汪濟(jì)東

恩度抗腫瘤血管靶向治療的優(yōu)化與肺鱗癌個(gè)體化治療之探索

汪濟(jì)東

晚期非小細(xì)胞肺癌的治療邁入個(gè)體化治療的時(shí)代, 肺鱗癌占非小細(xì)胞肺癌的30%左右,但相對(duì)于個(gè)體化靶向治療進(jìn)展突飛猛進(jìn)的肺腺癌, 肺鱗癌研究極其滯后, 迫切需要對(duì)肺鱗癌的靶向治療進(jìn)行更深入的研究。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(商品名：恩度)是我國(guó)學(xué)者自主研發(fā)的一種新型重組人血管內(nèi)皮抑制藥物, 本文旨在研究恩度抗腫瘤血管靶向治療的優(yōu)化與肺鱗癌個(gè)體化治療, 為恩度的臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

重組人血管內(nèi)皮抑素注射液；肺鱗癌；靶向治療；個(gè)體化治療；優(yōu)化治療

恩度為世界首例重組人血管內(nèi)皮抑制素, 能夠作用于微血管的內(nèi)皮細(xì)胞, 抑制腫瘤細(xì)胞遷移, 并誘導(dǎo)其凋亡, 從而抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng), 成為抗腫瘤血管治療中最具前途的藥物之一［1］, 被《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)》收錄作為推薦藥物［2］。

1 恩度抗腫瘤血管靶向治療給藥時(shí)序的優(yōu)化

腫瘤血管具有生長(zhǎng)快、管腔不規(guī)則、血管扭曲擴(kuò)張高度紊亂、血管通透性極高等特點(diǎn), 腫瘤血管的這種高度異常致使腫瘤內(nèi)部形成一種極為異常的環(huán)境。腫瘤組織內(nèi)血供不平衡、組織間隙壓力較正常組織高, 以及缺氧和低pH值(酸中毒)。缺氧使腫瘤細(xì)胞變得更具攻擊性、更容易轉(zhuǎn)移, 免疫細(xì)胞也因酸性環(huán)境與缺氧而無(wú)法正常運(yùn)作。高組織間隙壓力阻礙了藥物在瘤體內(nèi)的輸送和發(fā)揮效應(yīng), 且缺氧環(huán)境與腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療抗拒密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境的高度異常是目前晚期惡性腫瘤難以治療的關(guān)鍵原因。近年來(lái)研究顯示, 在惡性腫瘤患者接受抗血管生成藥物治療的早期, 抗腫瘤血管生成藥物能重塑異常的腫瘤血管系統(tǒng), 使腫瘤血管趨于正?；?腫瘤微環(huán)境正?；?, 有利于氧及藥物的有效運(yùn)輸, 從而提高放療和化療的敏感性。恩度作為有效的抗血管生成藥物之一, 已經(jīng)有多項(xiàng)研究證明, 恩度在動(dòng)物和肺癌患者體內(nèi)3～5 d后可以重塑腫瘤的血管使之趨于正?；? 從而顯著改善腫瘤組織的乏氧、增加藥物到達(dá)腫瘤局部的濃度、增加聯(lián)合應(yīng)用的效果, 為恩度提前給藥聯(lián)合放療、化療以及生物治療協(xié)同增效的策略的優(yōu)化提供了依據(jù), 可能極大地提高恩度治療的臨床效果?；谶@些發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的提前給藥隔周恩度聯(lián)合同步放化療治療不可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的多中心、開(kāi)放性Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成預(yù)試驗(yàn), 安全性和近期療效取得理想效果［3］。

