魯 靜楊麗萍

9654例先天性甲狀腺功能低下癥和新生兒苯丙酮尿癥篩查臨床分析

魯 靜①楊麗萍①

目的：總結(jié)本院新生兒先天性甲狀腺功能低下癥（CH）和苯丙酮尿癥（PKU）的發(fā)病情況和臨床體會(huì)。方法：選擇2013年1月1日-2014年7月31日在本院產(chǎn)科分娩及同期在本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）住院的9654例新生兒為研究對(duì)象，進(jìn)行新生兒疾病篩查。CH采用時(shí)間分辨免疫熒光法檢測(cè)，PKU采用Guthrie細(xì)菌抑制法檢測(cè)。結(jié)果：共篩查新生兒9654例，確診CH 9例，發(fā)病率0.932‰；確診PKU 2例，發(fā)病率0.207‰。結(jié)論：認(rèn)識(shí)和了解CH及PKU的發(fā)病機(jī)理和診療要求，重視NICU患兒是CH和PKU的高發(fā)群體，開展新生兒疾病篩查，早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，可有效地提高出生人口素質(zhì)。

新生兒； 疾病篩查； 先天性甲狀腺功能低下癥； 苯丙酮尿癥

甲狀腺功能低下癥（Congenital hypothyroidism，CH）和苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是出生時(shí)就存在的人體功能上的異常，是先天缺陷的一部分[1]。這兩種疾病在新生兒期，癥狀是隱匿的，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，而往往在出生3～6個(gè)月后出現(xiàn)了不可逆的智力發(fā)育及體格發(fā)育受損癥狀。新生兒篩查可以早期發(fā)現(xiàn)，及早診斷，及早規(guī)范治療，可使患兒的身心發(fā)育基本達(dá)到或接近正常同齡兒童水平，現(xiàn)將本院的新生兒CH和PKU篩查情況總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月1日-2014年7月31日在本院產(chǎn)科分娩及同期在本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）住院的9654例新生兒為研究對(duì)象，篩查前均向家長(zhǎng)告知并簽新生兒遺傳代謝病篩查知情同意書，同意進(jìn)行新生兒疾病篩查。

1.2 方法 有研究表明新生兒足跟血采集在部位、時(shí)機(jī)等方面的改進(jìn)，有利于提高采血成功率，減輕新生兒及家長(zhǎng)的痛苦，本院在新生兒疾病篩查血樣采集方面的操作規(guī)范化程序總結(jié)如下[2]。

1.2.1 采集前準(zhǔn)備 新生兒在出生72 h后，7 d之內(nèi)，并充分哺乳后；NICU新生兒在鼻飼或經(jīng)口吸吮配方奶8次以上之后（除外全靜脈營(yíng)養(yǎng)）可以采集血樣，采血時(shí)間一般不超過(guò)生后20 d。篩查的新生兒在洗浴后由本院持有相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)合格證的醫(yī)護(hù)人員采血。為避免院內(nèi)交叉感染，在給每一位新生兒采血前后醫(yī)護(hù)人員均要進(jìn)行手衛(wèi)生的消毒，采血室每天紫外線消毒。

1.2.2 采集血樣 用75％酒精消毒足跟外側(cè)或內(nèi)側(cè)皮膚，待酒精揮發(fā)后，用一次性采血針采血，1針/人，深度＜3 mm，用干棉簽拭去第1滴血，待第2滴血流出，用特制濾紙接觸血滴，切勿觸及足跟皮膚，血跡自然滲透，濾紙正反面血斑一致。不可在同一血斑上重復(fù)滴入血液，共需兩個(gè)或三個(gè)血斑，每個(gè)血斑直徑＞8 mm，采血后的足跟皮膚用干棉球壓迫止血。

