焦文君

氟喹諾酮類藥物的藥理特點(diǎn)及研究進(jìn)展

焦文君

氟喹諾酮類藥物是新一代的喹諾酮類藥物, 其是在喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)7位上增加了哌嗪環(huán)等衍生物, 6位上增加了氟原子, 因而該藥物較第一、二代喹諾酮類藥物來說性狀更佳。目前臨床已研究和應(yīng)用第四代此類藥物, 臨床上使用較多的氟喹諾酮類藥物主要有加替沙星和莫西沙星, 此外還有曲伐沙星、克林沙星等, 臨床均有較好的應(yīng)用效果, 但存在一定的不良反應(yīng), 因而需對其藥理特點(diǎn)進(jìn)行研究, 以提高藥物使用的合理性。

氟喹諾酮類藥物；藥理特點(diǎn)；研究進(jìn)展

氟喹諾酮類藥物是一種低毒的抗感染化學(xué)藥物, 具有廣譜、抗菌、高效的特點(diǎn)［1-3］。氟喹諾酮類藥物是第三代喹諾酮類藥物, 該類藥物較第一、二代來說抗菌作用明顯增強(qiáng),抗菌譜更廣, 且不良反應(yīng)發(fā)生情況較少。其在臨床應(yīng)用中,對肺炎球菌、葡萄球菌、支原體以及某些厭氧菌等均有較好的療效, 尤其對銅綠假單胞菌具有較好的效果, 其在臨床上常見的各種類型的細(xì)菌感染性疾病中均可適用。近年來,新一代氟喹諾酮類藥物在臨床被廣泛應(yīng)用, 取得較好療效的同時也存在一定的不良反應(yīng)和耐藥性［4］。本文對氟喹諾酮類藥物的藥理特點(diǎn)及其在臨床上的應(yīng)用問題展開綜述?，F(xiàn)報告如下。

1 氟喹諾酮類藥物的藥理特點(diǎn)

1.1 抗菌作用 新一代氟喹諾酮類藥物的抗菌譜較廣, 不僅銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、流感桿菌、沙門氏菌、大腸埃希菌等具有較強(qiáng)的抗菌活性, 而且對革蘭陽性菌(肺炎球菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌等)、革蘭陰性桿菌和陽性球菌、淋球菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性。對慶大霉素耐藥銅綠假單胞菌, 磺胺藥、甲氧芐啶耐藥細(xì)菌, 甲氧苯青霉素耐藥金黃色葡萄球菌具有較好的抗菌活性。氟喹諾酮類藥物對原蟲、真菌、病毒等無效。目前研究發(fā)現(xiàn), 該類藥物的理想殺菌濃度在0.1～10.0 g/ml, 超過此濃度范圍殺菌效果反而降低［5,6］。另外, 氟喹諾酮類藥物對部分細(xì)菌(銅綠假單胞菌、克雷伯桿菌、大腸埃希菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌等)具有抗菌藥物后效應(yīng), 此種效應(yīng)的維持時間在幾小時內(nèi)。

1.2 抗菌譜廣 第四代氟喹諾酮類藥不僅保留了抗革蘭陰性菌的活性, 而且使抗革蘭陽性菌活性明顯增強(qiáng), 對衣原體、支原體、軍團(tuán)菌等均有較強(qiáng)的抗菌活性。厭氧菌的存在極易引發(fā)嚴(yán)重感染, 前三代氟喹諾酮類藥物不具有厭氧菌抗菌活性, 或者僅有少數(shù)存在較低的抗菌活性, 而第四代氟喹諾酮類藥物具有較強(qiáng)的抗厭氧菌活性, 臨床在抗厭氧菌感染疾病治療當(dāng)中具有較好的臨床療效［7］。

1.3 耐藥機(jī)制 ①氟喹諾酮類藥物耐藥是基因改變情況下拓?fù)洚悩?gòu)酶出現(xiàn)變化。拓?fù)洚悩?gòu)酶是一種四聚體, 由兩個B亞基和兩個A亞基聯(lián)合構(gòu)成。氟喹諾酮類藥物可酶的活性進(jìn)行抑制, 從而對DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)行抑制, 進(jìn)而殺死病菌。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌極易由于基因突變出現(xiàn)耐藥性。大腸埃希菌gyaA序列基因突變發(fā)生頻率較為頻繁, 極易與氟喹諾酮類藥物發(fā)生交叉感染和耐藥性［8］。②為降低藥物對細(xì)胞的損害, 細(xì)菌細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)可將藥物選擇性排出。當(dāng)細(xì)菌細(xì)胞膜主動外排系統(tǒng)泵不斷提升表達(dá)水平時, 細(xì)胞中存在的藥物將向外不斷排出, 這就使細(xì)菌具備多重耐藥性。③拓?fù)洚悩?gòu)酶IV影響。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn), 金黃色葡萄糖球菌細(xì)胞質(zhì)膜上的主動泵排除氟喹諾類藥物系統(tǒng), 可排出進(jìn)入細(xì)菌中的氟喹諾酮類藥物, 減少細(xì)菌體內(nèi)留存氟喹諾酮類藥物劑量, 因而產(chǎn)生耐藥；腸桿菌科細(xì)菌缺少外膜孔蛋白,因而會對藥物攝入造成一定影響, 從而產(chǎn)生耐藥［9］。