2 恩度抗腫瘤血管靶向治療給藥方法的優(yōu)化

恩度目前在臨床應(yīng)用的給藥方式是每天滴注3～4 h, 連續(xù)14 d為1個(gè)周期。由于其半衰期只有10 h左右, 會(huì)造成體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)過(guò)大, 無(wú)法維持穩(wěn)態(tài)的濃度, 同時(shí)患者的依從性較差, 臨床期待著恩度的給藥方式能進(jìn)一步優(yōu)化。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授開(kāi)展的《持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)和培美曲塞、卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究》, 試驗(yàn)結(jié)果表明, 恩度靜脈泵給藥與靜脈滴注達(dá)到了血藥濃度的橋接, 安全性較好?；诨A(chǔ)研究、藥物穩(wěn)定性資料及I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù), 新近研發(fā)的恩度持續(xù)靜脈泵注給藥方式使用方便、依從性好、有利于保持藥物在體內(nèi)穩(wěn)定的血藥濃度, 已經(jīng)被臨床廣為接受和采用。2011年國(guó)內(nèi)就有學(xué)者報(bào)道了微量輸液泵持續(xù)輸注恩度臨床有效率高于常規(guī)給藥的方案。另外, 四川省腫瘤醫(yī)院開(kāi)展了持續(xù)泵入法減輕重組人血管內(nèi)皮抑制素心臟毒性反應(yīng)的臨床觀察, 通過(guò)與靜脈滴注組的比較, 觀察結(jié)果表明持續(xù)微量泵入恩度, 不僅維持了藥物在血管中的有效濃度, 可按設(shè)定時(shí)間完成給藥過(guò)程, 而且能降低藥物的心臟毒副反應(yīng), 持續(xù)泵入組患者心臟節(jié)律和心功能變化, 嚴(yán)重程度均低于靜脈滴注組, 且輸注泵攜帶方便, 用藥期間肢體活動(dòng)不受影響, 患者樂(lè)于接受, 提高患者的生活質(zhì)量［4］。因此,采用持續(xù)靜脈泵入恩度的給藥方式, 可以通過(guò)維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度, 避免每日單次給藥造成的血藥濃度波動(dòng)過(guò)大, 持續(xù)抑制腫瘤血管生成, 同時(shí)并不增加藥物的毒性, 進(jìn)一步提高恩度的療效和患者依從性。

3 恩度抗腫瘤血管生成個(gè)體化治療的探索

目前, 多種抗血管生成藥物被批準(zhǔn)用于各種腫瘤治療,但均未找到明確的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物, Steele實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn),可溶性VEGF受體1(sVEGFR1)很可能是抗VEGF治療原發(fā)耐藥的生物標(biāo)志物, 治療過(guò)程中基質(zhì)細(xì)胞衍化因子-1(SDF-1)濃度升高, 則預(yù)示著抗VEGF治療反應(yīng)差, 容易發(fā)展為耐藥性。VEGF165和VEGF165b是VEGF-A的兩種主要形式, 低水平VEGF165b的患者, 經(jīng)Bevacizumab治療后無(wú)進(jìn)展生存期比未經(jīng)Bevacizumab的患者長(zhǎng)3個(gè)月, 高水平VEGF165b的患者經(jīng)Bevacizumab治療無(wú)明顯受益。因此, 在較低水平VEGF165b的患者中, 將有更多的Bevacizumab可用于阻斷VEGF165, 最終餓死癌細(xì)胞。較低水平VEGF165b可能是Bevacizumab為代表的抗VEGF治療療效較好的一個(gè)生物標(biāo)志物。

恩度抗腫瘤血管生成的主要靶點(diǎn)也是VEGF/VEGFR2通路, VEGF/VEGFR2可能成為探索恩度的治療效應(yīng)預(yù)測(cè)提供了有益的依據(jù)［5］。Cancerresearc.2011年發(fā)布的一項(xiàng)研究實(shí)驗(yàn)證明, VEGFR2也表達(dá)于包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的其他腫瘤, VEGFR2高表達(dá)是患者預(yù)后差及對(duì)放化療不敏感的一個(gè)重要因素, VEGF/VEGFR2通路也是惡性漿膜腔積液的關(guān)鍵基質(zhì), 因而, 抗VEGF治療可能對(duì)依賴(lài)VEGF/VEGFR2通路信號(hào)通路的腫瘤患者會(huì)有直接的抗腫瘤作用。

胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)、組織修復(fù)、傷口愈合和炎癥等生理過(guò)程中FGF/FGFR信號(hào)通路起著重要作用, FGFR1擴(kuò)增是肺鱗癌的標(biāo)志性改變之一。FGFs具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、血管生成、誘導(dǎo)干細(xì)胞分化、組織修復(fù)和成骨等生物學(xué)功能。Weiss等對(duì)155例原發(fā)肺鱗癌樣本進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性分析, 結(jié)果顯示, FGFR1的擴(kuò)增頻率為22%。Dutt等［6］分析了57例肺鱗癌樣本, 結(jié)果顯示.21%的肺鱗癌有FGFR1擴(kuò)增, 而腺癌僅為3%, 以上結(jié)果表明, 具有FGFR1擴(kuò)增的細(xì)胞系, 細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴(lài)于FGFR1介導(dǎo)的信號(hào)通路。Weiss等使用FGFR抑制劑-PD173074治療異種移植FGFR1擴(kuò)增肺癌細(xì)胞系的小鼠模型, 治療8周時(shí)靶病灶縮小33%.12周時(shí)同樣觀察到病灶縮小, 因而, FGFR1擴(kuò)增有望成為肺鱗癌新的治療靶點(diǎn)。FGFR1(鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因)正好是恩度下調(diào)表達(dá)的位點(diǎn)之一, 基礎(chǔ)研究表明恩度能下調(diào)FGF/FGFR-1表達(dá)量的44%, 能下調(diào)FGF/FGFR-2表達(dá)量的50%。

Notch和FGF、Wnt、BMP、Hedgehog等是干細(xì)胞的核心通路信號(hào)［7,8］, 其之間相互聯(lián)系共同構(gòu)成信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控體系。Notch途徑的功能復(fù)雜多樣, 參與造血、T細(xì)胞發(fā)育、血管生成等重要生理過(guò)程, 并與腫瘤形成和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有密切關(guān)系。既往的研究發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路中Notch配體Delta-like 4與腫瘤血管生成相關(guān), 而國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素能作用于Notch信號(hào)通路中Notch受體Notch2。

［1］ 劉文靜, 曾憲濤, 劉曉晴.恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià).中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志.2011.11(11):1268-1279.

［2］ 趙建新, 朱曉黎.恩度在中晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展.臨床醫(yī)學(xué).2013.33(11):115-117.

［3］ 周琦超, 包勇, 余忠華, 等.不可手術(shù)切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌恩度聯(lián)合同期放化療多中心Ⅰ＋Ⅱ期臨床試驗(yàn).中華放射腫瘤學(xué)雜志.2012.21(6):500-503.

［4］ 張健, 楊青, 邢燕, 等.兩種方式輸注恩度聯(lián)合放化療治療晚期惡性腫瘤患者的效果觀察和護(hù)理.腫瘤預(yù)防與治療.2012.25(3):184-186.

［5］ 劉少平, 錢(qián)文軍, 茅衛(wèi)東.恩度對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF和bFGF的影響.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版).2013, 48(1).144-146.

［6］ Dutt A, Ramos AH, Hammerman PS, et al. Inhibitor-sensitive FGFR1 amplification in human non-small cell lung cancer. PLoS One.2011, 6(6):e20351.

［7］ 張春梅, 李春艷, 崔澤實(shí).Wnt和Notch信號(hào)通路在腫瘤干細(xì)胞自我更新中的作用.國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志.2008.28(6): 477-481.

［8］ 張婷, 崔戈, 邵圣文, 等.調(diào)控腫瘤上皮·間質(zhì)轉(zhuǎn)化及腫瘤干細(xì)胞樣特性的信號(hào)通路串話(huà).中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào).2012.34(11):1147-1155.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.32.208

2015-07-31］

246003 中國(guó)人民解放軍海軍安慶醫(yī)院腫瘤內(nèi)科