陳衛(wèi)巧杜國平

醫(yī)用臭氧安全性的研究進展

陳衛(wèi)巧①杜國平②

臭氧治療方興未艾，臨床應(yīng)用結(jié)果表明醫(yī)學(xué)臭氧治療很多疾病具有顯著的優(yōu)越性，得到醫(yī)生不同程度的認(rèn)可，但是為何在我國遲遲未能真正推廣呢？其中有個重要的原因是人們對醫(yī)用臭氧治療的安全性存在一定的質(zhì)疑。在一定的程度上影響患者對臭氧治療的接受程度，成為醫(yī)用臭氧治療推廣應(yīng)用的一個阻礙。本文對目前醫(yī)用臭氧安全性相關(guān)研究進行綜述，以期對醫(yī)用臭氧的安全應(yīng)用有所借鑒。

醫(yī)用臭氧； 安全性； 研究進展

醫(yī)用臭氧具有一定的細(xì)胞毒性，但大量研究表明，若將其用量控制在治療安全范圍內(nèi)，臨床醫(yī)生可以放心的用它來治療多種棘手的疾病，其以創(chuàng)傷小、安全性高且費用低等特點受到醫(yī)生的青睞。大量的基礎(chǔ)及臨床實驗初步證實了醫(yī)用臭氧治療一些疾病的作用機制和臨床療效，但其應(yīng)用還存在許多未解之謎，其超強氧化毒性和可能對人體造成損害，一度在臨床應(yīng)用上飽受爭議。本文將對近年來醫(yī)用臭氧療法安全性的相關(guān)研究文獻(xiàn)進行綜述，以期對臭氧的安全應(yīng)用及推廣有所幫助。

1 醫(yī)用臭氧的理化性質(zhì)

臭氧（Ozone），又名“活性氧”，由三個氧原子組成的環(huán)形結(jié)構(gòu)，其相對分子質(zhì)量為48，是一種淡藍(lán)色具有特殊刺激性氣味且極不穩(wěn)定的氣體。其密度是氧的1.6倍，溶解度是氧的10倍，臭氧常溫下呈氣體，在常溫常壓空氣中易還原為氧氣（半衰期40 min）。臭氧是除氟和過硫酸鹽以外的氧化性最強的物質(zhì)，具有消毒、殺菌、除臭、防霉、保鮮等功能，在其消毒殺菌過程結(jié)束后具有自解還原成氧氣，不產(chǎn)生任何殘留和二次污染的特性，被稱為“綠色環(huán)保元素”。

2 醫(yī)用臭氧治療方法

包括：（1）用一定量的臭氧（用量必須嚴(yán)守）接觸傷口；（2）臭氧局部注射（皮下注射、皮內(nèi)注射、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔注射、動脈注射）；（3）回輸臭氧化靜脈血的自血療法；（4）臭氧直腸灌注療法；（5）臭氧氣浴。

3 醫(yī)用臭氧的安全性

3.1 臭氧的禁忌證 臭氧療法在臨床應(yīng)用上有其嚴(yán)格的適應(yīng)證和禁忌證。由于臭氧可直接損傷肺泡上皮細(xì)胞，并對呼吸道黏膜有明顯刺激作用。因此，嚴(yán)格禁止直接吸入臭氧至肺內(nèi)?？诒乔患?、慢性炎癥及哮喘患者避免應(yīng)用臭氧治，另外，治療過程中若出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、角膜刺激及嘔吐時需考慮是否臭氧過敏，故過敏性體質(zhì)患者也應(yīng)列為治療禁忌。此外，G-6-PD缺乏癥（蠶豆?。┯捎诓荒墚a(chǎn)生足夠的還原物質(zhì)，若給予臭氧治療，可引起血紅蛋白破壞而發(fā)生溶血；同樣，臭氧能激活體內(nèi)新陳代謝的作用，故蠶豆病和甲狀腺功能亢進癥被列入禁忌證。王穎[1]報道，臭氧誘發(fā)的肺部炎癥反應(yīng)在妊娠期其敏感性明顯增高，并在哺乳期敏感性維持在高水平。但對孕婦是否是禁忌，目前國內(nèi)外仍無報道[2]。

3.2 臭氧的強氧化性及安全性 臭氧作為一種強氧化劑，具有潛在的細(xì)胞毒性，因此應(yīng)用臭氧治療時應(yīng)考慮臭氧的劑量和機體的抗氧化能力等安全問題。