1.2.3 載血濾紙片的保存和運(yùn)送 載血濾紙片在采血前需詳細(xì)注明采血單位、母親姓名、住院號(hào)、居住地址、聯(lián)系電話、新生兒出生時(shí)間（具體到分鐘）、性別、出生體重、胎齡以及采血時(shí)間（具體到分鐘）和采血人，采血時(shí)與新生兒身份識(shí)別腕帶查對(duì)。載血濾紙片在空氣中自然晾干（避免受潮、污染和日光直射）后，封口塑料袋內(nèi)，保存于2～8 ℃冰箱中，于5 d內(nèi)及時(shí)寄送至省篩查實(shí)驗(yàn)室。所有血片按照血源性傳染病標(biāo)本對(duì)待，如有艾滋病等特殊傳染病標(biāo)本應(yīng)當(dāng)做標(biāo)識(shí)單獨(dú)包裝，每一位采血的新生兒的情況需要登記備案，至少保存10年[3]。

1.2.4 篩查方法 CH檢測(cè)以促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）作為篩查指標(biāo)，采用DELFIA（時(shí)間分辨免疫熒光法）檢測(cè)，PKU檢測(cè)血苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）作為篩查指標(biāo)，采用Guthrie細(xì)菌抑制法檢測(cè)。

1.2.5 結(jié)果判定 濾紙血片TSH濃度陽(yáng)性切割點(diǎn)根據(jù)藥盒敏感度及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，確定陽(yáng)性切值正常值為：TSH＜7 mU/L。對(duì)TSH≥7 mU/L，須召回測(cè)定靜脈血游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3），游離甲狀腺（FT4）以及TSH確診；血苯丙酸氨Phe正常值＜1.7 mg/dL，對(duì)于Phe≥1.7 mg/dL須重復(fù)測(cè)定原標(biāo)本后，召回取血，對(duì)復(fù)查陽(yáng)性者診斷為PKU。

本院對(duì)于測(cè)定結(jié)果＞陽(yáng)性切值或接近陽(yáng)性切值的可疑結(jié)果，一律通知家屬進(jìn)行復(fù)查。2次結(jié)果均＞陽(yáng)性切值者，設(shè)定為初篩陽(yáng)性，須追蹤并聯(lián)系河南省婦幼保健院新生兒疾病篩查中心確診、治療。

1.2.6 治療 按照衛(wèi)生部《先天性甲狀腺功能減低癥診療規(guī)范》和《苯丙酮尿癥診療規(guī)范》開展診療工作，定期復(fù)查隨訪。治療CH采用甲狀腺素替代療法，口服左旋甲狀腺素片進(jìn)行治療，CH患兒2歲前每3個(gè)月檢查血清FT3、FT4、TSH水平，檢查骨齡及智力發(fā)育水平，2歲后改為半年進(jìn)行一次相應(yīng)檢查。治療PKU應(yīng)有?？漆t(yī)生和營(yíng)養(yǎng)師配合進(jìn)行低苯丙氨酸治療，提倡終生治療，每年進(jìn)行一次體格及智力發(fā)育情況評(píng)估[4]。

2 結(jié)果

2013年1月1日-2014年7月31日在本院產(chǎn)科分娩及同期在本院NICU住院篩查新生兒共9654例，其中產(chǎn)科分娩的6888例中CH初篩陽(yáng)性18例（初篩陽(yáng)性率2.613‰），確診4例，確診率為22.2％，發(fā)病率為0.581‰；PKU初篩陽(yáng)性5例（初篩陽(yáng)性率0.726‰），確診0，發(fā)病率為0。NICU的2766例中CH初篩陽(yáng)性7例（初篩陽(yáng)性率2.531‰），確診5例，確診率為71.4％，發(fā)病率為1.807‰，；PKU初篩陽(yáng)性8例（初篩陽(yáng)性率2.892‰），確診2例，確診率為25.0％，發(fā)病率為0.723‰。共確診9例CH，確診率36.0％，發(fā)病率0.932‰；確診2例PKU，確診率15.4％，發(fā)病率0.207‰。其中NICU確診的7例CH中有2例合并21-三體綜合征。

