降，PKA活性降低，誘導(dǎo)ste11基因的表達(dá)，該基因編碼性發(fā)展表達(dá)所需的高遷移率組（HMG）家族介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子［26］。營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，交配似乎是由cAMP途徑GA?亞基編碼介導(dǎo)的，其中Ga亞單位與釀酒酵母的Gpa2p顯示出高的序列相似性［27］。與此相反，粟酒裂殖酵母RAS在裂殖時(shí)（RAS1基因編碼）不影響腺苷酸環(huán)化酶，而是通過(guò)MAPK級(jí)聯(lián)的交配信息素信號(hào)與第二Ga的亞單位蛋白（GPal編碼）作用來(lái)控制轉(zhuǎn)導(dǎo)的［28］。

cAMP信號(hào)通路在隱球菌的交配及毒力中起重要作用，主要涉及到GPal編碼的G蛋白α?亞單位的功能。GPal基因與U．maydis的GPA3基因具有較高的相似性。新生隱球菌的GPal基因干擾株毒力降低，生長(zhǎng)緩慢，黑色素產(chǎn)生減少。導(dǎo)入cAMP后，菌株的包膜形成、黑色素生成及交配能力均明顯恢復(fù)，表明GPal調(diào)節(jié)新型隱球菌的cAMP途徑中的至少有兩個(gè)毒力因子。隱球菌cAMP通路中的一個(gè)附加組件?腺苷酸環(huán)化酶（CAC1）也被分離出來(lái)，其催化結(jié)構(gòu)域序列與U．maydis uac1基因具有較高的同源型性［29］。

釀酒酵母菌的cAMP?PKA信號(hào)系統(tǒng)參與調(diào)解其形態(tài)轉(zhuǎn)換的過(guò)程。膜受體蛋白Gpr1和Gpr2感受到環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)條件變化的信號(hào)，將其傳遞給小蛋白R(shí)as2和Gpa2，二者又可激活腺苷酸環(huán)化酶生成cAMP。PKA全酶含有兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基，共有三個(gè)Tpk蛋白編碼基因（Tpk1，Tpk2，Tpk3）。調(diào)節(jié)亞基上有cAMP結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)調(diào)節(jié)亞基與cAMP結(jié)合后，催化亞基呈游離狀態(tài)，產(chǎn)生了活性，其中Tpk2可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，從而促進(jìn)菌絲的生長(zhǎng)，Tpk1和Tpk3對(duì)菌絲生長(zhǎng)則起著負(fù)性調(diào)節(jié)作用［30］。

4　小結(jié)與展望

影響真菌致病性的因素很多，研究參與真菌形態(tài)及毒力形成的信號(hào)通路對(duì)真菌病的防治意義重大。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以一系列磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)為特征，調(diào)控真菌的致病性、細(xì)胞壁合成和完整性、細(xì)胞生長(zhǎng)、交配及對(duì)外界應(yīng)激的反應(yīng)。各信號(hào)通路系統(tǒng)間差別很大，功能也相對(duì)獨(dú)立，但這些通路之間存在很多交匯。深入探討信號(hào)通路相互協(xié)調(diào)、相互調(diào)控的機(jī)制，為生理和病理狀態(tài)下細(xì)胞性狀、功能改變的調(diào)控機(jī)制提供新認(rèn)識(shí)。對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的反應(yīng)分子、作用底物、作用機(jī)制及調(diào)控機(jī)制深入的研究為醫(yī)藥研究、疾病治療提供了廣闊的發(fā)展前景，具有重要理論和實(shí)踐意義。

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［本文編輯］ 王 飛

·綜述·

［收稿日期］2014?02?20

作者簡(jiǎn)介：侯彬彬，女（漢族），博士，住院醫(yī)師．E?mail：houbin?bin1001＠163．com；劉霞，女（漢族），學(xué)士，主管護(hù)師．E?mail：765124126＠qq．com

【中圖分類號(hào)】R 379

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1673?3827（2015）10?0241?04