臭氧的濃度難以精確調(diào)控其療效不穩(wěn)定及相關(guān)安全性等，是引起人們爭議及臨床未能廣泛應(yīng)用的重要原因。那么，臭氧療法究竟安不安全？據(jù)報告[3-4]，主要對呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用的臭氧對機體所造成的損傷程度與其濃度呈正相關(guān)。成少彥[5]報道，當(dāng)臭氧的濃度為0.3 mg/m3時，人的喉、眼、鼻等會有些刺激性不適感；當(dāng)達(dá)到（3～30 mg/m3）時，可出現(xiàn)呼吸器官局部麻痹和頭疼等；若增高到（15～60 mg/m3）時，人體的健康可受到一定的威脅。在臨床應(yīng)用過程中，也許有人質(zhì)疑，臭氧難免會泄露到空氣中，這樣豈不是對醫(yī)務(wù)人員和患者構(gòu)成潛在的健康威脅？葛自良[6]報告，即使偶發(fā)臭氧泄漏，因其半衰期短，雖對健康有害，絕無致命的急性毒害。況且臭氧特異的臭味在許可濃度的1/5極微量時，人也便可感知。李子堯[7]報道，臭氧的毒性和接觸它的時間有關(guān)。當(dāng)長期接觸濃度低于4 ppm（約0.008 μg/mL）的臭氧時，會造成永久性的心臟障礙，而當(dāng)接觸濃度低于20 ppm（約0.04 μg/mL）的臭氧不超過2 h時，也不會造成人體永久性的傷害。為此，臭氧工業(yè)協(xié)會制定的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定有：國際臭氧協(xié)會規(guī)定為0.1 μg/mL時接觸10 h；德、法、日等國規(guī)定為0.1 μg/mL時接觸10 h；美國規(guī)定為0.1 μg/mL時接觸8 h；中國規(guī)定為0.15 μg/mL時接觸8 h[8]。1980年德國醫(yī)學(xué)界為此組織了644位專家對5 579 238例次醫(yī)用臭氧治療進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其中40例出現(xiàn)過敏反應(yīng)等副作用，發(fā)生率為十萬分之七，未發(fā)現(xiàn)致殘、死亡報道[9]。然而，臭氧對人的致癌和致突變性尚缺乏報告，仍需開展課題進一步研究。

3.3 醫(yī)用臭氧的濃度安全性 研究均表明機體的抗氧化能力在臭氧治療過程中至關(guān)重要，臭氧治療劑量絕不能超過機體的抗氧化能力。Bocci[10]將臨床治療用的臭氧濃度分為3類，即高濃度（50～80 μg/mL）、中等濃度（30～50 μg/mL）和低濃度（10～30 μg/mL）。臭氧在臨床應(yīng)用中常常采用的濃度30～50 μg/mL。

3.3.1 臭氧自體回輸相關(guān)安全性 在臭氧自體回輸治療中，由于血液稀釋作用降低了臭氧的氧化能力。加之，血液存在緩沖鹽及抗氧化等各種抗損傷系統(tǒng)，所以其具有較強的抵抗臭氧氧化損傷的能力，在正常治療劑量范圍內(nèi)不會產(chǎn)生毒性，從而充分發(fā)揮臭氧治療的優(yōu)越性，避免其副損傷。Bocci等[11]的研究表明，80 μg/mL的臭氧在自體回輸中也不會引起副損傷。由于存在個體差異，一般濃度在60 μg/mL以下的臭氧被認(rèn)為是安全的。伍筱梅[12]經(jīng)研究，臭氧自體血回輸治療的有效濃度為血液中10～80 μg/mL，低于10 μg/mL達(dá)不到治療效果或僅僅起到安慰劑效應(yīng)。

3.3.2 臭氧局部應(yīng)用相關(guān)安全性 臭氧的局部應(yīng)用，尤其是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等其他組織，因其本來就是低氧環(huán)境，軟骨細(xì)胞沒有直接的血液供應(yīng)，沒有像血液般強大的緩沖及抗氧化系統(tǒng)等，那么，臭氧在其他組織的有效濃度與安全濃度應(yīng)重新判定。如果機體沒有足量的抗氧化劑可以對抗臭氧的強氧化性，容易受到臭氧的傷害。姚旌等[13]研究，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射20 μg/mL和40 μg/mL臭氧可以有效的抑制關(guān)節(jié)軟骨退變，對骨性關(guān)節(jié)炎具有治療作用。60 μg/mL臭氧對關(guān)節(jié)軟骨退變無明顯的抑制作用，但可改善血漿自由基變化。林慶榮[14-15]報道，臭氧可改變關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞中IL-1及TNF-α的水平，較低濃度的臭氧（＜30 μg/mL）可以延緩骨關(guān)節(jié)炎病程的進展，而較高濃度的臭氧（＞50 μg/mL）能加重關(guān)節(jié)的損傷。在進行局部注射治療時，通常采用臭氧濃度為50 μg/mL以下為安全的。由于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用臭氧后在短時間內(nèi)會產(chǎn)生一定的累積效應(yīng)，在使用臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎時，建議將兩次治療間的間隔時間適當(dāng)性延長。因此，應(yīng)遵循“低劑量、少頻次、長間隔”原則。李小雯[16]報道，醫(yī)用臭氧的最適注射劑量仍沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，基于臨床安全方面的考慮，建議臭氧的濃度應(yīng)控制在30～40 mg/L。30 mg/L的臭氧主要發(fā)揮消炎鎮(zhèn)痛作用，用于硬膜外腔、關(guān)節(jié)腔、肌筋膜等軟組織；40 g/L的濃度當(dāng)應(yīng)用于病變椎間盤治療時，主要發(fā)揮醫(yī)用臭氧的氧化消融作用，可迅速使髓核脫水導(dǎo)致其固縮。尹常寶[17]經(jīng)研究，30 μg/mL、40 μg/mL的臭氧2 mL注入硬膜外是安全的，表明30 μg/mL臭氧用于治療椎間盤突出是安全可靠的。50 mg/L、80 mg/L臭氧雖對髓核的作用更強，但是對纖維環(huán)的毒副作用更明顯。國外也報道，臭氧（30～50 μg/mL）直接注入椎旁腰大肌內(nèi)治療腰肌勞損，并沒有造成明顯損害的報道[18-19]。即從側(cè)面證實30～50 mg/L的濃度應(yīng)用于血運豐富的組織也是安全的。