3 討論

3.1 甲狀腺功能低下癥（CH） 為兒科臨床中較常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，也是常見的幼兒時(shí)期致殘疾病。CH是由于胚胎期甲狀腺發(fā)育不全或形成異位甲狀腺，使甲狀腺部分或完全失去了分泌功能，會(huì)直接影響小兒的神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼的發(fā)育，導(dǎo)致“呆小癥”。該病的預(yù)后主要取決于診斷治療的早晚，新生兒疾病篩查仍是早期診斷CH的最佳方法[5]。一旦確診CH，要根據(jù)個(gè)體甲狀腺激素缺乏的程度不同，采取足量足療程的個(gè)體化治療方案?；颊咝杞K生服用甲狀腺制劑，不能中斷[6]。早期發(fā)現(xiàn)，早期治療可使生長(zhǎng)發(fā)育正常，開始治療時(shí)間最遲不能超過(guò)出生后3個(gè)月[7]。

3.2 新生兒苯丙酮尿癥（PKU） 為一種較常見的氨基酸代謝障礙，屬單基因常染色體隱性遺傳，其發(fā)病機(jī)制是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶的丟失或缺陷所致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，?dǎo)致大量苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿液中排出。PKU患兒自身不能完全代謝食物中普遍存在的苯丙氨酸蛋白，如不治療，高濃度的苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞受損和精神發(fā)育遲滯?；純涸诔錾鷷r(shí)無(wú)任何異常，在3～6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)癥狀，1歲時(shí)癥狀明顯，如錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)將會(huì)造成不可逆損傷。PKU患兒主要表現(xiàn)為智障、精神行為怪異、易激動(dòng)、焦躁、有時(shí)伴有癲癇發(fā)作；皮膚色白、毛發(fā)色黃、四肢短小，尿液中有鼠臭味、身上散發(fā)霉臭味。PKU在近親婚配的子女中發(fā)病率高，通過(guò)新生兒PKU篩查，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早期采用低苯丙氨酸飲食治療PKU是目前最有效的方法，提倡終生治療[8]。

3.3 CH和PKU的發(fā)病率 本組篩查的新生兒9654例，CH發(fā)病率0.932‰（1：1073），PKU發(fā)病率0.207‰（1：4831），均高于我國(guó)1985-2006年對(duì)13 229 242例新生兒篩查CH發(fā)病率0.492‰，PKU發(fā)病率0.086‰[3]。且CH發(fā)病率高于吉林（2007-2012年，CH發(fā)病率1∶3625）、廣西（2009年1月-2013年12月，CH檢出率1：1911）、桂林（2009年9月-2012年8月，CH發(fā)病率1：2861）、漳州（2007年-2011年，CH發(fā)病率1：2414）等地區(qū)的新生兒的CH發(fā)病率[9-12]。有資料顯示，全國(guó)CH患病率呈上升趨勢(shì)，PKU患病率相對(duì)較穩(wěn)定[5]。雖然本院的CH和PKU的發(fā)病率不能代表洛陽(yáng)地區(qū)的CH和PKU的發(fā)病率，但作為洛陽(yáng)地區(qū)婦幼專科醫(yī)療保健中心，本院的新生兒數(shù)據(jù)在某種程度上可以代表本地區(qū)新生兒疾病發(fā)病趨勢(shì)。由此，可以看出本地區(qū)CH和PKU的發(fā)病率應(yīng)引起地方政府相關(guān)部門的重視，在CH和PKU的發(fā)病地方行因素探尋、產(chǎn)前預(yù)防、檢測(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、篩查普及、跟蹤隨訪等方面，科學(xué)制定本地區(qū)的規(guī)范，確保CH和PKU的發(fā)病率呈下降趨勢(shì)。