2 常用氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用及研究

2.1 加替沙星的應(yīng)用 加替沙星是8-甲氧基氟喹諾酮類的一種外消旋體化合物, 屬于第四代喹諾酮類藥物, 具有較好的抗菌性, 其在支原體、金黃色葡萄球菌、肺炎衣原體、奇異變形桿菌、奈瑟菌、肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、肺炎鏈球菌等菌株中具有較強(qiáng)的抗菌活性, 且該藥口服不易受飲食影響, 吸收效果較好。相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［10-12］,其與血清蛋白間的結(jié)合率達(dá)20%, 生物利用度能夠達(dá)到96%,臨床上該種藥物主要用于尿路感染、社區(qū)獲得性肺炎以及慢性支氣管炎急性發(fā)作等各種感染性疾病治療當(dāng)中。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn), 加替沙星在敏感性病原體引發(fā)的泌尿道感染、呼吸道感染等疾病中的細(xì)菌清除率要高于左氧氟沙星, 治療療效優(yōu)于左氧氟沙星, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。近年來, 隨著加替沙星藥物使用范圍的不斷擴(kuò)大, 有關(guān)加替沙星藥物使用后出現(xiàn)不良反應(yīng)的相關(guān)報道也逐漸增多。研究人員通過對藥品不良反應(yīng)中心收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究, 發(fā)現(xiàn)加替沙星藥物治療時患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為皮膚和胃腸道癥狀, 嚴(yán)重不良反應(yīng)為過敏性休克, 約80%的患者不良反應(yīng)出現(xiàn)在用藥30 min之內(nèi), 約65%的患者不良反應(yīng)癥狀停藥后可自行緩解,僅極少數(shù)患者有后遺癥出現(xiàn)。近年來, 臨床研究和實(shí)踐發(fā)現(xiàn),加替沙星藥物治療時還可導(dǎo)致血糖異常, 約占其不良反應(yīng)情況的15%, 主要表現(xiàn)有糖尿病、低血糖、高血糖等, 因而臨床使用該藥物進(jìn)行治療時應(yīng)及時監(jiān)測血糖［13］。

2.2 莫西沙星的應(yīng)用 莫西沙星是第四代喹諾酮類藥物,屬8-甲氧基喹諾酮類, 亦是第四代氟喹諾酮類藥物中具有最強(qiáng)抗菌活性的藥物, 其不僅對革蘭陰性桿菌具有較好的殺菌功效, 還對革蘭陽性球菌具有較好的殺菌功效［14,15］。其分子結(jié)構(gòu)變化, 可在拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ上同時發(fā)揮作用。其不僅對沙門菌屬、枸緣酸桿菌屬、克雷伯菌屬、大腸埃希菌等腸桿菌具有較好的抗菌功效, 而且對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌以及某些多重耐藥菌(莫拉菌屬、青霉素耐藥淋病奈瑟菌等)也具有良好的抗菌活性。該藥與血漿蛋白的結(jié)合率達(dá)50%, 口服能夠較好吸收, 生物利用度能夠達(dá)到90%, 臨床上該藥通常應(yīng)用在皮膚組織感染、呼吸系統(tǒng)感染、消化系統(tǒng)感染以及泌尿系統(tǒng)感染等感染性疾病治療當(dāng)中。據(jù)相關(guān)研究報道顯示, 莫西沙星具有較強(qiáng)的抑制呼吸系統(tǒng)感染的作用, 是臨床呼吸系統(tǒng)道感染治療的首選藥物。但在臨床應(yīng)用此藥物時, 患有潛在QT間期延長疾病的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥物。

2.3 其他藥物的應(yīng)用

2.3.1 曲伐沙星 曲伐沙星是第四代氟喹諾酮類藥物, 具有較強(qiáng)的抗革蘭陰性菌、陽性菌以及厭氧菌的作用。在青霉素耐藥肺炎球菌中的抗菌活性強(qiáng)于其他喹諾酮類藥物, 但臨床藥物使用后會出現(xiàn)一定的不良反應(yīng), 如肝炎癥狀、轉(zhuǎn)氨酶升高等, 因而使用受到一定限制。臨床使用該藥物進(jìn)行治療時, 應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)情況, 一旦出現(xiàn)肝損害癥狀需立即停止使用［16］。

2.3.2 克林沙星 克林沙星對革蘭陰性和陽性菌、幽門螺桿菌、非發(fā)酵菌、鏈球菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性, 尤其對環(huán)丙沙星耐藥葡萄球菌抗菌活性更高。克林沙星半衰期為6 h,其作用后主要經(jīng)腎臟排出, 該藥雖對革蘭陽性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn), 該藥具有較強(qiáng)的毒性, 因而目前僅在重癥住院患者中應(yīng)用。

3 小結(jié)

雖然喹諾酮類藥物研究和使用的時間相對較短, 但其在抗菌中的應(yīng)用已經(jīng)比較廣泛。臨床應(yīng)用此類藥物時, 應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑, 明確藥物作用機(jī)制, 合理應(yīng)用, 不可濫用和盲目使用。在進(jìn)行藥物選擇時, 應(yīng)充分對其治療作用進(jìn)行考慮, 全面認(rèn)識在使用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng), 盡量將不良反應(yīng)損害降到最低, 確?；颊哂盟幇踩? 提高整體臨床療效, 以更好的發(fā)揮氟喹諾酮類藥物的抗菌治療作用, 降低藥物使用中不良反應(yīng)情況的發(fā)生。

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2015-05-15］

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