3.3.3 醫(yī)用臭氧水的相關(guān)安全性 將臭氧溶于純水，就生成臭氧水溶液。臭氧化水法對外科及皮膚科各種病癥取得很好的治愈療效，越來越受到臨床上的青睞。張威等[20]經(jīng)研究報道，＞4 μg/mL臭氧水應(yīng)用于創(chuàng)面消毒，預(yù)防創(chuàng)面細(xì)菌感染；＞6 μg/mL濃度可作為消毒劑，應(yīng)用于因各類病毒、真菌、細(xì)菌而引起的肛腸病、婦科病和性病、皮膚病等的治療。李宗玉[21]報道，高濃度的臭氧對周圍組織的強氧化毒性是隨著接觸時間的延長而逐漸增加，而濃度低于26～33 μg/mL在1 h內(nèi)對機體不會產(chǎn)生功能性神經(jīng)的損傷。由于局部負(fù)壓沖洗引流療法的治療濃度和作用時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于產(chǎn)生毒性的界限，所以認(rèn)為其臨床應(yīng)用是安全的[22-23]。

綜上所述，臭氧療法是建立在經(jīng)驗和實踐的基礎(chǔ)上的，目前筆者仍未能完全用現(xiàn)有的西醫(yī)理論及循證醫(yī)學(xué)來解釋其治療作用機制，但據(jù)近幾年的研究報告，臭氧療法在臨床上的確獲得相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩?。但目前關(guān)于醫(yī)用臭氧的有效和安全濃度尚未達(dá)成共識。臭氧的濃度難以精確調(diào)控使其療效不穩(wěn)定，人們對其安全性的顧慮及質(zhì)疑以致依從性欠佳，循證醫(yī)學(xué)及基礎(chǔ)研究不足等是引起爭議及臨床未能廣泛應(yīng)用的極其重要的原因。另外，醫(yī)用臭氧在臨床應(yīng)用的安全性和其神經(jīng)毒性機制尚有未知，有關(guān)臭氧毒性作用方面的研究尚少，限制了臭氧療法的廣泛開展及推廣。

基于醫(yī)用臭氧的安全問題，各家使用臭氧的濃度、劑量、周期及頻率各不相同。目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。臭氧在疾病治療中的作用機制？應(yīng)該使用怎樣的臭氧濃度?其治療的頻次、頻率應(yīng)為多少，才能既取得良好效果，又能最大程度避免其副作用呢?這些問題如果不能得到很好的解決，那么，醫(yī)用臭氧在臨床應(yīng)用及推廣就無從談起。然而，臭氧治療對于適當(dāng)、簡短的氧化應(yīng)激表現(xiàn)了其安全、價廉、高效、迅速調(diào)整機體病理學(xué)狀態(tài)等優(yōu)勢。相信隨著臭氧治療的深入研究，應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆雷o，嚴(yán)格按照規(guī)章制度進行操作就能減少嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生，避免臭氧的毒性作用。臭氧療法必將受到人們的認(rèn)可及廣泛應(yīng)用，造福更多患者。

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The Research Progress of Medical Ozone Security

CHEN Wei-qiao，DU Guo-ping.//Medical Innovation of China，2015，12（01）：147-149

Ozone therapy be just unfolding，the clinical application results show that the medical ozone treatment of many diseases has significant advantages， recognised by doctors of different level，but why hasn’t really promotion in China? One important reason is that there are some people questioned the safety of medical ozone therapy.Patients acceptance of ozone therapy in a certain extent， which become an obstacle for the popularization and application of medical ozone. In this paper， the current medical ozone safety related research were reviewed， in order to make reference for the safety of medical ozone applications.

Medical ozone； Safety； The research progress

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.01.051

2014-04-11） （本文編輯：周亞杰）

①廣東醫(yī)學(xué)院 廣東 湛江 524023

②廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院

杜國平

First-author’s address：Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China