3.4 NICU新生兒中的CH和PKU發(fā)生率 本組數(shù)據(jù)中NICU的CH初篩陽(yáng)性率、確診率和發(fā)病率分別達(dá)到2.531‰、71.4％和1.807‰，PKU初篩陽(yáng)性率、確診率和發(fā)病率分別達(dá)到2.892‰、25.0％和0.723‰，確診率和發(fā)病率均大大高于正常分娩兒的相應(yīng)比率，說(shuō)明NICU新生兒是CH和PKU高發(fā)的主要群體。對(duì)這類新生兒要嚴(yán)格逐一進(jìn)行新生兒疾病篩查，建立隨訪跟蹤制度，尤其是對(duì)偏遠(yuǎn)地區(qū)、貧困家庭的NICU新生兒出院后，要建檔跟蹤，與居住地衛(wèi)生管理單位建立聯(lián)系，對(duì)此類患兒進(jìn)行跟蹤檢查。同時(shí)，建議政府設(shè)立專項(xiàng)基金用于此類患兒的跟蹤檢查工作和診療，確保NICU發(fā)病患兒100％得到診治。

3.5 早發(fā)現(xiàn)、早診斷是預(yù)防和控制新生兒疾病的有效途徑 新生兒疾病篩查對(duì)一些危及兒童生命，危害兒童生長(zhǎng)發(fā)育導(dǎo)致兒童智能障礙的一些先天性、遺傳性疾病進(jìn)行群體篩查，從而使患兒在臨床上尚未出現(xiàn)疾病表現(xiàn)，而其體內(nèi)代謝或者功能已有變化時(shí)就做出早期診斷，結(jié)合有效治療，保障兒童正常的體格發(fā)育和智能發(fā)育的系統(tǒng)服務(wù)[13-14]。因此，在臨床工作中要廣泛宣傳，尤其是讓孕產(chǎn)婦及產(chǎn)科醫(yī)生重視新生兒篩查的重要性，積極配合篩查和隨訪工作，讓每個(gè)新生兒都能享受到CH、PKU的篩查，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高可疑新生兒的召回率，降低致殘率，達(dá)到提高出生人口素質(zhì)的目的。

3.6 重視篩查質(zhì)量體系建立，不斷提高篩查技術(shù)水平 對(duì)于新生兒出生后只有1次篩查和診斷治療機(jī)會(huì)，新生兒疾病篩查工作不同于臨床檢驗(yàn)，是無(wú)法彌補(bǔ)的一次性檢驗(yàn)[15]。篩查質(zhì)量關(guān)系著患兒終生的幸福，因此，醫(yī)療單位應(yīng)加強(qiáng)新生兒疾病篩查的每一個(gè)環(huán)節(jié)質(zhì)量控制體系的建設(shè)，強(qiáng)化人員培訓(xùn)，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，增加聽力障礙、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等篩查項(xiàng)目，拓寬篩查范圍，提高普及率，使新生兒篩查如同預(yù)防接種一樣被家長(zhǎng)接受，在普及新生兒篩查的基礎(chǔ)上不斷提高篩查的技術(shù)水平。

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The Clinical Analysis of 9654 Cases of Congenital Hypothyroidism and Phenylketonuria Neonatal Screening/

LU J ing，YANG Li-ping.//Medical Innovation of China，2015，12（10）：121-123

Objective：To summarize the neonatal congenital hypothyroidism（ CH） and phenylketonuria（ PKU）incidence and clinical experience.Method：9654 cases of hospitalized neonates with CH and PKU in our hospital were selected from January 2013 to July 2014.CH was tested by time-resolved immunofluorescence assay，PKU was tested by Guthrie bacteria inhibitory test.Result：Totally screening 9654 cases of neonates， 9 neonates were classified as definite CH， the incidence was 0.932‰， and 2 neonates as definite PKU， the incidence was 0.207‰.Conclusion：It is necessary to understand the pathogenesis of CH and PKU， and the NICU children are the high-risk group.The birth population quality can effectively improved by neonatal screening，early detection and diagnosis.

Newborn； Disease screening； Congenital hypothyroidism； Phenylketonuria

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.10.040

2014-11-19） （本文編輯：周亞杰）

①河南省洛陽(yáng)市婦女兒童醫(yī)療保健中心 河南 洛陽(yáng) 471023

魯靜

First-author’s address：Luoyang Women and Children’s Medical Center，Luoyang 471023，China